癌症靶向治疗研究走入临床任重道远
癌症靶向药物输送系统的研究和应用一直是癌症治疗研究领域中备受关注的部分。通过药物载体包裹、负载抗癌药物进行靶向性的药物输送，可以将抗癌药物选择性浓集在癌变部位，提高治疗效果，减小毒副作用。但是，其效果取决于能否找到或构建合适的靶向性输送载体。纳米粒子由于其独特的尺寸性质，成为极具潜力的理想药物载体。今年，我国学者在癌症靶向治疗领域取得了不少进展，但有关专家表示，癌症靶向治疗研究多数仍不能实际应用，对研究人员来说，其走入临床仍然任重道远。
▲两项高水平的研究
南京大学配位化学国家重点实验室郭子建教授所带领的研究小组，首次利用去铁铁蛋白作为纳米载体成功包裹了铂类药物，并实现了向肿瘤细胞的靶向性药物输送。今年5月份的英国皇家化学学会的《化学通讯》(《Chemistry Communications》发表了他们的研究成果。
郭子建教授的研究小组巧妙地利用了去铁铁蛋白本身可以形成中空笼状结构的特点，成功地将铂类药物包裹到去铁铁蛋白内，而又尽量避免了对蛋白质本身的修饰破坏，利用去铁铁蛋白与其受体的特异性结合介导药物-去铁铁蛋白复合物纳米粒子的内吞作用，达到了对肿瘤细胞靶向性输送药物的效果。研究者认为，这种去铁铁蛋白药物输送载体也可以适用于其他很多药物分子的肿瘤靶向性药物输送，非常具有应用潜力。
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英国皇家化学学会的生物化学新闻专栏，对郭子建教授小组的工作作了题为“癌症治疗走向天然”的报道。报道中引用了美国里士满Virginia Commonwealth大学铂类抗癌药物化学专家Nichola sFarrell教授对此的高度评价：“通过制定及包裹铂类药物，以提高抗癌活性降低毒副作用的研究吸引了非常多的关注。脂质体等许多纳米材料都被应用于此类研究，其中很多正在临床试验中。使用去铁铁蛋白这样的蛋白质作为药物载体，是对这个领域具有创新性的很有应用潜力的贡献。”
7月4日，著名期刊《美国国立癌症研究院院刊》(《Journal of the NationalCancer Institute》)发表了由中国科学院生物物理研究所研究员梁伟、杭海英课题组完成的题为《磷脂-阿霉素自组装纳米胶束促进对肿瘤的渗透性》的研究论文。这一研究首次证明，包载阿霉素的聚乙二醇衍生化磷脂纳米胶束，可以选择性地在肿瘤组织蓄积，并渗透到深层肿瘤组织，提高肿瘤细胞内的药物浓度，从而显著增强阿霉素的细胞毒性，抑制肿瘤的生长，延长实验鼠的生存期。
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“《美国国立癌症研究院院刊》收录和发表这一论文，说明这是一个高水平的研究。”中国科学院院士、中国科学院上海生命科学研究院生化与细胞生物学研究所研究员刘新垣对此表示。
《美国国立癌症研究院院刊》专门为该论文配发了由美国国立卫生研究院(NIH)马休斯·得鲁贺和美国杜克大学舒特施·奇科蒂共同撰写的长篇评论。评论认为，将聚乙二醇衍生化磷脂作为载体，能显著地提高细胞对于阿霉素的摄入量，这种显著的提高很可能导致携带抗癌药物的胶束对于细胞的半数致死浓度降低。同时，尽管很多药物输运系统表现出了相当好的肿瘤靶向性，但无法有效抑制肿瘤，而这一工作与它们完全不同，包载阿霉素的聚乙二醇衍生化磷脂胶束将肿瘤靶向性和较高的药物利用度较好地结合起来，不仅表现出优秀的抗肿瘤效果，也降低了药物的毒副作用。
