应用罗格列酮是否增加心血管疾病风险?
今年5月21日,《新英格兰医学杂志》(NEJM)发表Nissen等的荟萃分析(简称“荟文”),其结论为马来酸罗格列酮(文迪雅)显著增加心肌梗死危险(比值比为1.43,P=0.03),增加心血管疾病所引起的死亡危险,在统计学上接近显著性(比值比为1.64,P=0.06)。这一结论咋一看十分吓人,应用罗格列酮与其他对照治疗方案相比,增加心肌梗死的风险43%,增加心血管疾病引起死亡的风险64%,再经各大媒体通栏标题渲染,成为一场震惊世界的文迪雅风暴。2007年7月30日,美国食品与药物管理局(FDA)召开了专家听证会,仔细权衡众多复杂的原始资料和已经发表的文迪雅长期临床试验(包括DREAM、ADOPT和RECORD),均提供了与“荟文”截然不同的结果。在心血管事件方面,现有证据尚不足以证明文迪雅比其他口服降糖药风险更高,FDA专家委员会投票(22︰1)同意文迪雅继续在2型糖尿病治疗中发挥作用。
不偏不倚看“荟文”
一. “荟文”只是提供线索,而非证据与结论
, 百拇医药
“荟文”提供的是对照临床试验的数据,提示服用罗格列酮的患者心肌梗死和心血管死亡潜在危险增加的“线索”,但“线索”并非证据,需要通过大量证据证明这一线索是有价值的、真实的。目前的证据说明,这一“线索”证据不足。将“线索”当证据与结论来渲染是不客观的。
二. “荟文”的统计弱点
1. 试验选择性值得探讨:“荟文”研究者从116项Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验中,选择了48项服药24周以上的双盲对照试验,但其中6项没有报告心肌梗死和任何心血管死亡的试验被排除在外,这会影响分析结果,导致偏差。
2. 试验疗程的影响:42项试验中,用药时间为100周以上的仅有5项,其余大多数都在24~52周。对于心梗和心血管死亡,一般为长疗程时影响大,也更易定性,而在短疗程试验中,没有统一的诊断标准,且是自发报告。NEJM评论申明:“少数事件发生在任何一方都可能改变心梗和心血管死亡的发现,不能排除这种发现的偶然性可能”。
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3. 试验荟萃混杂因素多:42项试验中,单独将罗格列酮与对照组进行比较的仅有14项,其余均为联合治疗,如何能确定这一差别就是罗格列酮引起的呢?例如,在DREAM试验中,单用罗格列酮组心血管事件的发生与安慰剂组相似,而与雷米普利联用组心血管事件的发生比安慰剂组偏高。此种混杂现象无法解释。
4. 试验荟萃缺乏原始数据:缺乏原始数据,就不能进行时间-事件分析,而这一分析是显示因果关系的重要环节,缺乏此环节,结论受限。
三. “荟文”结论的偏差
在“荟文”中,发作心脏病的实际病例数非常少,文迪雅组为0.6%,对照组为0.62%,其检验效能大打折扣。“荟文”分析显示,文迪雅和对照组每1000人的心肌梗死发生数分别为5.98和6.19,对照组稍高,固定效应分析无法解释其不同结论。
“荟文”数据显示,安慰剂引起心梗的比值比为1.80(P=0.07),是否说明安慰剂增加心梗的危险已达到边缘显著性呢?作者并未对这一结论进行讨论与解释。
, http://www.100md.com
对罗格列酮应如何取舍?
循证医学研究给人们提供证据之时也会捉弄人,有时甚至让人无所适从。例如,UKPDS研究证实,只有二甲双胍能使心血管事件发生率下降,但在ADOPT研究中,我们却看不到这一结论,甚至其心血管事件发生率比格列本脲还要高出很多。这让我们到底何去何从?
