评价核苷(酸)类似物疗效新方向 兼顾快速强效抑制HBV DNA与高HBeAg血清学转换率
2007年8月4日,北京诺华制药有限公司替比夫定专家讨论会在上海举行。全国20位专家参加了此次会议,庄辉院士和翁心华教授担任大会主席。会上,专家们共同探讨了替比夫定对HBeAg阳性或阴性慢性乙型肝炎的疗效和治疗策略。与会专家一致认为,不能仅用HBV DNA载量来评价一种药物的疗效,而应同时综合考虑HBeAg血清学转换率、安全性、耐药性等临床评价指标,其中快速强效抑制HBV DNA和高HBeAg血清学转换率尤为重要。
国内外慢性乙型肝炎指南均对血清HBV DNA下降、HBeAg消失和(或)血清学转换、血清ALT复常、肝脏组织学改善等指标十分关注,而改善这些指标可延缓和阻止疾病进展,减少并防止肝脏失代偿、肝硬化、原发性肝癌及其并发症的发生,改善患者生活质量和延长生存时间。为此,研究者根据血清HBV DNA水平和HBeAg血清学转换率两项指标,对具有不同基线特征的GLOBE研究入组患者进行了亚组分析。
GLOBE研究亚组分析结果
, 百拇医药
分层分析和亚组分析非常重要,因为这是优化治疗的基础。GLOBE研究在全球纳入1367例患者,是迄今为止规模最大的一项慢性乙型肝炎临床研究。入组患者均具有广泛的代表性,并且符合意向性治疗(ITT)分析试验的设计要求,为亚组分析和分层分析提供了良好的研究基础。
目前,几个重要的国际性共识或指南均建议:当患者有活动性HBV复制(HBV DNA>20000 IU/ml)以及ALT水平持续升高(>2×ULN)时建议接受治疗;其中,中国指南建议HBV DNA 水平≥105 copies/ml且ALT≥2×ULN的HBeAg阳性患者应接受抗病毒治疗。因此,针对基线ALT≥2×ULN人群的疗效分析至关重要。GLOBE研究亚组分析结果显示,在HBeAg阳性、ALT≥2×ULN的患者中,替比夫定(LdT)具有强效快速的HBV DNA抑制作用和更高的HBeAg血清学转换率。104周时的研究结果见表1。
24周时替比夫定治疗组血清HBV DNA低于检测下限(<300 copies/ml)的患者,在104周时有49%发生HBeAg血清学转换和86%达到HBV DNA PCR检测不到。
, 百拇医药
GLOBE研究在全部慢性乙型肝炎人群中肯定了替比夫定的疗效。相对于HBeAg阳性慢性乙型肝炎,HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者多为成年期感染,其进展为肝硬化、肝癌的可能性更大,而且病情进展较快,更需要长期治疗。鉴于HBeAg阴性慢性乙型肝炎流行率有逐年增加的趋势,研究者对这一人群进行了亚组分析。
GLOBE研究中共有446例HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者,其中222例随机接受替比夫定治疗,224例接受拉米夫定治疗。HBeAg阴性患者替比夫定组104周时HBV DNA PCR检测不到率为82%,显著高于拉米夫定组的57%(P<0.05,表2)。
替比夫定兼顾强效快速抑制HBV DNA与高HBeAg血清学转换率
GLOBE研究结果显示,使用替比夫定的慢性乙型肝炎患者,2、4、24和52周时HBV DNA载量分别下降了3.2 log10、4.3 log10、6.4 log10和6.5 log10。一项非头对头的分析结果显示,替比夫定是强效抑制HBV DNA的抗病毒药物之一(图1)。另一方面,中国临床研究也表明替比夫定具有高HBeAg血清学转换率。1年时,替比夫定组患者的HBeAg血清学转换率为25%(图2)。同时GLOBE研究也显示,基线ALT≥2×ULN的HBeAg阳性患者HBeAg血清转换率为36%,显著优于拉米夫定组的27%(P<0.05)。
, http://www.100md.com
对于抗病毒药物的选择,与会专家认为,应综合药物及病情的特点全面考虑,抗病毒药物的特点包括病毒抑制的强度和速度、HBeAg血清学转换率、安全性、耐药性、禁忌证、给药途经等。患者的病情特点包括:HBeAg状态、ALT水平、疾病严重程度、肝功能是否代偿、是否伴肝硬化、是否合并其他病毒感染、年龄、初治患者还是耐药株感染者等。此外,还要考虑患者的经济承受能力和患者的意愿等。根据上述药物及患者特点最终制订出最佳的治疗方案,以期达到理想的疗效。
耐药是核苷(酸)类似物的共性问题。为了有效管理耐药,以美国Keeffe教授为首的国际肝脏病学专家小组起草了一份慢性乙型肝炎治疗的线路图(Roadmap),该图可以很好地预测、预防和管理耐药,以期达到加强疗效和减少耐药的作用。GLOBE研究恰好为线路图提供了一个典型的范例。