梁伟研究员说，现在很多癌症患者往往到了中晚期才被发现，并且多数还发生了其他器官的转移，给治疗带来极大的困难。化疗是目前针对转移癌的主要治疗方法之一，但存在的问题和最大的困难是，化疗药物缺乏选择性，“敌我”不分，在杀死肿瘤细胞的同时也杀死了正常细胞。而他们则成功地把一种老药和一种高分子新型材料组装成一个有效的药物输运系统，这是一个简单但能有效地将药物和合适的载体整合起来产生很好效果的例子。
, http://www.100md.com
▲靶向治疗研究异彩纷呈
中国科学院上海生命科学研究院生化与细胞生物学研究所研究员顾锦法表示，现在治疗癌症使用的放疗、化疗确实对患者有很大的损害，往往在杀死一个癌细胞的同时，会错杀成百上千的正常细胞。因此，寻找一种能够有效杀灭肿瘤细胞同时又能提高患者生存质量的肿瘤治疗手段，以进一步提高患者的生存率，一直是医患双方的期盼。癌症的靶向治疗研究则正是由于具有这些特点和潜能，近20年来才受到国内外业界的极大重视，而癌症靶向治疗的关键是载体。
梁伟研究员谈到，自1906年保罗·埃尔利希描述药物输送的概念以来，对实体肿瘤的药物输运目标被确定为：提高肿瘤内部药物浓度，同时阻止其他器官暴露在药物作用之下。为达到这一目的，科研人员研制了很多药物输送系统，包括脂质体、胶束、酶联抗体前药、光敏疗法和大分子药物载体等。近年来，药物输送系统也成为国际肿瘤治疗研究的热点之一。
刘新垣院士介绍说，随着对于肿瘤细胞信号传导途径研究的不断深入，人们已经越来越清楚了解到肿瘤细胞内部的癌基因及抗癌基因的相互作用，以及它们对肿瘤微环境的影响，这也使得针对肿瘤特异性分子靶点设计新的抗肿瘤治疗方案成为可能。目前，已经有单克隆抗体治疗、基因与病毒治疗、细胞载体的靶向治疗和新生血管抑制剂等多个癌症靶向治疗方法问世。
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癌症的靶向基因-病毒治疗是刘新垣院士倡导的一种新策略，它结合了溶瘤病毒(即肿瘤特异性增殖病毒)治疗和肿瘤基因治疗的双重优势，将抗癌基因插入溶瘤病毒中，随着病毒在肿瘤细胞内的增殖，从而数百倍地高效表达抗癌基因，达到杀灭肿瘤细胞的目的。
抗体靶向药物是以细胞工程技术和基因工程技术为主体来制备抗肿瘤药物的。单克隆抗体药物治疗肿瘤的实验研究表明，这种治疗方法对肿瘤细胞具有选择性杀伤作用，动物实验有更高的疗效或较低的毒性。美国FDA已经批准了9个可用于治疗肿瘤的抗体药物。
▲多数尚未进入临床
癌症靶向治疗的最大好处就在于针对性强、效果显著，在杀伤癌细胞时基本上不损伤正常组织，被认为是未来癌症治疗中最具前景的研究方向。虽然癌症的靶向治疗显示出了良好的发展潜力，但为什么目前真正进入临床使用的还非常少呢？包括上述的两项高水平研究也只是处于实验室研究阶段，尚有许多问题有待解决，离临床应用还有一定的距离。
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有关专家分析指出，肿瘤发生发展机制尚不清楚、人体的复杂性和差异性增加了癌症靶向治疗的难度。如从静脉注射部位到肿瘤组织，在这个“漫长的旅途”中靶向药物不断地降解、稀释甚至失活，还有一部分与正常细胞及组织非特异性结合，或被体内的细胞吞吃清除，这都使靶向治疗有点“名不副实”的感觉。癌症的靶向治疗效果与多种因素有关，如分子靶点的特异性、癌细胞的微环境、肿瘤的新生血管以及患者的机体免疫功能等，现在的多种癌症靶向治疗方法尚有待进一步完善。
