从交流中获取知识 在实践中积累经验——2007·ADA中国行特别报道
编者按 在第67届美国糖尿病学会(ADA)年会结束不久,美国礼来亚洲公司在中国举办的“2007·ADA中国行”活动于7月26日拉开了帷幕,此次活动的主会场在上海,通过网络连线还设有北京、广州、成都、南京、杭州、乌鲁木齐和哈尔滨7个分会场。
来自美国纽约州立大学健康科学中心的Harold Lebovitz教授和印第安纳大学医学院临床及药理学教育中心的Charles M.Clark教授作为讲者应邀参加了此次ADA中国行活动,并为广大与会者带来了2007 ADA年会的最新信息以及糖尿病领域的最新研究进展和临床经验。
口服降糖药治疗失败的糖尿病患者:β细胞功能减退与治疗策略
2型糖尿病以进行性β细胞数量减少和功能减退为特征
美国Butler等通过对124例糖尿病患者(其中91例为肥胖患者,33例为体形较瘦者)尸检发现,与体型瘦的非糖尿病患者相比,体型肥胖的空腹血糖受损(IFG)患者和2型糖尿病患者的β细胞体积相对缩小40%(P<0.05)和63%(P<0.01)。体型较瘦的2型糖尿病患者β细胞体积相对缩小41%(P<0.05)。各组患者β细胞再生数量基本相似,但是,肥胖或体型较瘦的2型糖尿病患者与其相应的非糖尿病对照患者相比,β细胞凋亡率分别增加3倍和10倍(P<0.05)。因此,2型糖尿病患者β细胞数量逐渐减少主要归因于细胞凋亡增加。
, 百拇医药
美国Ferrannini等在188例受试者[19例瘦型糖耐量正常者,42例肥胖糖耐量正常者,22例糖耐量受损(IGT)患者,105例2型糖尿病患者]中检测了胰岛素敏感性和胰岛素分泌率。在正常糖耐量范围内(2小时血糖为4.1~7.7 mmol/L),β细胞的葡萄糖敏感性降低50%~70%(P<0.02),表明尽管胰岛素绝对分泌率增高,但在糖耐量正常时β细胞葡萄糖敏感性已经降低,并导致餐后2小时血糖浓度升高。在葡萄糖耐量整体范围内,β细胞功能的动力学参数(如葡萄糖敏感性等)和胰岛素敏感性是餐后2小时血糖的独立决定因素。
同样,UKPDS研究也显示,无论强化治疗还是常规治疗,患者血糖水平均进行性恶化,除非能够保护β细胞功能,否则不能阻止2型糖尿病进展。研究者对肥胖亚组患者的β细胞功能进行评估发现,在单纯饮食治疗组、二甲双胍治疗组以及磺脲类治疗组中,2型糖尿病患者的β细胞功能以相同的速率减退,由此也提示,β细胞功能的衰退与治疗药物无关。
Lebovitz教授在他的一篇综述中曾写道:2型糖尿病是一种以β细胞功能进行性减退为特征的代谢性疾病,治疗策略根据内源性胰岛素分泌量来决定。治疗2型糖尿病通常从生活方式干预开始,在IGT和餐后高血糖阶段,采用胰岛素增敏剂治疗,随着糖尿病进展,可在胰岛素增敏剂基础上加用胰岛素促分泌剂或胰岛素治疗。这种阶梯式治疗策略对HBA1C达到并维持≤7%是非常必要的(图1)。
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口服降糖药失败后的治疗选择
时至今日,糖尿病治疗方法多样,可供选择的药物和治疗手段繁多。当2型糖尿病患者使用口服降糖药(OHA)二甲双胍加磺脲类药物仍不能使血糖达标时,可以加用1种噻唑烷二酮类药物或者加用胰岛素治疗。但是,Rosenstock J等比较了2型糖尿病患者在接受二甲双胍加磺脲类药物治疗失败后加用罗格列酮或夜间基础胰岛素治疗的疗效。结果显示,对于基线HbA1C>9.5%的患者,甘精胰岛素对HbA1C的降低程度大于罗格列酮(P<0.05)。甘精胰岛素组患者的空腹血糖(FPG)水平自基线降低程度高于罗格列酮组[-64.9 mg/dl(3.60 mmol/L)对-46.3 mg/dl(2.57 mmol/L),P=0.001]。
因此,如果OHA治疗仍不能使患者血糖水平达到理想范围,继续使用OHA治疗是无益的,此时应启用胰岛素治疗,如睡前加用基础胰岛素,早餐前和晚餐前加用混合胰岛素,或早餐前和晚餐前加用肠促胰岛素类似物(exenatide),会使患者更多获益。
