药物评价科学至上——FDA对相似药物审批的对比
对于新药的审批来说，毋庸置疑，科学性应占据首位。然而，这个过程也往往受到一系列复杂因素的影响，国家的利益、集团的利益、患者的利益如何平衡，确实是各国有关部门值得深思的问题。日前，哈佛医学院的医学教授Avorn博士在《新英格兰医学杂志》上撰文，为我们对比了FDA新药审批过程中的几起相关事件，强调了“药物评价，科学至上”的观点。
——编者按
在美国生活的很多领域，如能源、国防、财政、制药，政府维持着强有力的企业集团与公民间的平衡。但是在这些领域中仅有一个，即处方药物，科学有可能通过正式而公开的机制与政府决策过程整合为一体。美国药品批准程序包括一个开放的系统，在此系统中外部的科学家可加入美国食品药品管理局(FDA)的顾问委员会，公开评价可用的信息，并且修改建议，以指导管理部门的决策，许多专家在没有任何利益追求的驱使下贡献着他们的智慧。
当然，这个体系并不总如人所愿。近年来，FDA对于加入顾问委员会的批准条件不太严格，允许其成员参与商业行为。这导致科学有可能在后来的政策制订过程中被击败，正如FDA驳回了最近内部及外部专家一致提出的紧急避孕药的安全性问题一样。尽管科学微弱的声音可能经常无法和强势的投资者或意识形态相匹配，但是我们仍然能看到一些激动人心的迹象，如对于一些相似的药物，部分顾问委员会前些年和最近的意见形成了有趣的对比。
, 百拇医药
■对比一：消炎镇痛药
在1999年罗非昔布(万络，默克公司)的获批过程中，FDA内部评审人员提出了该药可能会导致心血管风险的增加。但是顾问委员会关注的是与其他的非甾体类抗炎药(NSAID)相比，该药是否有更少的胃肠道毒性，虽然这个优点尚未被证实。一年后对比罗非昔布同萘普生的临床试验表明，前者心梗的发生率比后者高4倍。而FDA接受了默克公司对此的解释：上述结果是因为萘普生的心脏保护作用引起的。
2007年，默克公司又在寻求FDA对依托考昔——与罗非昔布同属环氧化酶-2抑制剂的新药批准。默克公司最初设想经FDA批准进行依托考昔同双氯灭痛的对比试验，后者是一种被广泛怀疑有心脏风险的NSAID。花费了很长时间以及数百万美元之后，默克公司向FDA提交了依托考昔对比双氯灭痛几乎有着同样的心脏事件的报告。然而这次，FDA让其最严格的内部审评专家——David Graham向顾问委员会提交了相关数据，提醒正在批准的这种环氧合酶-2抑制剂有潜在的心脏副作用。Graham和其他专家讨论认为：一旦同更合适的药物对比，如萘普生，该药增加的心血管风险将显而易见。顾问委员会几乎一边倒地投了反对批准票。他们认为，如果双氯灭痛也有心脏风险，那么FDA不应该批准一个同样有害而未被证实具有优势的新药。如果批准，不但背离了原始的研究设计，而且也严重违背了FDA关于新药要较以前的同类产品更加安全有效的一贯理念。
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■对比二：减肥药
另一个例子是减肥药物。在1995年，FDA审评了右旋氟苯丙胺的上市申请，之后该药以Redux的商品名进行销售。它的前体药物是芬氟拉明，其降低体重的作用并不显著，还可导致致命的肺动脉高压；并且，没有任何明确的证据表明其光学异构体的疗效更优。在一项临床试验中，生产商给出了这样的试验结果：被随机分配服用右旋氟苯丙胺的患者与服用安慰剂的患者相比，降低了大约6磅的体重——这并不是医学上的突破。该公司宣称，基于人口基数，其降低体重的效果可以减少高血压、糖尿病及心脏病的发病，但是并没有任何支持这种猜想的临床数据。在顾问委员会建议不批准该药物的两个月后，FDA召集了之前的专家再次开会讨论。在没有提供重要的新数据，一些提出质疑的专家也没有参加的情况下，这个药物被批准了。之后Redux被证明并不是一个有效的减肥药，伴随着没有预期的心瓣膜损伤，肺动脉高压也出现了。1年后该药撤市，其生产商为此赔付了超过200亿美元给遭受损伤的患者及他们的律师。