另外一个令研究人员感到困难的问题是，对于较大的实体肿瘤来说，现在的靶向治疗大都还显得“无能为力”。实体肿瘤的细胞被致密的基质包裹，抗体难以穿透这一屏障或者很难到达肿瘤的深部，因此应用抗体药物治疗大体积的实体肿瘤的疗效仍不理想。
复旦大学遗传学研究所基因治疗课题组陈金忠也谈到，现在没有一个很好区别肿瘤与正常细胞的方法，靶向治疗当然就有困难。一项完备的癌症靶向治疗技术应该能特异性地识别肿瘤并且有效到达肿瘤、虽然国内外在这方面做了大量的研究工作，但探索多，进展少，突破更少。
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此外，癌症靶向治疗研究最大的难点在于如何找到肿瘤特异性的受体，也就是癌细胞与正常细胞的最显著区别。临床研究表明，提高化疗药物选择性以后，疗效并不一定提高，因为肿瘤的结构很复杂，肿瘤内部的血管、压力与外部不同，药物很难进入肿瘤深部，如果药量不够反而会产生耐受。因此，单纯提高靶向性和药物浓度很难根治癌症，增强靶向性同时配合肿瘤休眠细胞激活也许是今后癌症治疗研究的方向。
一个理想的癌症靶向候选技术和药物应该是，能特异性靶向癌变部位，最好能主动寻找到原发灶及转移灶；不影响正常组织及正常细胞；既能杀灭癌细胞，也能杀灭肿瘤干细胞；能进入癌变组织内部；无免疫障碍；生产工艺简单，价格低廉；易于保存及运输。
有关专家表示，现阶段，大多数的药物输运系统只设计了单一药物的输送，然而，化疗联合用药已经是临床治疗癌症的标准方式，因此，未来的药物输运系统应该解决如何同时输运多种化疗药物，并使其在癌变组织内部合理分布的问题。专家还呼吁，发展新的癌症靶向药物输运系统需要材料学家、化学家、药剂学家、药理学家、生物学家、生物工程师和临床医师的共同努力。
(潘文), http://www.100md.com
▲两项高水平的研究
南京大学配位化学国家重点实验室郭子建教授所带领的研究小组，首次利用去铁铁蛋白作为纳米载体成功包裹了铂类药物，并实现了向肿瘤细胞的靶向性药物输送。今年5月份的英国皇家化学学会的《化学通讯》(《Chemistry Communications》发表了他们的研究成果。
郭子建教授的研究小组巧妙地利用了去铁铁蛋白本身可以形成中空笼状结构的特点，成功地将铂类药物包裹到去铁铁蛋白内，而又尽量避免了对蛋白质本身的修饰破坏，利用去铁铁蛋白与其受体的特异性结合介导药物-去铁铁蛋白复合物纳米粒子的内吞作用，达到了对肿瘤细胞靶向性输送药物的效果。研究者认为，这种去铁铁蛋白药物输送载体也可以适用于其他很多药物分子的肿瘤靶向性药物输送，非常具有应用潜力。
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英国皇家化学学会的生物化学新闻专栏，对郭子建教授小组的工作作了题为“癌症治疗走向天然”的报道。报道中引用了美国里士满Virginia Commonwealth大学铂类抗癌药物化学专家Nichola sFarrell教授对此的高度评价：“通过制定及包裹铂类药物，以提高抗癌活性降低毒副作用的研究吸引了非常多的关注。脂质体等许多纳米材料都被应用于此类研究，其中很多正在临床试验中。使用去铁铁蛋白这样的蛋白质作为药物载体，是对这个领域具有创新性的很有应用潜力的贡献。”
