纳米中药走向产业化仍需技术攻关
纳米中药是指运用纳米技术制造的，粒径小于100纳米的中药有效成分、有效部位、原药及其复方制剂。纳米球、纳米囊等载药微粒的问世，提高了药物的制剂水平，也为纳米中药的研制提供了更广阔的平台。中药纳米技术目前虽然还主要处于实验室阶段，却已展示出广阔、诱人的产业化前景。然而，就技术层面来看，超细粉碎是涉及多学科的高新粉碎技术，它应用于中药领域，还存在着不少工艺、质控等方面的问题。纳米中药若想实现产业化，就必须就这些问题展开攻关，进行深入研究。
■现状篇
▲问题1：有效成分和药效学存在不确定性
对传统中药进行纳米化处理，通过改变药物性质的作用，有可能使某些中药原有的缺陷，如生物利用度、溶出度较低等得以纠正，疗效得以增强。但也正是这种改变性质的作用极有可能使得传统中药所含的有效成分及其药效变得面目全非，难以把握。
如某传统中药经纳米化处理后有可能成倍增强A效应，也有可能明显减弱B效应，还有可能产生原本没有的C效应和D效应等等，在毒副反应方面亦可能出现类似的变化。这种纳米化以后中药有效成分和药效学的不确定性将给药物的安全性埋下隐患。
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▲问题2：纳米尺度与中药大分子不相容
就尺寸而言，1纳米的长度约为2～3个原子排列在一起，即使按粒径为l00纳米计算，也不过是200～300个原子的排列，其限度已经接近某些大分子的单分子水平。目前，中药饮片的有效成分还远远没有弄清，且每味中药饮片就像一个含有众多化合物的仓库，有效成分和非有效成分混杂不清。
因此，对某些含小分子或无机分子的中药、难溶性的中药、小分子中药提取物，开展纳米技术研究，可能有重要的理论意义和实用价值；但如果将纳米技术推广至中药饮片，则需要谨慎地掌握纳米粒度与相关中药所含有效成分分子组成和分子量的关系，以防为获得纳米微粒而损坏了药物的有效成分。
而且，纳米中药因其粒度超细，表面效应和量子效应显著增加，使得药物的有效成分获得了高能级的氧化或还原潜力，从而影响药物稳定性，增加了保质和储存的困难。
, 百拇医药 ▲问题3：质量控制环节诸多问题应解决
中药超细粉体是由众多的单个粒子组成的集合体，粉体的各种性质既受单个粒子的影响，也与粒子间的相互作用有重要联系。所以中药超细粉体的质量指标体系的确定十分重要，至少应包括单个粒子参数与粉体系数参数，主要包括粒径、粒径分布、比表面积、湿润性、流动性等。
对于纳米中药而言，质量控制环节中还存在一个“鉴别”问题，即超细状态下的中药是否还具有普通粉碎时所有的显微特征？如果原有的显微特征发生了改变，则又应建立何种更精细的鉴别方法？
此外，部分含黏液质细胞的中药，经超细粉碎后，绝大部分细胞破壁后，在研究过程中如遇水溶性介质，则表现出极大的黏稠性和极差的分散性，给粒径测定带来困难。
▲问题4：生物有效性评价技术存在难点
中药超细粉体的生物有效性评价常常面临一些难题，如在对超细粉体进行体内试验过程中，往往会遇到最大给药量达不到有效剂量的情况。这是因为有些中药的临床有效剂量偏大，而用中药的原粉入药，在进行动物实验过程中，动物的最大给药量是有限的；中药超细粉体应用在制剂中，一般不再进行提取，故在制剂中有效成分的含量较低。
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因此，有关纳米中药生物药剂学的研究亟待展开，即如何科学、客观、合理地诠释相关的药物动力学参数，并用以指导新药研制及临床用药。包括如何通过预处理提高药物的精度以保证制剂中有效成分的浓度，且如何进行临床剂量折算；超细粉体体外溶出度测定及药效学评估方法与普通粉体有何差异等。
此外，在纳米中药产业化过程中，在粉碎工艺技术、粉体分级技术、粉体的聚集与后续成型工艺等方面仍存在一些技术难题需要攻克。