与荟萃分析不同,我们还是应该信赖大规模、长期临床试验对药物安全性和有效性的结论。如UPKDS疗程更长,结论也更可靠。
迄今为止,符合大规模、长期、前瞻性、对照的相关研究只有3项,即DREAM、ADOPT和RECORD研究。DREAM研究结果显示,与安慰剂相比,罗格列酮单药治疗不增加心血管事件发生风险,而使糖尿病发病风险下降62%。ADOPT研究结果显示,对于严重心血管事件(心血管死亡、心肌梗死、卒中或主要不良心血管事件)的综合风险,罗格列酮与二甲双胍和格列本脲相似。当然,这一研究中发生的事件数太少(罗格列酮组27/1456,对照组41/2895),无法得出可靠结论。关键是,在总体心血管事件相似的情况下,经5年随访显示,罗格列酮能更好地长期控制血糖,而高血糖是微血管并发症的主要病因。RECORD研究为一项针对糖尿病患者心血管终点而设计的试验,中期报告结论为,罗格列酮组与对照组在心梗和心血管死亡上没有差异,事件数低(510例)。研究者认为并没有因安全性而中断研究的理由,应继续观察,使事件数达750例,以便得出结论。以上研究和过去研究都提示,罗格列酮显著增加心衰和水肿发生率,但不增加死亡风险。
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针对现有证据,如何对罗格列酮进行取舍呢?这是临床医生必须思考的问题。我们即要充分应用罗格列酮保护β细胞,持久控制血糖,改善肥胖型糖尿病患者胰岛素抵抗的优势,又要在治疗之前,对老年冠心病心梗患者、水肿和心衰患者加以筛选,对该类患者不宜盲目用药。当充分考虑治疗的得益,尽量舍弃治疗的风险时,罗格列酮的安全性还是值得信赖的。
如何看待罗格列酮不良反应发生风险?
目前观察到的罗格列酮和吡格列酮引起的主要不良反应和处理方法是:
1. 水肿:是可控制的不良反应。噻唑烷二酮(TZD)类单独治疗及与其他口服降糖药合用时,有3%~5%的患者发生轻到中度周围性水肿,与胰岛素合用时,水肿发生率则达15%。水肿的主要机制是,TZD激活肾集合管的过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ),使醛固酮依赖的钠转运通道激活,从而使水钠重吸收增加,全身水钠潴留,引起水肿。采取低钠饮食,必要时应用醛固酮拮抗剂(如螺内酯),可使水肿消退。对于0.1%的严重水肿患者,则须停用此类药物,水肿才能消退。
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2. 体重增加: TZD可使患者体重增加3%(平均2~4 kg)。在人类,TZD促进皮下脂肪组织干细胞向小脂肪细胞分化,导致患者用药后臀围明显增加,但是,TZD并不促进内脏脂肪组织干细胞的分化,患者用药后腰围不变,因此,患者腰臀比明显下降。医生可通过消除水肿、与二甲双胍联合治疗、建议患者积极运动等措施控制患者体重增加。
3. 对血液系统的影响:TZD引起血红蛋白水平下降0.6 g/dl,血细胞比容下降2.8%,但红细胞质量无改变。对于有任何贫血的2型糖尿病患者,必须在贫血纠正后才能应用TZD。
4. 充血性心力衰竭:ADOPT研究结果显示,心衰发生率在罗格列酮组和二甲双胍组均为0.8%,格列本脲组较低(为0.2%)。DREAM研究结果显示,罗格列酮组心衰发生率为0.5%,安慰剂组为0.1%。但是,目前没有心衰所致死亡率增加的报告。心衰的原因主要是TZD引起的水钠潴留所致的血容量增加,而不是TZD对心肌的毒性作用。对以下7类患者,应用TZD时应慎重评价和权衡利弊:有心衰病史、有心梗和左心室肥厚病史、年龄>70岁、糖尿病病程>10年、已有水肿或正在服利尿剂、使用TZD后体重增加3 kg以上、肾功能减退(肌酐>2 mg/dl)以及TZD与胰岛素合用者。对于合并心血管疾病的2型糖尿病患者,安全应用TZD可参考图1进行。
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总之,罗格列酮对以胰岛素抵抗为主要病因的2型糖尿病有良好疗效,如果在用药前严格排除禁忌证,用药后严密监测水肿、体重和心衰表现,并及时正确处理,罗格列酮相关不良反应的发生年是很低的,也是可治疗的,亦不会出现不可逆后果。此外,罗格列酮所致水肿呈剂量依赖性,在中国人的临床治疗中,大多数应用4 mg,水肿发生率较低。
写完这篇短文时,又有新的荟萃分析发表,结果显示服用他汀类药物后低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)降至100 mg/dl以下者与LDL-C水平为100~150 mg/dl者相比,患癌症的危险增加1‰,低LDL-C水平与新诊断的癌症显著相关(P=0.009)。这一结果颠覆了人们对他汀类药物是心脏病“救星”的褒誉,但也仅仅是提出了一个重要问题,能启发更多研究与思考。正如同期发表的评述中所指出:“目前没有充分的证据证明降低LDL-C的危险性超过了其对心血管疾病的益处。如果根据该文结果,那些需要服用他汀类药物的患者因为害怕发生率很低的癌症而拒绝或停止服用他汀类药物,他们将死于心肌梗死”,而罗格列酮对心血管事件的影响也有十分类似的情况。, 百拇医药