替比夫定治疗104周时耐药的发生率与24周时的病毒抑制程度显著相关。24周时病毒载量小于检测下限 (300 copies /ml)的患者在104周时的耐药发生率显著低于24周时HBV DNA>103 copies /ml的患者。2006年,DiBisceglie等的研究结果显示,替比夫定组在24周HBV DNA<300 copies /ml的患者, 104周时HBeAg阳性和阴性患者的耐药率分别为4%和2%。
, 百拇医药
兼顾HBV DNA抑制与HBeAg血清学转换,是评价抗病毒药物疗效的新方向
与会专家一致认为,慢性乙型肝炎的治疗终点是渐进的,HBV DNA抑制是初级目标,HBeAg血清学转换是现实目标,HBsAg血清学转换是理想目标。理想的抗病毒药物应该具有抑制病毒力强、高HBeAg血清学转换率、可预测临床疗效、可显著改善肝脏组织学以及停药后持续应答率高、低耐药发生率、良好的安全性、使用方便、性价比高等优点。其中快速强效抑制HBV DNA和高HBeAg血清学转换率最为关键,是抗病毒药物疗效评价的新方向。
总结
替比夫定的疗效评价是基于ITT分析得出的,因此结论可靠。替比夫定具有快速强效抑制HBV DNA、HBeAg血清学转换率高、结果可测、安全性良好等优势,从而使之成为慢性乙型肝炎的一线治疗药物。目前,在各种核苷(酸)类似物中,替比夫定具有高HBeAg血清学转换率及强效快速的病毒抑制效能。快速强效抑制HBV DNA和高HBeAg血清学转换率应该成为评价核苷(酸)类似物疗效的新方向。(王晓峰 整理)
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表1 HBeAg阳性、ALT≥2×ULN患者104周分析结果
全部ITT人群HBeAg阳性ALT≥2×ULN
LdTLAMLdTLAM
(n=458)(n=463)(n=295)(n=293)
HBV DNA较基线下降log10值-5.7*-4.4-6.1*-5.0
HBV DNA PCR检测不到率56%*39%61%*43%
HBeAg血清学转换率30%25%36%*27%
*替比夫定(LdT)与拉米夫定(LAM)组比较, P<0.05。
表2 HBeAg阴性患者104周分析结果
HBeAg阴性患者
LdTLAM
(n=222)(n=224)
HBV DNA较基线下降log10值-5.0*-4.2
HBV DNA PCR检测不到率82%*57%
*替比夫定与拉米夫定组比较, P<0.05。, http://www.100md.com
国内外慢性乙型肝炎指南均对血清HBV DNA下降、HBeAg消失和(或)血清学转换、血清ALT复常、肝脏组织学改善等指标十分关注,而改善这些指标可延缓和阻止疾病进展,减少并防止肝脏失代偿、肝硬化、原发性肝癌及其并发症的发生,改善患者生活质量和延长生存时间。为此,研究者根据血清HBV DNA水平和HBeAg血清学转换率两项指标,对具有不同基线特征的GLOBE研究入组患者进行了亚组分析。
GLOBE研究亚组分析结果
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分层分析和亚组分析非常重要,因为这是优化治疗的基础。GLOBE研究在全球纳入1367例患者,是迄今为止规模最大的一项慢性乙型肝炎临床研究。入组患者均具有广泛的代表性,并且符合意向性治疗(ITT)分析试验的设计要求,为亚组分析和分层分析提供了良好的研究基础。
目前,几个重要的国际性共识或指南均建议:当患者有活动性HBV复制(HBV DNA>20000 IU/ml)以及ALT水平持续升高(>2×ULN)时建议接受治疗;其中,中国指南建议HBV DNA 水平≥105 copies/ml且ALT≥2×ULN的HBeAg阳性患者应接受抗病毒治疗。因此,针对基线ALT≥2×ULN人群的疗效分析至关重要。GLOBE研究亚组分析结果显示,在HBeAg阳性、ALT≥2×ULN的患者中,替比夫定(LdT)具有强效快速的HBV DNA抑制作用和更高的HBeAg血清学转换率。104周时的研究结果见表1。
24周时替比夫定治疗组血清HBV DNA低于检测下限(<300 copies/ml)的患者,在104周时有49%发生HBeAg血清学转换和86%达到HBV DNA PCR检测不到。
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GLOBE研究在全部慢性乙型肝炎人群中肯定了替比夫定的疗效。相对于HBeAg阳性慢性乙型肝炎,HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者多为成年期感染,其进展为肝硬化、肝癌的可能性更大,而且病情进展较快,更需要长期治疗。鉴于HBeAg阴性慢性乙型肝炎流行率有逐年增加的趋势,研究者对这一人群进行了亚组分析。