■对策篇
▲思路1：找准纳米中药产业的切入点
实现纳米中药产业化是一个相当艰巨的历程，必须解决该技术对中药体系的适应性问题，也就是要找准超细粉体技术在中药产业的切入点。
粉碎是中药材加工和中药制剂生产工艺中的重要环节。中药自古就有“水飞”、“鼓”、“捣”等精细加工方法，其主要应用对象是矿物药、贵重药和具有特殊性质的中药。自然，超细粉体技术应用对象也应包括上述品种。
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有毒中药是祖国医学宝库的重要组成部分，其性猛力强，取效甚捷，治疗恶性肿瘤、白血病、类风湿性关节炎等顽病痼疾疗效独特。据统计，常用有毒中药约有120多种，其中约有55%的品种为研粉入药。其原因可能是有毒中药成分复杂，溶解性能不尽相同，研粉入药后可以完整地保留各种有效成分，而且有的品种加热后毒性可能增强。这说明，粉碎技术在有毒中药制剂过程中具有其他手段无法替代的作用。因而超细粉体技术对有毒中药的影响亦应成为重要的研究课题之一。
一般而言，超细粉体技术比较适用于药效物质组成复杂且具难溶性、无效药渣含量低、药理活性强、附加值高、含挥发油等不稳定成分，传统又以全粉入药的中药。比如矿物药、动物药、菌类药、树脂类中药、挥发性药物以及毒剧药和贵重药、需要破壁的花粉等。而对于一些有效成分的水溶性较好、资源很广以及无效药渣很多的中药就没有必要进行超细粉碎。
目前国际上并没有广泛采用纳米技术来处理所有药物的趋势，而主要是以纳米技术改造某些难溶性药物或保护某些特殊活性药物。前者目的在于改善吸收，提高生物利用度，如纳米钙等；后者主要是控制药物的释放和延长药物的作用时间。上述原则同样适用于中药。
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▲思路2：开展中药纳米技术的应用基础研究
纳米技术是制备与使用纳米粉体及其相关的技术。其研究内容包括纳米粉体的制备技术、检测技术、分级技术、分离技术、干燥技术、输送与混合及均化技术、表面改性技术、粒子复合技术、制造及储运过程中的安全技术、包装与运输及应用技术等等。
上述技术涉及物理、化学、光学、电磁学、机械力学、理论力学、流体力学、空气动力学、化工、材料、机械等多种学科和多个领域。其综合性强、涉及面宽，是典型的多学科交叉领域，研究难度大，许多现象尚无完整成熟的理论解释，许多技术问题尚有待进一步深入探讨。尤其是纳米技术在中药领域的应用更是全新的课题。因此，逐步建立起中药纳米粉体制备、质量评价和控制、应用的理论体系及切实可行的技术体系，对于中药现代化将具有深远的意义。
▲思路3：开拓中药纳米技术应用新领域
中药品种繁多，其物理特性和化学成分各异，如何应用微米、纳米技术的特点与优势，形成中药的新材料、新剂型，是科研工作者面临的又一重大课题。如以提高质量和疗效为目标，采用超细粉体技术改进中药耳、鼻、喉科等吹药老剂型；以超细粉体技术为核心生产技术对部分以原粉入药的名优中成药进行二次开发；研制可直接用开水冲服或装胶囊吞服的中药免煎超细粉体化饮片；以超细粉体化中药研制新型透皮吸收制剂、新型肺部吸收制剂等。
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另外，还可将一些药食兼用的中药加工成超细粉体，作为添加剂加入饮料、面包、饼干等食品制成各种保健食品；将具有消除色斑、痤疮，滋养皮肤等功效的中药进行超细粉碎，与其他原料调配成各种功能化妆品，以提高品质、增强作用。
▲思路4：开发中药特色纳米技术成套装备
开发适合中药制药行业使用的系列纳米设备及配套装置，以适应实验室、中试、大生产的不同需要，也应成为今后众多厂家的重点开发方向。其中包括采用气流、震动、研磨等不同技术原理的超细粉碎机以及分级、检测设备及配套装备。
