《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染诊断标准与治疗原则(修订版)》解析
近些年,血液病治疗中出现越来越多的真菌感染,尤其是接受非亲缘性异体造血干细胞移植(HSCT)或大剂量化疗的患者,并发侵袭性真菌感染(IFI)日益成为导致血液病/恶性肿瘤患者死亡的重要病因之一,同时大多数临床医生在处理真菌感染方面经常会遇到很多棘手的问题,如真菌感染的诊断、治疗时机及疗程等问题。为此中国侵袭性感染工作组在王爱霞教授和翁心华教授的领导下,于2005年编写了《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)》,2007年专家组对该草案作了进一步修订,从而形成了目前的指南性文件——《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(修订版)》,以帮助该领域的临床工作者能够更好地解决临床问题。该指南是国内第一个关于IFI诊治的系统性描述文件,统一了国内IFI命名,对IFI认识的普及起到标志性的作用,并为进一步深入研究IFI的诊治奠定了基础。
与国际上发表的其他有关IFI诊治指南比较,新版指南同时结合了中国临床实践的现状和体会,在细节上进行了变动,例如具体易感因素的确定。欧洲肿瘤治疗与研究协作组(EORTC)制定的《侵袭性真菌感染诊断指南》中,将发热(体温在38 ℃以上)作为IFI宿主的易感因素,但在该指南中,此点并未列入宿主易感因素,而被列为侵袭性真菌感染的临床表现。美国血液学会则将血液系统患者群分为高、中、低危人群。对具有不同危险因素人群的诊断倾向不同,但诊断方式与治疗内容无本质区别。由于我国目前尚缺乏大型、前瞻性的调查资料,因此确定宿主的易感因素更多的是参照国外资料及专家经验。
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IFI的分层诊断和定义
IFI的分层诊断和定义要考虑三方面因素:宿主因素、临床标准和微生物标准。该新版指南中,临床诊断依然分为主要临床标准和次要临床标准,尽管近来国外专家组在其指南中取消了所谓的主要和次要临床标准,但中国专家一致认为,考虑到国内医生对真菌还需要一个长时间的认知过程,区分主要与次要标准有助于辨识真菌感染,从而进行相应的积极治疗,因此指南中仍保留了主要和次要临床标准。
微生物标准:①痰液或支气管肺泡灌洗液培养、直接镜检或细胞学检查发现霉菌或新型隐球菌,鼻窦抽取液直接镜检或细胞学检查或培养呈霉菌阳性;②血液真菌培养阳性,无菌体液经直接镜检或细胞学检查发现除隐球菌外的其他真菌,未留置尿管的情况下,连续2份尿样培养均呈酵母菌阳性或尿检见念珠菌管型;③支气管肺泡灌洗液、脑脊液或2份以上的血液样品呈曲霉抗原阳性或肺部异常,与下呼吸道感染的相关标本中(血液、痰液和支气管肺泡灌洗液等)却无法培养出任何致病菌。
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因此,IFI诊断依然分为:确诊IFI(组织学证据)、临床诊断IFI(符合1项宿主因素、1项主要临床表现或2项次要临床表现及1项微生物学证据)和拟诊IFI(1项宿主因素及1项微生物学标准或2项次要临床标准)。
尽管IFI的定义明确,但其诊断仍存在巨大挑战:肺部CT对于诊断IFI的价值有限,且诊断较延迟,纤维支气管镜及灌洗对于诊断肺部IFI只能起到辅助作用,病理检查需要进行有创操作,因此对于极度粒细胞缺乏患者具有很大的感染风险,有局限性。为此,早期诊断的新方法呼之欲出,如GM试验、G试验和实时定量PCR。
抗真菌治疗策略
