炎性肠病遗传学研究的突破
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回 顾
传统流行病学研究显示炎性肠病(IBD)具有遗传易感性,其主要证据来源于对IBD发病率的种族差异、家族聚集现象、双生子的研究等。
近年来,采用微卫星标志以及非参数连锁分析方法,将IBD家系患病同胞的ASP基因组绘制出连锁结构图,发现了与IBD相关的易感基因座位,命名为IBD1~IBD9。这些基因座位包括,克罗恩病(CD)的特异性易感基因座位(如IBD1 on 16q-OMIM 266600)、溃疡性结肠炎(UC)的特异性易感基因座位(如IBD2 on12q-OMIM 601458)以及UC和CD共同的易感基因座位(如IBD3 6p-OMIM 604519)。这些研究结果均支持CD和UC是多基因遗传疾病。
进 展
基因组扫描研究采用家系连锁分析、结构定位方法筛选IBD的候选基因,对发现CD和UC的易感基因提供了新的观念和方法,尤其在CD的研究中,取得了突破性进展。
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CARD15基因
在IBD候选基因研究中,位于IBD1的CARD15/NOD2是第一个被发现的CD易感基因。CARD15编码的蛋白表达于单核细胞、巨噬细胞等,可通过LRR结构识别细菌肽聚糖胞壁酰二肽,从而刺激抗微生物肽如α-防御素的分泌。CARD15基因的1007fsinsC移码突变可使其蛋白质丢失远端的33个氨基酸,从而影响核因子κB(NF-κB)的激活。
完整的CARD15阻遏Toll样受体2(TLR2)对NF-κB的激活,突变型CARD15则起相反作用。约20%~30%的高加索CD患者有CARD15基因突变,日本和中国的CD患者中尚未发现该基因突变,这提示CARD15基因型的分布存在种族差异。
IBD基因型与临床表型存在一定关系。CARD15基因突变与CD小肠病变有关。CARD15基因突变还与同种干细胞移植后的移植物抗宿主病(GVHD)及其并发症有关。
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TLR4基因
TLR4是与CARD15有关的主要模式识别受体(PRRs)家族基因,TLR4 Asp299Gly突变基因型与IBD患病相关,这一多态性与受损的脂多糖(LPS)信号转导有关。然而,我国人群几乎未见该基因突变。最近,牛津大学的研究显示位于7p14连锁区域的NOD1(CARD4)插入或缺失与IBD显著相关。
DLG5基因
位于染色体10q23的DLG5基因,其编码蛋白是一种参与细胞内信号转导的支架蛋白,对维持肠黏膜完整性、细胞连接和细胞表面通道蛋白聚集有十分重要作用。DLG5基因113GA突变可导致其蛋白DUF622区R30Q的变化,从而改变蛋白功能,且携带CARD15等位基因的CD患者DLG5 113A突变频率增高,提示DLG5可能与CARD15一起在CD发病中起作用。
SLC22A4和SLC22A5基因
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IBD5位点上的SLC22A4和SLC22A5基因分别编码OCTN1和OCTN2蛋白,该蛋白属于转运蛋白家族,可转运组织阳离子,也可转运脂代谢的重要辅助因子肉毒碱。SLC22A4 C1672T错义置换,导致跨膜区L503F替换。
SLC22A5 G207C互换,破坏启动子上游207bp的热休克转录因子结合元件。SLC22A4的1672T等位基因与CD存在相关。SLC22A5的207CC基因型和TC单倍型与CD和UC及其并发症均有相关性。
白介素-23受体基因
美国IBD多中心协作的研究显示,白介素-23受体(IL-23R)基因多态性与CD和UC相关,他们再次发现了IBD的易感基因。IL-23R基因型与儿童CD抵抗有关。IL-23是一种促炎细胞因子,部分通过IL-17介导激活效应T细胞,导致器官特异性炎症反应。IL-23R基因位于染色体1p31,编码区标记物rs11209026[非同义单核苷酸多态性(SNP)]与CD抵抗有关,而另一些非编码区多态性与CD显著相关,提示阻断IL-23信号途径的促炎作用,可为IBD的治疗提供新思路。