在中药研究与生产领域，目前应用较多的超细粉碎设备有气流粉碎机、球磨机以及振动式倍力微粉机等。其中气流粉碎机(又称气流磨)，是在高速气流作用下，物料通过本身颗粒之间的撞击，气流对物料的冲击剪切作用以及物料与其他部件的冲击、摩擦、剪切而使物料粉碎。它对含挥发油成分的中药及生物活性制品的超细化十分有利。有关人员应针对这些设备展开研究，使之符合中药特别是纳米中药的特点，促进纳米中药产业化尽快实现。
, 百拇医药
◇中药生产从传统的手工粉碎方式发展到现代机械粉碎方式付出了药学工作者艰苦的努力，若想实现纳米中药产业化，仍然还有一段很长的路要走。
【相关链接】
▲“纳米”效应及其对中药制剂的影响
纳米材料是一种不同于本体材料的新材料，其物理化学性质与块状材料有明显差异。当粉末粒子尺寸由10微米降至10纳米时，其表面积相对增大，超微粒子的表面布满了阶梯状结构，此结构代表因粒径缩小而产生的具有高表面能的不安定原子，这类原子极易与外来原子吸附键结。
纳米材料产生的小尺寸效应、表面与界面效应、量子尺寸效应呈现出许多奇异的物理、化学性质，出现一些“反常现象”。上述效应对中药制剂的影响是多方面的，从正面来看，纳米效应对中药应具有如下影响。
一是提高生物利用度，增强靶向性，改善传统中药的治疗效果。南京中医药大学的研究人员以SMMC7721肝癌细胞为实验对象，用显微观察、四甲基氮唑盐(MTT)法、DNA琼脂糖凝胶电泳、流式细胞仪等法研究了不同粒径雄黄体内外对肿瘤细胞增殖的影响。发现随着雄黄粒度的降低，小鼠血液中的砷的达峰浓度升高，药-时曲线下面积加大；含药血清对SMMC7721肝癌细胞的抑制程度加强；对皮下移植肿瘤的生长抑制作用增强；雄黄粒径大小与其抑制肿瘤细胞的作用呈负相关性。
二是减少用药量，节约有限的中药资源。
三是纳米中药的量子尺寸效应和表面效应将导致其物理化学性质、生物活性及药理性质发生根本变化，从而赋予传统中药全新的药效，拓宽原药的适应证。
四是突破传统中药的产业模式，发展全新的中药加工方法和全新的中药剂型，开发具有自主知识产权的中药新药。
(郭立玮 付廷明 詹秀琴), 百拇医药(郭立玮；付廷明；詹秀琴)
■现状篇
▲问题1：有效成分和药效学存在不确定性
对传统中药进行纳米化处理，通过改变药物性质的作用，有可能使某些中药原有的缺陷，如生物利用度、溶出度较低等得以纠正，疗效得以增强。但也正是这种改变性质的作用极有可能使得传统中药所含的有效成分及其药效变得面目全非，难以把握。
如某传统中药经纳米化处理后有可能成倍增强A效应，也有可能明显减弱B效应，还有可能产生原本没有的C效应和D效应等等，在毒副反应方面亦可能出现类似的变化。这种纳米化以后中药有效成分和药效学的不确定性将给药物的安全性埋下隐患。
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▲问题2：纳米尺度与中药大分子不相容
就尺寸而言，1纳米的长度约为2～3个原子排列在一起，即使按粒径为l00纳米计算，也不过是200～300个原子的排列，其限度已经接近某些大分子的单分子水平。目前，中药饮片的有效成分还远远没有弄清，且每味中药饮片就像一个含有众多化合物的仓库，有效成分和非有效成分混杂不清。
因此，对某些含小分子或无机分子的中药、难溶性的中药、小分子中药提取物，开展纳米技术研究，可能有重要的理论意义和实用价值；但如果将纳米技术推广至中药饮片，则需要谨慎地掌握纳米粒度与相关中药所含有效成分分子组成和分子量的关系，以防为获得纳米微粒而损坏了药物的有效成分。
而且，纳米中药因其粒度超细，表面效应和量子效应显著增加，使得药物的有效成分获得了高能级的氧化或还原潜力，从而影响药物稳定性，增加了保质和储存的困难。
, 百拇医药 ▲问题3：质量控制环节诸多问题应解决
