肝纤维化过程中肝星状细胞的迁移及其对细胞外基质和生长因子的反应
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论文简介 长期以来,肝星状细胞(HSC)的激活和增殖,一直被认为是肝纤维化发生发展过程中的关键事件。此外,HSC是否还存在其他变化以及这些变化在肝纤维化中有何意义,所知均甚少。杨长青医师建立了一个两腔的Boyden腔系统,率先在体外条件下模拟体内正常及纤维化时Disse间隙的微环境的相关改变,观察肝纤维化时肝星状细胞行为的变化。结果发现,除了经典的HSC激活和增殖以外,HSC移行的改变在肝纤维化发生发展的过程中也产生了重要的病理生理意义。这一研究成果为近期肝纤维化研究领域的重要原创性进展,为肝纤维化的发生及发展机制增添了新的理论。
背景和目的 肝纤维化时, Disse间隙内微环境发生了改变, 基底膜样的基质逐渐被间质胶原取代, 同时HSC也发生了迁移现象。 本研究率先观察了肝纤维化过程中Disse间隙微环境的改变, 包括细胞生长因子和细胞外基质成分的改变, 对HSC迁移的影响, 进一步探讨其机制并探寻其阻断措施。
方法 运用改进型的Boyden Chamber系统, 首次在体外条件下模拟体内正常Disse间隙的微环境及肝纤维化时的相关改变, 观察研究内容。
结果 血小板衍生生长因子BB(PDGF-BB),肿瘤坏死因子(TGF-?茁1)以及表皮生长因子(EGF)均可致HSC迁移能力的增强,血管内皮生长因子(VEGF)和碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)无此效果。 I型胶原可促进HSC的迁移, IV型胶原无此作用。 HSC迁移包含基质金属蛋白酶(MMP-2)依赖型和非依赖型。 IV型胶原酶抑制剂COL-3可阻断MMP-2依赖型的HSC迁移。 整合素?琢1和?琢2介导了HSC两种类型的迁移, 抗?琢1和抗?琢2-整合素抗体可抑制HSC的迁移。
结论: 肝纤维化时Disse间隙微环境的改变促进了HSC的迁移; MMP-2以及整合素参与了HSC的迁移。 MMP-2抑制剂以及?琢1和?琢2整合素抗体对HSC的迁移有抑制作用。 基底膜型细胞外基质以及细胞和基质间的相互作用对抑制HSC的迁移有积极影响。
杨长青
42岁,同济大学附属同济医院内科教研室主任,消化内科主任医师、教授,博士生导师。其1998年在湖南医科大学湘雅医院获临床医学博士学位,之后分别在复旦大学中山医院和美国哈佛大学医学院附属Beth Israel Deaconess医院作博士后。是美国胃肠病学会(AGA)会员,美国肝病研究学会(AASLD)会员,中华医学会消化病学分会青年委员。
杨长青在从事消化系统疾病临床工作的同时,一直以慢性肝病、肝纤维化为自己的研究方向。通过多年的探索,在该领域已取得数项原创性进展。其研究论文的SCI影响因子总值达67.3。其中第一作者论文的SCI影响因子共32.9,发表期刊如Gastroenterology、Cancer Research、FASEB J、PNAS和J Biol Chem等。主编中英文论著2部,承担并完成了多项国家和部省级研究课题,获省级科技进步二等奖一项、三等奖二项。年委员,卫生部消化内科重点实验室副主任。主要从事幽门螺杆菌毒力因子和致病机制的研究,并参与了多项治疗消化性溃疡和根除幽门螺杆菌的多中心临床研究。共发表第一作者SCI收录论文7篇,累积影响因子34分。, 百拇医药