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鉴于2型糖尿病的主要原因是β细胞功能衰竭,在诸多可供选择的治疗药物中,胰岛素仍是最有效的降糖药物。起始胰岛素治疗时,可选择睡前给予中效胰岛素[中性鱼精蛋白(NPH)胰岛素]或者睡前或次晨给予长效胰岛素(甘精胰岛素或Detemir 胰岛素)。起始剂量为10个单位或0.2 U/kg。每日检查FPG水平。每3天增加胰岛素剂量2U,直至FPG达到70~130 mg/dl。如果治疗2~3个月后,HbA1C仍>7%或血糖未达标,则餐前加用胰岛素(普通、速效或吸入胰岛素)。
赖脯胰岛素与常规人胰岛素比较
1. 赖脯胰岛素疗效更卓越
近期, Simpson等对赖脯胰岛素在糖尿病治疗中的应用进行了综述,文中提到:糖尿病血糖控制包括空腹或餐前、餐后以及长期控制三部分。就胰岛素治疗的1型糖尿病患者而言,与常规人胰岛素为基础的治疗方案相比,餐前赖脯胰岛素强化治疗降低餐后2小时血糖的作用更加明显。在2型糖尿病早期阶段,对于既往从未用过胰岛素的患者,与格列本脲相比,赖脯胰岛素治疗可显著降低餐后2小时血糖漂移的整体情况。此外,对于OHA治疗失败的2型糖尿病患者,赖脯胰岛素与NPH胰岛素在改善或恢复血糖控制方面也同样有效(降低餐后血糖和HbA1C)。对于已接受胰岛素治疗的2型糖尿病患者,赖脯胰岛素比常规人胰岛素能更显著得降低餐后2小时血糖漂移。在这些临床研究中,赖脯胰岛素和其他胰岛素治疗时的低血糖事件发生率无显著差异。
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2. 糖尿病患者运动前适用赖脯胰岛素
运动是2型糖尿病的一种基础治疗手段。胰岛素浓度是公认的运动期间葡萄糖应答的重要决定因素。目前常规使用的人胰岛素因起效缓慢、效力过长,可能引起迟发性餐后低血糖等缺陷,尤其是在运动期间,导致患者使用不便。日本Yamakita等的研究显示,赖脯胰岛素注射后血浆胰岛素水平比注射常规人胰岛素后更高且更早达峰,由于赖脯胰岛素具有吸收快速的特点,运动期间可使血浆葡萄糖水平降得更低更快,且不发生低血糖反应。注射赖脯胰岛素后,运动开始后达到最小血浆葡萄糖浓度所需时间仅为(35.7±2.8)分钟,与常规人胰岛素相比明显缩短(P<0.05)(图2)。运动相关达峰浓度导致的血浆葡萄糖降低比例显著增高(P<0.05)。运动诱发的血浆去甲肾上腺素和血清胰高血糖素水平比运动前明显升高(P<0.05)。该研究表明,快速吸收的赖脯胰岛素使运动引起的血浆葡萄糖水平下降更多,令体力活动诱导的血浆葡萄糖水平降得更快,尤其在注射后1小时内。
3. 赖脯胰岛素注射更便利
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目前常用的可溶性常规人胰岛素起效时间约为30分钟,因此必须在进餐前30分钟注射,而NPH的起效时间更长。对患者而言,等待时间过长会降低其治疗依从性,影响患者的生活质量。而赖脯胰岛素的药代动力学特性决定了其起效时间非常短,可以在进餐前15分钟内甚至进餐前即刻注射,大大缩短了等待时间,提高了患者对治疗的依从性,有利于改善其生活质量。
4. 赖脯胰岛素安全性值得信赖
Glazer等对10项大型研究(共纳入3634例患者)进行了前瞻性分析,在糖尿病患者中比较了赖脯胰岛素与常规人胰岛素的安全性。结果显示,赖脯胰岛素治疗期间出现不良事件的患者比例显著低于常规人胰岛素治疗组(33.8%对36.3%,P=0.043)。虽然有7例患者死亡(赖脯胰岛素组4例,常规人胰岛素组3例),但这些死亡均与治疗不相关。治疗期间,两组糖尿病慢性并发症的发生也无显著差异。在成年1型或2型糖尿病患者中进行的大规模研究也证实,与常规人胰岛素相比,赖脯胰岛素治疗者低血糖事件发生率(包括夜间低血糖)明显降低。在其他多项研究中,各年龄段接受赖脯胰岛素治疗的患者低血糖发生率都接近或低于常规人胰岛素或其他胰岛素治疗者。
双向胰岛素与基础胰岛素比较
Raskin P等比较了在二甲双胍治疗基础上加用双相门冬胰岛素30(BIAsp30)或甘精胰岛素的疗效,治疗28周时,BIAsp30组午餐前(P=0.006)、晚餐后(P=0.00608)和睡前(P<0.0001)血糖水平均显著低于甘精胰岛素组。BIAsp30组HbA1C<7%的患者比例显著高于甘精胰岛素组(P=0.003),早餐和晚餐后血糖增高程度显著低于甘精胰岛素组。, http://www.100md.com