中药超细粉体是由众多的单个粒子组成的集合体，粉体的各种性质既受单个粒子的影响，也与粒子间的相互作用有重要联系。所以中药超细粉体的质量指标体系的确定十分重要，至少应包括单个粒子参数与粉体系数参数，主要包括粒径、粒径分布、比表面积、湿润性、流动性等。
对于纳米中药而言，质量控制环节中还存在一个“鉴别”问题，即超细状态下的中药是否还具有普通粉碎时所有的显微特征？如果原有的显微特征发生了改变，则又应建立何种更精细的鉴别方法？
此外，部分含黏液质细胞的中药，经超细粉碎后，绝大部分细胞破壁后，在研究过程中如遇水溶性介质，则表现出极大的黏稠性和极差的分散性，给粒径测定带来困难。
▲问题4：生物有效性评价技术存在难点
中药超细粉体的生物有效性评价常常面临一些难题，如在对超细粉体进行体内试验过程中，往往会遇到最大给药量达不到有效剂量的情况。这是因为有些中药的临床有效剂量偏大，而用中药的原粉入药，在进行动物实验过程中，动物的最大给药量是有限的；中药超细粉体应用在制剂中，一般不再进行提取，故在制剂中有效成分的含量较低。
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因此，有关纳米中药生物药剂学的研究亟待展开，即如何科学、客观、合理地诠释相关的药物动力学参数，并用以指导新药研制及临床用药。包括如何通过预处理提高药物的精度以保证制剂中有效成分的浓度，且如何进行临床剂量折算；超细粉体体外溶出度测定及药效学评估方法与普通粉体有何差异等。
此外，在纳米中药产业化过程中，在粉碎工艺技术、粉体分级技术、粉体的聚集与后续成型工艺等方面仍存在一些技术难题需要攻克。
■对策篇
▲思路1：找准纳米中药产业的切入点
实现纳米中药产业化是一个相当艰巨的历程，必须解决该技术对中药体系的适应性问题，也就是要找准超细粉体技术在中药产业的切入点。
粉碎是中药材加工和中药制剂生产工艺中的重要环节。中药自古就有“水飞”、“鼓”、“捣”等精细加工方法，其主要应用对象是矿物药、贵重药和具有特殊性质的中药。自然，超细粉体技术应用对象也应包括上述品种。
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有毒中药是祖国医学宝库的重要组成部分，其性猛力强，取效甚捷，治疗恶性肿瘤、白血病、类风湿性关节炎等顽病痼疾疗效独特。据统计，常用有毒中药约有120多种，其中约有55%的品种为研粉入药。其原因可能是有毒中药成分复杂，溶解性能不尽相同，研粉入药后可以完整地保留各种有效成分，而且有的品种加热后毒性可能增强。这说明，粉碎技术在有毒中药制剂过程中具有其他手段无法替代的作用。因而超细粉体技术对有毒中药的影响亦应成为重要的研究课题之一。
一般而言，超细粉体技术比较适用于药效物质组成复杂且具难溶性、无效药渣含量低、药理活性强、附加值高、含挥发油等不稳定成分，传统又以全粉入药的中药。比如矿物药、动物药、菌类药、树脂类中药、挥发性药物以及毒剧药和贵重药、需要破壁的花粉等。而对于一些有效成分的水溶性较好、资源很广以及无效药渣很多的中药就没有必要进行超细粉碎。
目前国际上并没有广泛采用纳米技术来处理所有药物的趋势，而主要是以纳米技术改造某些难溶性药物或保护某些特殊活性药物。前者目的在于改善吸收，提高生物利用度，如纳米钙等；后者主要是控制药物的释放和延长药物的作用时间。上述原则同样适用于中药。
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▲思路2：开展中药纳米技术的应用基础研究
纳米技术是制备与使用纳米粉体及其相关的技术。其研究内容包括纳米粉体的制备技术、检测技术、分级技术、分离技术、干燥技术、输送与混合及均化技术、表面改性技术、粒子复合技术、制造及储运过程中的安全技术、包装与运输及应用技术等等。
