肝硬化癌变早期预警新基因克隆及临床预警价值鉴定
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乙肝后肝硬化及肝癌对人类危害极大(Jie Liu, et al. Lancet 2007),为探讨乙肝病毒所致基因改变是否可用作肝硬化癌变早期预警分子,我们用抑制差减杂交及RACE-PCR全长基因克隆技术对差示基因进行了全长序列克隆,共克隆出6个全长基因,其中4个为国际上未见报道的新基因(表1),命名为Up-regulated Genes(URG)及HuSui1.研究显示此组基因不仅和肝癌发生关系密切,并可使乙肝后肝硬化癌变提前3~5年预警。
(1)新基因URG11:该基因全长3074 bp, 编码673 个氨基酸, 定位在人类11号染色体,为新癌基因( 发表在Neoplasia 2003 )。近期不仅成功制备该基因的单抗(发表在Hybridoma 2006),并发现乙肝病毒可下调E-Cadherin(发表在Oncogene 2006),及通过新基因URG11促进β-catenin的表达激活Wnt通路,促进肝癌发生(发表在Hepatology 2006),
(2)新基因URG7: 该基因全长745 bp, 编码 99个氨基酸的蛋白,定位在人类16号染色体,为新癌基因(发表在Hepatology 2001 )。此基因可使细胞抵抗TNF杀伤,此发现部分解释了乙肝感染的肝细胞可在体内长期生存并逃避机体免疫攻击的机制,具有重要科学价值。
(3)新基因URG4:该基因全长3607 bp, 编码922个氨基酸的蛋白(发表在Neoplasia 2002)。定位在人类7号染色体,无同源基因,为一新癌基因。近期研究发现,此基因和细胞周期蛋白相关(发表在Neoplasia 2006)。
(4)新基因HuSui1:此基因全长1370 bp,编码113 个氨基酸的蛋白,定位在人类17号染色体(发表在Oncogene 1999)。此基因和酵母菌蛋白翻译起始因子Translation initiation factor 1 (eIF-1/SUI1)同源,但在人类首次将此基因的全长序列克隆。乙肝病毒对此基因的下调,将使乙肝感染的宿主肝细胞减低或失去对蛋白翻译的总监控作用,进而导致宿主细胞的恶性转化。
刘杰
41岁,现为第四军医大学西京医院消化科教授、主任医师、博士生导师,国家教育部“长江学者”奖励计划特聘教授(2005)。中华消化全国青年委员会副主任委员,教育部、科技部及国家自然科学基金委同行评议专家组成员,作为中国学者首次在Nature临床实用肿瘤学杂志发表了我国的临床病例研究, 并被Nature China 作为近年来自中国的优秀成果收录。2002年获世界胃肠病学大会“青年医师奖”;2004年获国家教育部“新世纪优秀人才”资助计划; 2004年获解放军总后勤部“科技新星”; 2005年获省级“十大杰出青年”。
刘杰教授一直从事消化病的临床和基础研究,在乙肝病毒的致癌机制,肝硬化癌变的早期预警及肝癌的诊断和治疗方面具有较深造诣,两次赴美国从事乙肝及相关性肝病研究共5年。2003年回国后,继续从事肝癌相关新基因的研究。克隆出4个国际上未见报道的肝硬化癌变早期预警新基因,发现了2条乙肝病毒致癌信号通路。该研究受到国际社会的广泛关注:① 受Lancet杂志邀请,就HBV在中国的状况及未来的研究趋势进行了评述(Hepatitis B in China. Lancet 2007);② 受国际同行邀请参与了3部在美国出版的关于乙肝和肝癌方面的英文专著;③受南非(South Africa)国家医学研究会的邀请担任该国科研信任基金外籍肝病领域评审专家。, 百拇医药