7月4日，著名期刊《美国国立癌症研究院院刊》(《Journal of the NationalCancer Institute》)发表了由中国科学院生物物理研究所研究员梁伟、杭海英课题组完成的题为《磷脂-阿霉素自组装纳米胶束促进对肿瘤的渗透性》的研究论文。这一研究首次证明，包载阿霉素的聚乙二醇衍生化磷脂纳米胶束，可以选择性地在肿瘤组织蓄积，并渗透到深层肿瘤组织，提高肿瘤细胞内的药物浓度，从而显著增强阿霉素的细胞毒性，抑制肿瘤的生长，延长实验鼠的生存期。
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“《美国国立癌症研究院院刊》收录和发表这一论文，说明这是一个高水平的研究。”中国科学院院士、中国科学院上海生命科学研究院生化与细胞生物学研究所研究员刘新垣对此表示。
《美国国立癌症研究院院刊》专门为该论文配发了由美国国立卫生研究院(NIH)马休斯·得鲁贺和美国杜克大学舒特施·奇科蒂共同撰写的长篇评论。评论认为，将聚乙二醇衍生化磷脂作为载体，能显著地提高细胞对于阿霉素的摄入量，这种显著的提高很可能导致携带抗癌药物的胶束对于细胞的半数致死浓度降低。同时，尽管很多药物输运系统表现出了相当好的肿瘤靶向性，但无法有效抑制肿瘤，而这一工作与它们完全不同，包载阿霉素的聚乙二醇衍生化磷脂胶束将肿瘤靶向性和较高的药物利用度较好地结合起来，不仅表现出优秀的抗肿瘤效果，也降低了药物的毒副作用。
梁伟研究员说，现在很多癌症患者往往到了中晚期才被发现，并且多数还发生了其他器官的转移，给治疗带来极大的困难。化疗是目前针对转移癌的主要治疗方法之一，但存在的问题和最大的困难是，化疗药物缺乏选择性，“敌我”不分，在杀死肿瘤细胞的同时也杀死了正常细胞。而他们则成功地把一种老药和一种高分子新型材料组装成一个有效的药物输运系统，这是一个简单但能有效地将药物和合适的载体整合起来产生很好效果的例子。
, http://www.100md.com
▲靶向治疗研究异彩纷呈
中国科学院上海生命科学研究院生化与细胞生物学研究所研究员顾锦法表示，现在治疗癌症使用的放疗、化疗确实对患者有很大的损害，往往在杀死一个癌细胞的同时，会错杀成百上千的正常细胞。因此，寻找一种能够有效杀灭肿瘤细胞同时又能提高患者生存质量的肿瘤治疗手段，以进一步提高患者的生存率，一直是医患双方的期盼。癌症的靶向治疗研究则正是由于具有这些特点和潜能，近20年来才受到国内外业界的极大重视，而癌症靶向治疗的关键是载体。
梁伟研究员谈到，自1906年保罗·埃尔利希描述药物输送的概念以来，对实体肿瘤的药物输运目标被确定为：提高肿瘤内部药物浓度，同时阻止其他器官暴露在药物作用之下。为达到这一目的，科研人员研制了很多药物输送系统，包括脂质体、胶束、酶联抗体前药、光敏疗法和大分子药物载体等。近年来，药物输送系统也成为国际肿瘤治疗研究的热点之一。
刘新垣院士介绍说，随着对于肿瘤细胞信号传导途径研究的不断深入，人们已经越来越清楚了解到肿瘤细胞内部的癌基因及抗癌基因的相互作用，以及它们对肿瘤微环境的影响，这也使得针对肿瘤特异性分子靶点设计新的抗肿瘤治疗方案成为可能。目前，已经有单克隆抗体治疗、基因与病毒治疗、细胞载体的靶向治疗和新生血管抑制剂等多个癌症靶向治疗方法问世。