不偏不倚看“荟文”
一. “荟文”只是提供线索,而非证据与结论
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“荟文”提供的是对照临床试验的数据,提示服用罗格列酮的患者心肌梗死和心血管死亡潜在危险增加的“线索”,但“线索”并非证据,需要通过大量证据证明这一线索是有价值的、真实的。目前的证据说明,这一“线索”证据不足。将“线索”当证据与结论来渲染是不客观的。
二. “荟文”的统计弱点
1. 试验选择性值得探讨:“荟文”研究者从116项Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验中,选择了48项服药24周以上的双盲对照试验,但其中6项没有报告心肌梗死和任何心血管死亡的试验被排除在外,这会影响分析结果,导致偏差。
2. 试验疗程的影响:42项试验中,用药时间为100周以上的仅有5项,其余大多数都在24~52周。对于心梗和心血管死亡,一般为长疗程时影响大,也更易定性,而在短疗程试验中,没有统一的诊断标准,且是自发报告。NEJM评论申明:“少数事件发生在任何一方都可能改变心梗和心血管死亡的发现,不能排除这种发现的偶然性可能”。
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3. 试验荟萃混杂因素多:42项试验中,单独将罗格列酮与对照组进行比较的仅有14项,其余均为联合治疗,如何能确定这一差别就是罗格列酮引起的呢?例如,在DREAM试验中,单用罗格列酮组心血管事件的发生与安慰剂组相似,而与雷米普利联用组心血管事件的发生比安慰剂组偏高。此种混杂现象无法解释。
4. 试验荟萃缺乏原始数据:缺乏原始数据,就不能进行时间-事件分析,而这一分析是显示因果关系的重要环节,缺乏此环节,结论受限。
三. “荟文”结论的偏差
在“荟文”中,发作心脏病的实际病例数非常少,文迪雅组为0.6%,对照组为0.62%,其检验效能大打折扣。“荟文”分析显示,文迪雅和对照组每1000人的心肌梗死发生数分别为5.98和6.19,对照组稍高,固定效应分析无法解释其不同结论。
“荟文”数据显示,安慰剂引起心梗的比值比为1.80(P=0.07),是否说明安慰剂增加心梗的危险已达到边缘显著性呢?作者并未对这一结论进行讨论与解释。
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对罗格列酮应如何取舍?
循证医学研究给人们提供证据之时也会捉弄人,有时甚至让人无所适从。例如,UKPDS研究证实,只有二甲双胍能使心血管事件发生率下降,但在ADOPT研究中,我们却看不到这一结论,甚至其心血管事件发生率比格列本脲还要高出很多。这让我们到底何去何从?
与荟萃分析不同,我们还是应该信赖大规模、长期临床试验对药物安全性和有效性的结论。如UPKDS疗程更长,结论也更可靠。
迄今为止,符合大规模、长期、前瞻性、对照的相关研究只有3项,即DREAM、ADOPT和RECORD研究。DREAM研究结果显示,与安慰剂相比,罗格列酮单药治疗不增加心血管事件发生风险,而使糖尿病发病风险下降62%。ADOPT研究结果显示,对于严重心血管事件(心血管死亡、心肌梗死、卒中或主要不良心血管事件)的综合风险,罗格列酮与二甲双胍和格列本脲相似。当然,这一研究中发生的事件数太少(罗格列酮组27/1456,对照组41/2895),无法得出可靠结论。关键是,在总体心血管事件相似的情况下,经5年随访显示,罗格列酮能更好地长期控制血糖,而高血糖是微血管并发症的主要病因。RECORD研究为一项针对糖尿病患者心血管终点而设计的试验,中期报告结论为,罗格列酮组与对照组在心梗和心血管死亡上没有差异,事件数低(510例)。研究者认为并没有因安全性而中断研究的理由,应继续观察,使事件数达750例,以便得出结论。以上研究和过去研究都提示,罗格列酮显著增加心衰和水肿发生率,但不增加死亡风险。
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针对现有证据,如何对罗格列酮进行取舍呢?这是临床医生必须思考的问题。我们即要充分应用罗格列酮保护β细胞,持久控制血糖,改善肥胖型糖尿病患者胰岛素抵抗的优势,又要在治疗之前,对老年冠心病心梗患者、水肿和心衰患者加以筛选,对该类患者不宜盲目用药。当充分考虑治疗的得益,尽量舍弃治疗的风险时,罗格列酮的安全性还是值得信赖的。
如何看待罗格列酮不良反应发生风险?