来自美国纽约州立大学健康科学中心的Harold Lebovitz教授和印第安纳大学医学院临床及药理学教育中心的Charles M.Clark教授作为讲者应邀参加了此次ADA中国行活动,并为广大与会者带来了2007 ADA年会的最新信息以及糖尿病领域的最新研究进展和临床经验。
口服降糖药治疗失败的糖尿病患者:β细胞功能减退与治疗策略
2型糖尿病以进行性β细胞数量减少和功能减退为特征
美国Butler等通过对124例糖尿病患者(其中91例为肥胖患者,33例为体形较瘦者)尸检发现,与体型瘦的非糖尿病患者相比,体型肥胖的空腹血糖受损(IFG)患者和2型糖尿病患者的β细胞体积相对缩小40%(P<0.05)和63%(P<0.01)。体型较瘦的2型糖尿病患者β细胞体积相对缩小41%(P<0.05)。各组患者β细胞再生数量基本相似,但是,肥胖或体型较瘦的2型糖尿病患者与其相应的非糖尿病对照患者相比,β细胞凋亡率分别增加3倍和10倍(P<0.05)。因此,2型糖尿病患者β细胞数量逐渐减少主要归因于细胞凋亡增加。
, 百拇医药
美国Ferrannini等在188例受试者[19例瘦型糖耐量正常者,42例肥胖糖耐量正常者,22例糖耐量受损(IGT)患者,105例2型糖尿病患者]中检测了胰岛素敏感性和胰岛素分泌率。在正常糖耐量范围内(2小时血糖为4.1~7.7 mmol/L),β细胞的葡萄糖敏感性降低50%~70%(P<0.02),表明尽管胰岛素绝对分泌率增高,但在糖耐量正常时β细胞葡萄糖敏感性已经降低,并导致餐后2小时血糖浓度升高。在葡萄糖耐量整体范围内,β细胞功能的动力学参数(如葡萄糖敏感性等)和胰岛素敏感性是餐后2小时血糖的独立决定因素。
同样,UKPDS研究也显示,无论强化治疗还是常规治疗,患者血糖水平均进行性恶化,除非能够保护β细胞功能,否则不能阻止2型糖尿病进展。研究者对肥胖亚组患者的β细胞功能进行评估发现,在单纯饮食治疗组、二甲双胍治疗组以及磺脲类治疗组中,2型糖尿病患者的β细胞功能以相同的速率减退,由此也提示,β细胞功能的衰退与治疗药物无关。
Lebovitz教授在他的一篇综述中曾写道:2型糖尿病是一种以β细胞功能进行性减退为特征的代谢性疾病,治疗策略根据内源性胰岛素分泌量来决定。治疗2型糖尿病通常从生活方式干预开始,在IGT和餐后高血糖阶段,采用胰岛素增敏剂治疗,随着糖尿病进展,可在胰岛素增敏剂基础上加用胰岛素促分泌剂或胰岛素治疗。这种阶梯式治疗策略对HBA1C达到并维持≤7%是非常必要的(图1)。
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口服降糖药失败后的治疗选择
时至今日,糖尿病治疗方法多样,可供选择的药物和治疗手段繁多。当2型糖尿病患者使用口服降糖药(OHA)二甲双胍加磺脲类药物仍不能使血糖达标时,可以加用1种噻唑烷二酮类药物或者加用胰岛素治疗。但是,Rosenstock J等比较了2型糖尿病患者在接受二甲双胍加磺脲类药物治疗失败后加用罗格列酮或夜间基础胰岛素治疗的疗效。结果显示,对于基线HbA1C>9.5%的患者,甘精胰岛素对HbA1C的降低程度大于罗格列酮(P<0.05)。甘精胰岛素组患者的空腹血糖(FPG)水平自基线降低程度高于罗格列酮组[-64.9 mg/dl(3.60 mmol/L)对-46.3 mg/dl(2.57 mmol/L),P=0.001]。
因此,如果OHA治疗仍不能使患者血糖水平达到理想范围,继续使用OHA治疗是无益的,此时应启用胰岛素治疗,如睡前加用基础胰岛素,早餐前和晚餐前加用混合胰岛素,或早餐前和晚餐前加用肠促胰岛素类似物(exenatide),会使患者更多获益。