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癌症的靶向基因-病毒治疗是刘新垣院士倡导的一种新策略，它结合了溶瘤病毒(即肿瘤特异性增殖病毒)治疗和肿瘤基因治疗的双重优势，将抗癌基因插入溶瘤病毒中，随着病毒在肿瘤细胞内的增殖，从而数百倍地高效表达抗癌基因，达到杀灭肿瘤细胞的目的。
抗体靶向药物是以细胞工程技术和基因工程技术为主体来制备抗肿瘤药物的。单克隆抗体药物治疗肿瘤的实验研究表明，这种治疗方法对肿瘤细胞具有选择性杀伤作用，动物实验有更高的疗效或较低的毒性。美国FDA已经批准了9个可用于治疗肿瘤的抗体药物。
▲多数尚未进入临床
癌症靶向治疗的最大好处就在于针对性强、效果显著，在杀伤癌细胞时基本上不损伤正常组织，被认为是未来癌症治疗中最具前景的研究方向。虽然癌症的靶向治疗显示出了良好的发展潜力，但为什么目前真正进入临床使用的还非常少呢？包括上述的两项高水平研究也只是处于实验室研究阶段，尚有许多问题有待解决，离临床应用还有一定的距离。
, 百拇医药
有关专家分析指出，肿瘤发生发展机制尚不清楚、人体的复杂性和差异性增加了癌症靶向治疗的难度。如从静脉注射部位到肿瘤组织，在这个“漫长的旅途”中靶向药物不断地降解、稀释甚至失活，还有一部分与正常细胞及组织非特异性结合，或被体内的细胞吞吃清除，这都使靶向治疗有点“名不副实”的感觉。癌症的靶向治疗效果与多种因素有关，如分子靶点的特异性、癌细胞的微环境、肿瘤的新生血管以及患者的机体免疫功能等，现在的多种癌症靶向治疗方法尚有待进一步完善。
另外一个令研究人员感到困难的问题是，对于较大的实体肿瘤来说，现在的靶向治疗大都还显得“无能为力”。实体肿瘤的细胞被致密的基质包裹，抗体难以穿透这一屏障或者很难到达肿瘤的深部，因此应用抗体药物治疗大体积的实体肿瘤的疗效仍不理想。
复旦大学遗传学研究所基因治疗课题组陈金忠也谈到，现在没有一个很好区别肿瘤与正常细胞的方法，靶向治疗当然就有困难。一项完备的癌症靶向治疗技术应该能特异性地识别肿瘤并且有效到达肿瘤、虽然国内外在这方面做了大量的研究工作，但探索多，进展少，突破更少。
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此外，癌症靶向治疗研究最大的难点在于如何找到肿瘤特异性的受体，也就是癌细胞与正常细胞的最显著区别。临床研究表明，提高化疗药物选择性以后，疗效并不一定提高，因为肿瘤的结构很复杂，肿瘤内部的血管、压力与外部不同，药物很难进入肿瘤深部，如果药量不够反而会产生耐受。因此，单纯提高靶向性和药物浓度很难根治癌症，增强靶向性同时配合肿瘤休眠细胞激活也许是今后癌症治疗研究的方向。
一个理想的癌症靶向候选技术和药物应该是，能特异性靶向癌变部位，最好能主动寻找到原发灶及转移灶；不影响正常组织及正常细胞；既能杀灭癌细胞，也能杀灭肿瘤干细胞；能进入癌变组织内部；无免疫障碍；生产工艺简单，价格低廉；易于保存及运输。
有关专家表示，现阶段，大多数的药物输运系统只设计了单一药物的输送，然而，化疗联合用药已经是临床治疗癌症的标准方式，因此，未来的药物输运系统应该解决如何同时输运多种化疗药物，并使其在癌变组织内部合理分布的问题。专家还呼吁，发展新的癌症靶向药物输运系统需要材料学家、化学家、药剂学家、药理学家、生物学家、生物工程师和临床医师的共同努力。
(潘文), http://www.100md.com