目前观察到的罗格列酮和吡格列酮引起的主要不良反应和处理方法是:
1. 水肿:是可控制的不良反应。噻唑烷二酮(TZD)类单独治疗及与其他口服降糖药合用时,有3%~5%的患者发生轻到中度周围性水肿,与胰岛素合用时,水肿发生率则达15%。水肿的主要机制是,TZD激活肾集合管的过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ),使醛固酮依赖的钠转运通道激活,从而使水钠重吸收增加,全身水钠潴留,引起水肿。采取低钠饮食,必要时应用醛固酮拮抗剂(如螺内酯),可使水肿消退。对于0.1%的严重水肿患者,则须停用此类药物,水肿才能消退。
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2. 体重增加: TZD可使患者体重增加3%(平均2~4 kg)。在人类,TZD促进皮下脂肪组织干细胞向小脂肪细胞分化,导致患者用药后臀围明显增加,但是,TZD并不促进内脏脂肪组织干细胞的分化,患者用药后腰围不变,因此,患者腰臀比明显下降。医生可通过消除水肿、与二甲双胍联合治疗、建议患者积极运动等措施控制患者体重增加。
3. 对血液系统的影响:TZD引起血红蛋白水平下降0.6 g/dl,血细胞比容下降2.8%,但红细胞质量无改变。对于有任何贫血的2型糖尿病患者,必须在贫血纠正后才能应用TZD。
4. 充血性心力衰竭:ADOPT研究结果显示,心衰发生率在罗格列酮组和二甲双胍组均为0.8%,格列本脲组较低(为0.2%)。DREAM研究结果显示,罗格列酮组心衰发生率为0.5%,安慰剂组为0.1%。但是,目前没有心衰所致死亡率增加的报告。心衰的原因主要是TZD引起的水钠潴留所致的血容量增加,而不是TZD对心肌的毒性作用。对以下7类患者,应用TZD时应慎重评价和权衡利弊:有心衰病史、有心梗和左心室肥厚病史、年龄>70岁、糖尿病病程>10年、已有水肿或正在服利尿剂、使用TZD后体重增加3 kg以上、肾功能减退(肌酐>2 mg/dl)以及TZD与胰岛素合用者。对于合并心血管疾病的2型糖尿病患者,安全应用TZD可参考图1进行。
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总之,罗格列酮对以胰岛素抵抗为主要病因的2型糖尿病有良好疗效,如果在用药前严格排除禁忌证,用药后严密监测水肿、体重和心衰表现,并及时正确处理,罗格列酮相关不良反应的发生年是很低的,也是可治疗的,亦不会出现不可逆后果。此外,罗格列酮所致水肿呈剂量依赖性,在中国人的临床治疗中,大多数应用4 mg,水肿发生率较低。
写完这篇短文时,又有新的荟萃分析发表,结果显示服用他汀类药物后低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)降至100 mg/dl以下者与LDL-C水平为100~150 mg/dl者相比,患癌症的危险增加1‰,低LDL-C水平与新诊断的癌症显著相关(P=0.009)。这一结果颠覆了人们对他汀类药物是心脏病“救星”的褒誉,但也仅仅是提出了一个重要问题,能启发更多研究与思考。正如同期发表的评述中所指出:“目前没有充分的证据证明降低LDL-C的危险性超过了其对心血管疾病的益处。如果根据该文结果,那些需要服用他汀类药物的患者因为害怕发生率很低的癌症而拒绝或停止服用他汀类药物,他们将死于心肌梗死”,而罗格列酮对心血管事件的影响也有十分类似的情况。, 百拇医药