基于IFI的分级诊断,对其治疗也应采取相应的策略(图1)。对于感染几率超过10%的患者群,预防性抗真菌治疗依然是重要的防治手段。新版指南对适合接受预防治疗的人群也有明确的描述:接受高强度免疫抑制治疗的骨髓移植患者,急性淋巴细胞白血病诱导阶段和粒细胞缺乏同时接受大剂量皮质激素的患者,接受利妥昔单抗或嘌呤类似物联合化疗的淋巴瘤患者,出现粒细胞及淋巴细胞双重减少的患者,重症再生障碍性贫血患者等。预防治疗应选择毒性小、安全性好、性价比高的药物。两性霉素B因毒性大而不适合在预防阶段应用,指南推荐选用伊曲康唑和氟康唑,特别是伊曲康唑抗菌谱广、价格便宜、安全性好,是比较理想的预防性用药。
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2007年欧洲临床微生物学与感染病大会(ECCMID)报告了一项关于经验性抗真菌治疗的荟萃分析结果,这一包含了25项临床试验、5803例随机入组患者的研究表明,经验性抗真菌治疗可显著降低IFI的发生率(RR:0.21,95% CI:0.07~0.61),但总死亡率并未下降(RR:0.98,95% CI:0.53~1.81)。与两性霉素B组相比,接受唑类药物治疗患者的IFI发生率和死亡率均无显著差异。根据前面提到的IFI诊断手段的局限性及血液病或恶性肿瘤患者的疾病进展特点,经验性抗真菌治疗依然是主流,且预计在今后5年内将依然如此。
近几年曲霉菌和非白念珠菌感染的发生率明显上升,白念珠菌感染则有所下降,曲霉菌对伊曲康唑敏感而氟康唑对其无效,基于此,本版指南不再将氟康唑推荐做为经验性治疗用药。由于伊曲康唑的抗菌谱广、安全性良好、性价比较高,使其成为经验性治疗的首选药物。
2002年 Walsh 等 在 N Eng J Med 上发表的一项比较伏立康唑和脂质体两性霉素B用于经验性治疗的研究结果显示,伏立康唑在治疗成功率上低于两性霉素B,因此FDA未批准伏立康唑用于经验性治疗,但依据我国目前的实际情况,在本版指南中未完全按照美国指南,而是将伏立康唑与卡泊芬净也列为经验性治疗的可能选择。
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既往的研究表明,抢先治疗与经验性治疗对IFI的发生率无显著影响,但均可明显降低相关的治疗费用,根据临床推断的致病菌种,可选择伊曲康唑、两性霉素B、氟康唑、伏立康唑、卡泊芬净。与之相似,确诊治疗也需要根据病原菌的检出结果进行合理的药物选择(图2)。
虽然近年来新型抗真菌药物不断涌现,但真菌感染所致的死亡率依然居高不下,归纳缺乏有效治疗的原因主要是诊断延迟和治疗量不足或疗程不够,同时还受到有限诊断方法和昂贵治疗费用的限制,此外接受药物治疗所带来的毒副作用也是限制因素之一。为提高疗效所开展的抗真菌联合治疗还需要更多大规模临床试验来证实其有效性和安全性。
2003年多位知名学者包括Steinbach WJ、Stevens DA 和Denning DW在Clin Infect Dis上发表综述,认为多烯类与棘白菌素类、唑类与棘白菌素类间联用可产生更强的抗曲霉菌活性,可能是严重曲霉菌感染的有效治疗手段,但目前对联合用药价值的认识仅仅源于体外和动物实验,系统的临床试验太少,并且缺乏药代动力学资料,此外目前的联合治疗仅限于病例报告的临床疗效经验,因此尚无足够证据证明联合治疗可用于一线治疗。 但在下列情况下可考虑联合治疗:标准治疗失败,标准治疗不能耐受,因多株耐药菌感染而单药不能控制和广泛感染。
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总之,临床实践中如何更好地应用指南需要医生的智慧和灵活把握。指南往往代表专业学会的观点,仅供临床医师临床决策时参考。此外,指南或共识也都有时效性,即使是最新的指南,也只能反映定稿时的学术发展水平。在许多情况下,临床医师只能根据自己的专业知识和临床经验,结合患者的具体情况和当时、当地所能得到的医疗资源作出决策。因此,应用指南时应遵循基本原则,以期更好地发挥指南的指导作用,达到理论与实践的完美结合。
中国侵袭性真菌感染工作组名单:
上海复旦大学附属华山医院感染科 翁心华
中国医学科学院 中国协和医科大学
北京协和医院感染科 王爱霞 检验科 徐英春
上海交通大学附属瑞金医院血液科 沈志祥
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北京大学人民医院 血液病研究所 黄晓军
中国医学科学院天津血液病医院 韩明哲
哈尔滨血液病肿瘤研究所 马军
苏州大学附属第一医院血液科 吴德沛
南方医科大学南方医院血液科 孟凡义
北京医院检验科 张秀珍
四川大学华西医院血液科 刘霆
浙江大学医学院附属第一医院骨髓移植中心 黄河, 百拇医药
与国际上发表的其他有关IFI诊治指南比较,新版指南同时结合了中国临床实践的现状和体会,在细节上进行了变动,例如具体易感因素的确定。欧洲肿瘤治疗与研究协作组(EORTC)制定的《侵袭性真菌感染诊断指南》中,将发热(体温在38 ℃以上)作为IFI宿主的易感因素,但在该指南中,此点并未列入宿主易感因素,而被列为侵袭性真菌感染的临床表现。美国血液学会则将血液系统患者群分为高、中、低危人群。对具有不同危险因素人群的诊断倾向不同,但诊断方式与治疗内容无本质区别。由于我国目前尚缺乏大型、前瞻性的调查资料,因此确定宿主的易感因素更多的是参照国外资料及专家经验。
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IFI的分层诊断和定义
IFI的分层诊断和定义要考虑三方面因素:宿主因素、临床标准和微生物标准。该新版指南中,临床诊断依然分为主要临床标准和次要临床标准,尽管近来国外专家组在其指南中取消了所谓的主要和次要临床标准,但中国专家一致认为,考虑到国内医生对真菌还需要一个长时间的认知过程,区分主要与次要标准有助于辨识真菌感染,从而进行相应的积极治疗,因此指南中仍保留了主要和次要临床标准。
微生物标准:①痰液或支气管肺泡灌洗液培养、直接镜检或细胞学检查发现霉菌或新型隐球菌,鼻窦抽取液直接镜检或细胞学检查或培养呈霉菌阳性;②血液真菌培养阳性,无菌体液经直接镜检或细胞学检查发现除隐球菌外的其他真菌,未留置尿管的情况下,连续2份尿样培养均呈酵母菌阳性或尿检见念珠菌管型;③支气管肺泡灌洗液、脑脊液或2份以上的血液样品呈曲霉抗原阳性或肺部异常,与下呼吸道感染的相关标本中(血液、痰液和支气管肺泡灌洗液等)却无法培养出任何致病菌。
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因此,IFI诊断依然分为:确诊IFI(组织学证据)、临床诊断IFI(符合1项宿主因素、1项主要临床表现或2项次要临床表现及1项微生物学证据)和拟诊IFI(1项宿主因素及1项微生物学标准或2项次要临床标准)。
尽管IFI的定义明确,但其诊断仍存在巨大挑战:肺部CT对于诊断IFI的价值有限,且诊断较延迟,纤维支气管镜及灌洗对于诊断肺部IFI只能起到辅助作用,病理检查需要进行有创操作,因此对于极度粒细胞缺乏患者具有很大的感染风险,有局限性。为此,早期诊断的新方法呼之欲出,如GM试验、G试验和实时定量PCR。
抗真菌治疗策略
基于IFI的分级诊断,对其治疗也应采取相应的策略(图1)。对于感染几率超过10%的患者群,预防性抗真菌治疗依然是重要的防治手段。新版指南对适合接受预防治疗的人群也有明确的描述:接受高强度免疫抑制治疗的骨髓移植患者,急性淋巴细胞白血病诱导阶段和粒细胞缺乏同时接受大剂量皮质激素的患者,接受利妥昔单抗或嘌呤类似物联合化疗的淋巴瘤患者,出现粒细胞及淋巴细胞双重减少的患者,重症再生障碍性贫血患者等。预防治疗应选择毒性小、安全性好、性价比高的药物。两性霉素B因毒性大而不适合在预防阶段应用,指南推荐选用伊曲康唑和氟康唑,特别是伊曲康唑抗菌谱广、价格便宜、安全性好,是比较理想的预防性用药。