GLOBE研究中共有446例HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者,其中222例随机接受替比夫定治疗,224例接受拉米夫定治疗。HBeAg阴性患者替比夫定组104周时HBV DNA PCR检测不到率为82%,显著高于拉米夫定组的57%(P<0.05,表2)。
替比夫定兼顾强效快速抑制HBV DNA与高HBeAg血清学转换率
GLOBE研究结果显示,使用替比夫定的慢性乙型肝炎患者,2、4、24和52周时HBV DNA载量分别下降了3.2 log10、4.3 log10、6.4 log10和6.5 log10。一项非头对头的分析结果显示,替比夫定是强效抑制HBV DNA的抗病毒药物之一(图1)。另一方面,中国临床研究也表明替比夫定具有高HBeAg血清学转换率。1年时,替比夫定组患者的HBeAg血清学转换率为25%(图2)。同时GLOBE研究也显示,基线ALT≥2×ULN的HBeAg阳性患者HBeAg血清转换率为36%,显著优于拉米夫定组的27%(P<0.05)。
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对于抗病毒药物的选择,与会专家认为,应综合药物及病情的特点全面考虑,抗病毒药物的特点包括病毒抑制的强度和速度、HBeAg血清学转换率、安全性、耐药性、禁忌证、给药途经等。患者的病情特点包括:HBeAg状态、ALT水平、疾病严重程度、肝功能是否代偿、是否伴肝硬化、是否合并其他病毒感染、年龄、初治患者还是耐药株感染者等。此外,还要考虑患者的经济承受能力和患者的意愿等。根据上述药物及患者特点最终制订出最佳的治疗方案,以期达到理想的疗效。
耐药是核苷(酸)类似物的共性问题。为了有效管理耐药,以美国Keeffe教授为首的国际肝脏病学专家小组起草了一份慢性乙型肝炎治疗的线路图(Roadmap),该图可以很好地预测、预防和管理耐药,以期达到加强疗效和减少耐药的作用。GLOBE研究恰好为线路图提供了一个典型的范例。
替比夫定治疗104周时耐药的发生率与24周时的病毒抑制程度显著相关。24周时病毒载量小于检测下限 (300 copies /ml)的患者在104周时的耐药发生率显著低于24周时HBV DNA>103 copies /ml的患者。2006年,DiBisceglie等的研究结果显示,替比夫定组在24周HBV DNA<300 copies /ml的患者, 104周时HBeAg阳性和阴性患者的耐药率分别为4%和2%。
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兼顾HBV DNA抑制与HBeAg血清学转换,是评价抗病毒药物疗效的新方向
与会专家一致认为,慢性乙型肝炎的治疗终点是渐进的,HBV DNA抑制是初级目标,HBeAg血清学转换是现实目标,HBsAg血清学转换是理想目标。理想的抗病毒药物应该具有抑制病毒力强、高HBeAg血清学转换率、可预测临床疗效、可显著改善肝脏组织学以及停药后持续应答率高、低耐药发生率、良好的安全性、使用方便、性价比高等优点。其中快速强效抑制HBV DNA和高HBeAg血清学转换率最为关键,是抗病毒药物疗效评价的新方向。
总结
替比夫定的疗效评价是基于ITT分析得出的,因此结论可靠。替比夫定具有快速强效抑制HBV DNA、HBeAg血清学转换率高、结果可测、安全性良好等优势,从而使之成为慢性乙型肝炎的一线治疗药物。目前,在各种核苷(酸)类似物中,替比夫定具有高HBeAg血清学转换率及强效快速的病毒抑制效能。快速强效抑制HBV DNA和高HBeAg血清学转换率应该成为评价核苷(酸)类似物疗效的新方向。(王晓峰 整理)
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表1 HBeAg阳性、ALT≥2×ULN患者104周分析结果
全部ITT人群HBeAg阳性ALT≥2×ULN
LdTLAMLdTLAM
(n=458)(n=463)(n=295)(n=293)
HBV DNA较基线下降log10值-5.7*-4.4-6.1*-5.0
HBV DNA PCR检测不到率56%*39%61%*43%
HBeAg血清学转换率30%25%36%*27%
*替比夫定(LdT)与拉米夫定(LAM)组比较, P<0.05。
表2 HBeAg阴性患者104周分析结果
HBeAg阴性患者
LdTLAM
(n=222)(n=224)
HBV DNA较基线下降log10值-5.0*-4.2
HBV DNA PCR检测不到率82%*57%
*替比夫定与拉米夫定组比较, P<0.05。, http://www.100md.com