另一个减肥药物利莫那班在有利可图的减肥药市场上却面临了另一种命运。其支持者说它可以降低食欲，减少脂肪，帮助人们戒烟。面对富人如此之多的潜在困惑，它的生产商，赛诺菲-安万特公司决定进入这一有着降低食欲适应证的重磅药物市场。利莫那班比右旋氟苯丙胺的效果稍好。临床试验表明，与安慰剂相比，它可降低13磅的体重。但是，该药似乎也可以增加抑郁、自杀、焦虑以及失眠的风险。尽管如此，FDA在2006年2月对此药签发了一个鼓励性的“批准”文件。但是当顾问委员会在今年6月审评该药物时，它被一致否决。不久，生产商撤回了申请。
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■对比三：治疗糖尿病药
FDA最近正在关注治疗糖尿病药格列酮类药物的评价。1997年，该类药物的第一个申请——曲列他宗(Rezulin)被观察到可诱发爆发性肝坏死，有时甚至是致命的。全球的药品注册权威机构迅速得出了该药有无法预估的风险-收益比的结论，因而在其被批准的几个月内就很快撤市。但是，FDA及其顾问委员会仍在生产商于美国市场上再维持两年生产销售的争论中摇摆。
10年后的今天，曲列他宗的姊妹药，罗格列酮(文迪亚，葛兰素史克公司)被证明可增加充血性心衰和心梗的风险，且不能被其带来的临床疗效所抵消。2007年7月30日在FDA召开的一个顾问委员会上，以20∶3的投票结果确认了罗格列酮导致2型糖尿病患者心肌缺血的风险。虽然仍以22∶1推荐该药的使用，但这个决定比Rezulin(包括Redux)的解决更合理。文迪亚在1999年上市后处方量很大，一些参与者强调不论是生产商还是FDA均没有进行足够的安全性研究以提供明确的结论，对该药的安全性应进行更深入的调查。
总之，处方药物的批准、处方和安全性监测涉及到科学、注册法规、临床判断、商业和政治的复杂影响，因此在这个剧烈变化的环境中很难保证科学占据主导地位。由于美国国会坚持允许产业资金支持FDA的预算，在这种情况下，科学团体如何保持其独立性就显得尤为重要。
(王文 编译), http://www.100md.com
——编者按
在美国生活的很多领域，如能源、国防、财政、制药，政府维持着强有力的企业集团与公民间的平衡。但是在这些领域中仅有一个，即处方药物，科学有可能通过正式而公开的机制与政府决策过程整合为一体。美国药品批准程序包括一个开放的系统，在此系统中外部的科学家可加入美国食品药品管理局(FDA)的顾问委员会，公开评价可用的信息，并且修改建议，以指导管理部门的决策，许多专家在没有任何利益追求的驱使下贡献着他们的智慧。
当然，这个体系并不总如人所愿。近年来，FDA对于加入顾问委员会的批准条件不太严格，允许其成员参与商业行为。这导致科学有可能在后来的政策制订过程中被击败，正如FDA驳回了最近内部及外部专家一致提出的紧急避孕药的安全性问题一样。尽管科学微弱的声音可能经常无法和强势的投资者或意识形态相匹配，但是我们仍然能看到一些激动人心的迹象，如对于一些相似的药物，部分顾问委员会前些年和最近的意见形成了有趣的对比。
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■对比一：消炎镇痛药
在1999年罗非昔布(万络，默克公司)的获批过程中，FDA内部评审人员提出了该药可能会导致心血管风险的增加。但是顾问委员会关注的是与其他的非甾体类抗炎药(NSAID)相比，该药是否有更少的胃肠道毒性，虽然这个优点尚未被证实。一年后对比罗非昔布同萘普生的临床试验表明，前者心梗的发生率比后者高4倍。而FDA接受了默克公司对此的解释：上述结果是因为萘普生的心脏保护作用引起的。