上述技术涉及物理、化学、光学、电磁学、机械力学、理论力学、流体力学、空气动力学、化工、材料、机械等多种学科和多个领域。其综合性强、涉及面宽，是典型的多学科交叉领域，研究难度大，许多现象尚无完整成熟的理论解释，许多技术问题尚有待进一步深入探讨。尤其是纳米技术在中药领域的应用更是全新的课题。因此，逐步建立起中药纳米粉体制备、质量评价和控制、应用的理论体系及切实可行的技术体系，对于中药现代化将具有深远的意义。
▲思路3：开拓中药纳米技术应用新领域
中药品种繁多，其物理特性和化学成分各异，如何应用微米、纳米技术的特点与优势，形成中药的新材料、新剂型，是科研工作者面临的又一重大课题。如以提高质量和疗效为目标，采用超细粉体技术改进中药耳、鼻、喉科等吹药老剂型；以超细粉体技术为核心生产技术对部分以原粉入药的名优中成药进行二次开发；研制可直接用开水冲服或装胶囊吞服的中药免煎超细粉体化饮片；以超细粉体化中药研制新型透皮吸收制剂、新型肺部吸收制剂等。
, http://www.100md.com
另外，还可将一些药食兼用的中药加工成超细粉体，作为添加剂加入饮料、面包、饼干等食品制成各种保健食品；将具有消除色斑、痤疮，滋养皮肤等功效的中药进行超细粉碎，与其他原料调配成各种功能化妆品，以提高品质、增强作用。
▲思路4：开发中药特色纳米技术成套装备
开发适合中药制药行业使用的系列纳米设备及配套装置，以适应实验室、中试、大生产的不同需要，也应成为今后众多厂家的重点开发方向。其中包括采用气流、震动、研磨等不同技术原理的超细粉碎机以及分级、检测设备及配套装备。
在中药研究与生产领域，目前应用较多的超细粉碎设备有气流粉碎机、球磨机以及振动式倍力微粉机等。其中气流粉碎机(又称气流磨)，是在高速气流作用下，物料通过本身颗粒之间的撞击，气流对物料的冲击剪切作用以及物料与其他部件的冲击、摩擦、剪切而使物料粉碎。它对含挥发油成分的中药及生物活性制品的超细化十分有利。有关人员应针对这些设备展开研究，使之符合中药特别是纳米中药的特点，促进纳米中药产业化尽快实现。
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◇中药生产从传统的手工粉碎方式发展到现代机械粉碎方式付出了药学工作者艰苦的努力，若想实现纳米中药产业化，仍然还有一段很长的路要走。
【相关链接】
▲“纳米”效应及其对中药制剂的影响
纳米材料是一种不同于本体材料的新材料，其物理化学性质与块状材料有明显差异。当粉末粒子尺寸由10微米降至10纳米时，其表面积相对增大，超微粒子的表面布满了阶梯状结构，此结构代表因粒径缩小而产生的具有高表面能的不安定原子，这类原子极易与外来原子吸附键结。
纳米材料产生的小尺寸效应、表面与界面效应、量子尺寸效应呈现出许多奇异的物理、化学性质，出现一些“反常现象”。上述效应对中药制剂的影响是多方面的，从正面来看，纳米效应对中药应具有如下影响。
一是提高生物利用度，增强靶向性，改善传统中药的治疗效果。南京中医药大学的研究人员以SMMC7721肝癌细胞为实验对象，用显微观察、四甲基氮唑盐(MTT)法、DNA琼脂糖凝胶电泳、流式细胞仪等法研究了不同粒径雄黄体内外对肿瘤细胞增殖的影响。发现随着雄黄粒度的降低，小鼠血液中的砷的达峰浓度升高，药-时曲线下面积加大；含药血清对SMMC7721肝癌细胞的抑制程度加强；对皮下移植肿瘤的生长抑制作用增强；雄黄粒径大小与其抑制肿瘤细胞的作用呈负相关性。
二是减少用药量，节约有限的中药资源。
三是纳米中药的量子尺寸效应和表面效应将导致其物理化学性质、生物活性及药理性质发生根本变化，从而赋予传统中药全新的药效，拓宽原药的适应证。
四是突破传统中药的产业模式，发展全新的中药加工方法和全新的中药剂型，开发具有自主知识产权的中药新药。
(郭立玮 付廷明 詹秀琴), 百拇医药(郭立玮；付廷明；詹秀琴)