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鉴于2型糖尿病的主要原因是β细胞功能衰竭,在诸多可供选择的治疗药物中,胰岛素仍是最有效的降糖药物。起始胰岛素治疗时,可选择睡前给予中效胰岛素[中性鱼精蛋白(NPH)胰岛素]或者睡前或次晨给予长效胰岛素(甘精胰岛素或Detemir 胰岛素)。起始剂量为10个单位或0.2 U/kg。每日检查FPG水平。每3天增加胰岛素剂量2U,直至FPG达到70~130 mg/dl。如果治疗2~3个月后,HbA1C仍>7%或血糖未达标,则餐前加用胰岛素(普通、速效或吸入胰岛素)。
赖脯胰岛素与常规人胰岛素比较
1. 赖脯胰岛素疗效更卓越
近期, Simpson等对赖脯胰岛素在糖尿病治疗中的应用进行了综述,文中提到:糖尿病血糖控制包括空腹或餐前、餐后以及长期控制三部分。就胰岛素治疗的1型糖尿病患者而言,与常规人胰岛素为基础的治疗方案相比,餐前赖脯胰岛素强化治疗降低餐后2小时血糖的作用更加明显。在2型糖尿病早期阶段,对于既往从未用过胰岛素的患者,与格列本脲相比,赖脯胰岛素治疗可显著降低餐后2小时血糖漂移的整体情况。此外,对于OHA治疗失败的2型糖尿病患者,赖脯胰岛素与NPH胰岛素在改善或恢复血糖控制方面也同样有效(降低餐后血糖和HbA1C)。对于已接受胰岛素治疗的2型糖尿病患者,赖脯胰岛素比常规人胰岛素能更显著得降低餐后2小时血糖漂移。在这些临床研究中,赖脯胰岛素和其他胰岛素治疗时的低血糖事件发生率无显著差异。
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2. 糖尿病患者运动前适用赖脯胰岛素
运动是2型糖尿病的一种基础治疗手段。胰岛素浓度是公认的运动期间葡萄糖应答的重要决定因素。目前常规使用的人胰岛素因起效缓慢、效力过长,可能引起迟发性餐后低血糖等缺陷,尤其是在运动期间,导致患者使用不便。日本Yamakita等的研究显示,赖脯胰岛素注射后血浆胰岛素水平比注射常规人胰岛素后更高且更早达峰,由于赖脯胰岛素具有吸收快速的特点,运动期间可使血浆葡萄糖水平降得更低更快,且不发生低血糖反应。注射赖脯胰岛素后,运动开始后达到最小血浆葡萄糖浓度所需时间仅为(35.7±2.8)分钟,与常规人胰岛素相比明显缩短(P<0.05)(图2)。运动相关达峰浓度导致的血浆葡萄糖降低比例显著增高(P<0.05)。运动诱发的血浆去甲肾上腺素和血清胰高血糖素水平比运动前明显升高(P<0.05)。该研究表明,快速吸收的赖脯胰岛素使运动引起的血浆葡萄糖水平下降更多,令体力活动诱导的血浆葡萄糖水平降得更快,尤其在注射后1小时内。
3. 赖脯胰岛素注射更便利
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目前常用的可溶性常规人胰岛素起效时间约为30分钟,因此必须在进餐前30分钟注射,而NPH的起效时间更长。对患者而言,等待时间过长会降低其治疗依从性,影响患者的生活质量。而赖脯胰岛素的药代动力学特性决定了其起效时间非常短,可以在进餐前15分钟内甚至进餐前即刻注射,大大缩短了等待时间,提高了患者对治疗的依从性,有利于改善其生活质量。
4. 赖脯胰岛素安全性值得信赖
Glazer等对10项大型研究(共纳入3634例患者)进行了前瞻性分析,在糖尿病患者中比较了赖脯胰岛素与常规人胰岛素的安全性。结果显示,赖脯胰岛素治疗期间出现不良事件的患者比例显著低于常规人胰岛素治疗组(33.8%对36.3%,P=0.043)。虽然有7例患者死亡(赖脯胰岛素组4例,常规人胰岛素组3例),但这些死亡均与治疗不相关。治疗期间,两组糖尿病慢性并发症的发生也无显著差异。在成年1型或2型糖尿病患者中进行的大规模研究也证实,与常规人胰岛素相比,赖脯胰岛素治疗者低血糖事件发生率(包括夜间低血糖)明显降低。在其他多项研究中,各年龄段接受赖脯胰岛素治疗的患者低血糖发生率都接近或低于常规人胰岛素或其他胰岛素治疗者。
双向胰岛素与基础胰岛素比较
Raskin P等比较了在二甲双胍治疗基础上加用双相门冬胰岛素30(BIAsp30)或甘精胰岛素的疗效,治疗28周时,BIAsp30组午餐前(P=0.006)、晚餐后(P=0.00608)和睡前(P<0.0001)血糖水平均显著低于甘精胰岛素组。BIAsp30组HbA1C<7%的患者比例显著高于甘精胰岛素组(P=0.003),早餐和晚餐后血糖增高程度显著低于甘精胰岛素组。, http://www.100md.com