2007年，默克公司又在寻求FDA对依托考昔——与罗非昔布同属环氧化酶-2抑制剂的新药批准。默克公司最初设想经FDA批准进行依托考昔同双氯灭痛的对比试验，后者是一种被广泛怀疑有心脏风险的NSAID。花费了很长时间以及数百万美元之后，默克公司向FDA提交了依托考昔对比双氯灭痛几乎有着同样的心脏事件的报告。然而这次，FDA让其最严格的内部审评专家——David Graham向顾问委员会提交了相关数据，提醒正在批准的这种环氧合酶-2抑制剂有潜在的心脏副作用。Graham和其他专家讨论认为：一旦同更合适的药物对比，如萘普生，该药增加的心血管风险将显而易见。顾问委员会几乎一边倒地投了反对批准票。他们认为，如果双氯灭痛也有心脏风险，那么FDA不应该批准一个同样有害而未被证实具有优势的新药。如果批准，不但背离了原始的研究设计，而且也严重违背了FDA关于新药要较以前的同类产品更加安全有效的一贯理念。
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■对比二：减肥药
另一个例子是减肥药物。在1995年，FDA审评了右旋氟苯丙胺的上市申请，之后该药以Redux的商品名进行销售。它的前体药物是芬氟拉明，其降低体重的作用并不显著，还可导致致命的肺动脉高压；并且，没有任何明确的证据表明其光学异构体的疗效更优。在一项临床试验中，生产商给出了这样的试验结果：被随机分配服用右旋氟苯丙胺的患者与服用安慰剂的患者相比，降低了大约6磅的体重——这并不是医学上的突破。该公司宣称，基于人口基数，其降低体重的效果可以减少高血压、糖尿病及心脏病的发病，但是并没有任何支持这种猜想的临床数据。在顾问委员会建议不批准该药物的两个月后，FDA召集了之前的专家再次开会讨论。在没有提供重要的新数据，一些提出质疑的专家也没有参加的情况下，这个药物被批准了。之后Redux被证明并不是一个有效的减肥药，伴随着没有预期的心瓣膜损伤，肺动脉高压也出现了。1年后该药撤市，其生产商为此赔付了超过200亿美元给遭受损伤的患者及他们的律师。
另一个减肥药物利莫那班在有利可图的减肥药市场上却面临了另一种命运。其支持者说它可以降低食欲，减少脂肪，帮助人们戒烟。面对富人如此之多的潜在困惑，它的生产商，赛诺菲-安万特公司决定进入这一有着降低食欲适应证的重磅药物市场。利莫那班比右旋氟苯丙胺的效果稍好。临床试验表明，与安慰剂相比，它可降低13磅的体重。但是，该药似乎也可以增加抑郁、自杀、焦虑以及失眠的风险。尽管如此，FDA在2006年2月对此药签发了一个鼓励性的“批准”文件。但是当顾问委员会在今年6月审评该药物时，它被一致否决。不久，生产商撤回了申请。
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■对比三：治疗糖尿病药
FDA最近正在关注治疗糖尿病药格列酮类药物的评价。1997年，该类药物的第一个申请——曲列他宗(Rezulin)被观察到可诱发爆发性肝坏死，有时甚至是致命的。全球的药品注册权威机构迅速得出了该药有无法预估的风险-收益比的结论，因而在其被批准的几个月内就很快撤市。但是，FDA及其顾问委员会仍在生产商于美国市场上再维持两年生产销售的争论中摇摆。
10年后的今天，曲列他宗的姊妹药，罗格列酮(文迪亚，葛兰素史克公司)被证明可增加充血性心衰和心梗的风险，且不能被其带来的临床疗效所抵消。2007年7月30日在FDA召开的一个顾问委员会上，以20∶3的投票结果确认了罗格列酮导致2型糖尿病患者心肌缺血的风险。虽然仍以22∶1推荐该药的使用，但这个决定比Rezulin(包括Redux)的解决更合理。文迪亚在1999年上市后处方量很大，一些参与者强调不论是生产商还是FDA均没有进行足够的安全性研究以提供明确的结论，对该药的安全性应进行更深入的调查。
总之，处方药物的批准、处方和安全性监测涉及到科学、注册法规、临床判断、商业和政治的复杂影响，因此在这个剧烈变化的环境中很难保证科学占据主导地位。由于美国国会坚持允许产业资金支持FDA的预算，在这种情况下，科学团体如何保持其独立性就显得尤为重要。
(王文 编译), http://www.100md.com