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2007年欧洲临床微生物学与感染病大会(ECCMID)报告了一项关于经验性抗真菌治疗的荟萃分析结果,这一包含了25项临床试验、5803例随机入组患者的研究表明,经验性抗真菌治疗可显著降低IFI的发生率(RR:0.21,95% CI:0.07~0.61),但总死亡率并未下降(RR:0.98,95% CI:0.53~1.81)。与两性霉素B组相比,接受唑类药物治疗患者的IFI发生率和死亡率均无显著差异。根据前面提到的IFI诊断手段的局限性及血液病或恶性肿瘤患者的疾病进展特点,经验性抗真菌治疗依然是主流,且预计在今后5年内将依然如此。
近几年曲霉菌和非白念珠菌感染的发生率明显上升,白念珠菌感染则有所下降,曲霉菌对伊曲康唑敏感而氟康唑对其无效,基于此,本版指南不再将氟康唑推荐做为经验性治疗用药。由于伊曲康唑的抗菌谱广、安全性良好、性价比较高,使其成为经验性治疗的首选药物。
2002年 Walsh 等 在 N Eng J Med 上发表的一项比较伏立康唑和脂质体两性霉素B用于经验性治疗的研究结果显示,伏立康唑在治疗成功率上低于两性霉素B,因此FDA未批准伏立康唑用于经验性治疗,但依据我国目前的实际情况,在本版指南中未完全按照美国指南,而是将伏立康唑与卡泊芬净也列为经验性治疗的可能选择。
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既往的研究表明,抢先治疗与经验性治疗对IFI的发生率无显著影响,但均可明显降低相关的治疗费用,根据临床推断的致病菌种,可选择伊曲康唑、两性霉素B、氟康唑、伏立康唑、卡泊芬净。与之相似,确诊治疗也需要根据病原菌的检出结果进行合理的药物选择(图2)。
虽然近年来新型抗真菌药物不断涌现,但真菌感染所致的死亡率依然居高不下,归纳缺乏有效治疗的原因主要是诊断延迟和治疗量不足或疗程不够,同时还受到有限诊断方法和昂贵治疗费用的限制,此外接受药物治疗所带来的毒副作用也是限制因素之一。为提高疗效所开展的抗真菌联合治疗还需要更多大规模临床试验来证实其有效性和安全性。
2003年多位知名学者包括Steinbach WJ、Stevens DA 和Denning DW在Clin Infect Dis上发表综述,认为多烯类与棘白菌素类、唑类与棘白菌素类间联用可产生更强的抗曲霉菌活性,可能是严重曲霉菌感染的有效治疗手段,但目前对联合用药价值的认识仅仅源于体外和动物实验,系统的临床试验太少,并且缺乏药代动力学资料,此外目前的联合治疗仅限于病例报告的临床疗效经验,因此尚无足够证据证明联合治疗可用于一线治疗。 但在下列情况下可考虑联合治疗:标准治疗失败,标准治疗不能耐受,因多株耐药菌感染而单药不能控制和广泛感染。
, 百拇医药
总之,临床实践中如何更好地应用指南需要医生的智慧和灵活把握。指南往往代表专业学会的观点,仅供临床医师临床决策时参考。此外,指南或共识也都有时效性,即使是最新的指南,也只能反映定稿时的学术发展水平。在许多情况下,临床医师只能根据自己的专业知识和临床经验,结合患者的具体情况和当时、当地所能得到的医疗资源作出决策。因此,应用指南时应遵循基本原则,以期更好地发挥指南的指导作用,达到理论与实践的完美结合。
中国侵袭性真菌感染工作组名单:
上海复旦大学附属华山医院感染科 翁心华
中国医学科学院 中国协和医科大学
北京协和医院感染科 王爱霞 检验科 徐英春
上海交通大学附属瑞金医院血液科 沈志祥
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北京大学人民医院 血液病研究所 黄晓军
中国医学科学院天津血液病医院 韩明哲
哈尔滨血液病肿瘤研究所 马军
苏州大学附属第一医院血液科 吴德沛
南方医科大学南方医院血液科 孟凡义
北京医院检验科 张秀珍
四川大学华西医院血液科 刘霆
浙江大学医学院附属第一医院骨髓移植中心 黄河, 百拇医药