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ATG16L1基因
ATG16L1是涉及处理胞内细菌的自噬小体代谢途径的一种蛋白质,其基因位于2q37.1。Hampe等研究CD患者的19779个非同义SNP,重复研究发现ATG16L1与CD显著相关,与UC无关,而且能被英国的病例对照研究证实。标记物rs2241880导致CD的发病危险与CARD15显著相关。该研究再次提示,CD的发病与黏膜屏障功能障碍相关。
多药抵抗基因1
IBD的遗传易感性还表现在患者对药物治疗的反应、药物不良反应等方面。多药抵抗基因1(MDR-1)位于7q21.7,编码药物流出泵P-糖蛋白170。MDR-1 3435T和2677G突变与UC相关,而且2677TT和3435TF基因型及单倍型频率增高与CD患者硫唑嘌呤抵抗有关。最近,发现MDR-1 C3435T、G2677T突变及沉默多态性可改变P-糖蛋白的表达和功能。
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MTHFR 677TF基因
糖皮质激素抵抗与糖皮质激素受体的表达水平以及编码该受体的基因多态性有关。有学者证实叶酸代谢途径的代谢酶MTHFR 677TF基因型与UC的严重度有关。N-乙酰基转移酶(NAT2)慢乙酰化基因型与IBD患者的柳氮磺胺吡啶(SASP)不良反应相关,特别是与磺胺吡啶(SP)剂量相关的不良反应相关。这些研究提示监测基因型可预测代谢表型,为IBD的合理治疗、减少不良反应提供重要临床指导。
其他基因
OCTN1和OCTN2基因与IBD的肛周病变、回肠病变有关。人类白细胞抗原(HLA)-DRB1*0103等位基因与重型UC、激素依赖型和难治性UC有关。HLA-B27和B35与IBD相关的大关节炎、脊柱炎有关。
Achkar等实验显示,IBD3和染色体3q连锁区域与小肠和结肠型CD相关,IBD1与小肠型CD相关,IBD2区域则与广泛型UC显著相关。
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大多数IBD患者可检测出相关的抗体,如抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)、抗酿酒酵母菌抗体、抗外膜蛋白复合物及胰自身抗体等。由于IBD是一组具有遗传异质性疾病,根据相关的抗体或标记可将患者和家族分为具有遗传同质性的亚群,提高被研究人群的病因同质性,用于IBD的临床分型,指导诊断、治疗及预后检测。
国内学者还发现TNFα-308A、HLA-DOA1*0301、IL-4内含子3、CTLA-4、MICA和MICB、MTHFR基因多态性与UC相关。IL-1β-31C/-511T单倍型发生IBD的风险增加。LTαAspHI等位基因2与周围血单个核细胞诱生的高水平TNFα产量有关。
HLA-DR2基因和ANCA在UC中阳性率均显著增加,DR2和DR15与慢性持续型UC有关。NOD2/CARD15基因多态性与我国CD患者无关,与香港和日本的结果一致。我国学者的研究提示我国IBD患者的基因型分布与欧美国家有所不同,IBD遗传易感性存在种族差异或遗传异质性。
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展 望
IBD是一种复杂的多基因疾病,尽管IBD遗传学的研究取得了突破性进展,如确定了染色体上一些IBD的易感基因位点,发现了CD/IBD的易感基因CARD15、SLC22A4/A5、DLG5、IL-23R等,但这些基因信号转导途径的具体机制依然未明,而且基因异质性和种族差异十分突出,基因型与临床表型的关系尚未完全阐明。
我们应互相协作,采用多中心、大样本、标准化的研究方法,以确定我国人群IBD的易感基因,研究这些基因的功能及其相关信号通路,明确基因型与临床病理表型的关系,研究基因易感与药物疗效和不良反应的关系,充分认识IBD临床病理和易感基因的异质性,为阐明IBD的病因、基因治疗、遗传咨询以及易感人群的合理防治提供依据。, 百拇医药