疾病状态下的高密度脂蛋白
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人体内的高密度脂蛋白(HDL)不论其物理结构、化学组成,还是其功能都存在着明显的差异。由于HDL颗粒大小和内含物的差异,在不同病理条件下,如炎症急性期或慢性期,HDL不论是结构还是功能都会发生剧烈变化。
HDL功能发挥离不开ApoA1
HDL 在胆固醇逆向转运(RCT)中发挥主要作用,从而具有抗动脉粥样硬化功能。在RCT过程中,HDL的主要蛋白组分——载脂蛋白A1(ApoA1)起关键作用,具体表现在:①与磷脂结合形成新生HDL;②作为细胞胆固醇的受体,促进HDL 摄取外周组织胆固醇;③作为卵磷脂胆固醇酰基转移酶(LCAT)的主要激活剂。
细胞胆固醇外流的两种主要机制均与ApoA1相关。在ApoA1依赖性细胞胆固醇外流机制中,ApoA1与细胞膜表面特异性受体(ABCA1或清道夫受体SR-B1)相互作用,激活细胞内信号转导系统(主要是蛋白激酶C系统),从而诱发特异性细胞内游离胆固醇外流,并与细胞膜磷脂和载脂蛋白结合,组装成前βHDL。
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细胞胆固醇外流还存在另一种非特异性扩散机制,细胞膜表面高浓度的游离胆固醇通过被动扩散外流入HDL分子上。LCAT在此过程中发挥重要作用,可将HDL颗粒表面的游离胆固醇经酯化转移入颗粒中央,从而维持细胞膜和HDL颗粒表面之间游离胆固醇的浓度梯度。
炎症改变HDL结构功能
代谢综合征和2型糖尿病增加心血管病危险性,其原因不仅仅是HDL水平降低,而且与HDL功能缺失有密切关系。HDL功能缺失主要是由于其核心成分发生了变化,除了甘油三酯(TG)含量增加外,蛋白质成分也发生了变化,ApoA1被淀粉样蛋白(Amyloid)所取代,或者蛋白质成分被不同程度氧化或糖基化。
HDL含有不同的脂质成分,如TG、胆固醇酯(CE)、磷脂(PL)等,它们对HDL的结构和功能有重要影响。在炎症和高甘油三酯血症情况下,胆固醇酯转移蛋白(CETP)的酶活性改变,使HDL代谢发生明显变化,导致血浆中高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平降低、HDL-TG水平升高。CE/TG比例是影响HDL颗粒稳定性和在血浆存留时间的敏感因素,富含TG的HDL在血浆中稳定性较低。
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在炎症状况下, HDL中ApoA1可被一种急性相蛋白质——血清淀粉样蛋白A(SAA)所取代。炎症时SAA水平可上升1000倍。SAA在血浆中以非游离状态存在,可与非HDL颗粒结合,但在HDL存在时,SAA与小颗粒HDL具有更高的亲和力。试验证明,在人工诱导的急性相动物中,SAA能取代小颗粒HDL中的ApoA1,导致血浆ApoA1水平降低。也有临床试验证明,SAA是心脏病(CHD)、冠心病(CAD)、2型糖尿病的危险因子,患者血浆SAA水平明显高于正常,急性心肌梗死斑块破裂部位SAA水平也高于动脉正常部位。
除了ApoA1被SAA取代,HDL中ApoA1本身也会经由各种化学和生物化学反应途径被不同形式地修饰。ApoA1的蛋氨酸残基、半胱氨酸残基、赖氨酸残基、亮氨酸残基等都易于被动脉壁分泌的过氧化物所修饰,在动脉粥样硬化患者的血浆与动脉斑块中都能分离到氧化的氨基酸残基。
HDL结构改变可导致功能降低或丧失,主要表现为促胆固醇流出能力减弱或丧失,在体内抗氧化能力丧失或减弱,以及抗炎、抗毒素能力下降。
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动脉粥样硬化研究的热点和难点
冠状动脉的粥样血栓常为薄纤维帽大脂质核的斑块,破裂前管腔狭窄较轻,血栓形成较为突然。而发生斑块糜烂的患者一般年龄较小,血栓形成部位的管腔狭窄程度也较轻,且多为绝经前的妇女。年龄小于50岁的女性,超过80%的血栓形成是由斑块糜烂所致;而年龄超过50岁的女性,80%的冠脉血栓源自斑块纤维帽破裂。对于男性,斑块破裂可发生于各个年龄段,但40%的冠心病猝死患者未见急性粥样血栓形成。
当前主要难点有三:一是如何预报动脉粥样血栓形成,改变其“不可预测”的现状,尽管提出了多种血液标志物,但还没有取得根本突破;二是尽管现有抗血小板药物的临床应用在动脉粥样血栓形成防治中取得了较好效果,但也存在诸多不良反应,仍然需要设计更为优秀的新一代抗血栓药物,包括导向溶栓等技术;三是血小板作为炎症细胞在动脉粥样血栓形成中具有最重要的作用,但血小板如何激活炎症反应,与其他炎症细胞的复杂关系仍有待深入研究阐明。
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动脉粥样硬化发生的最初事件,是血流紊乱,炎症细胞浸润,还是氧化应激?
众多的危险因素如何引发动脉粥样硬化病变发生是动脉粥样硬化病因学的核心问题,对此目前普遍认为内皮细胞功能障碍是各种危险因素诱发动脉粥样硬化的共同途径。但是对各种危险因素如何诱发内皮细胞功能障碍却存在较大争论。
近年研究最多的是氧化应激,大量研究表明,绝大多数危险因素都可引发血管内皮细胞氧化应激反应,可以认为氧化应激损伤可能是导致血管内皮细胞功能障碍的始动环节。但是目前,在动脉粥样硬化发病过程中氧化应激与炎症反应之间的关系仍存争议,很多具体机制尚待进一步阐明。同时还期待一种简易可行的在体临床检测方法,以判定体内氧化应激反应的程度和发生的定位并跟踪其动态演变过程。
最后应该提到的是,有关免疫学和干细胞方面的研究已成为当前动脉粥样硬化领域的前沿热点。确定动脉粥样硬化的免疫学性质,尤其探索天然免疫在动脉粥样硬化发生早期的作用,可能为动脉粥样硬化的防治提供新思路,为动脉粥样硬化研究开辟一个崭新的领域。
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功能缺失HDL成为药物研发新靶点
大量基础和临床研究已经证明,不仅血浆HDL-C水平对CAD和高血压性血管疾病(HVD)有重要影响,而且HDL本身结构和功能的改变也对心血管疾病有重要作用。因此,如何纠正那些结构和功能发生改变的HDL颗粒,就成为当前药物研究领域中非常受重视的课题。
在如何防止和修正功能丧失的小而密HDL方面,当前研究主要集中在:①上调肝细胞合成ApoA1能力;②增加ApoA1酯化水平;③通过调节ABCA1,使ApoA1和PL从细胞内加速流出;④降低CETP活性,减少CE、TG在HDL和极低密度脂蛋白(VLDL)间交换;⑤重组HDL,用天然或人工表达的ApoA1取代变性HDL中的SAA;⑥化学合成口服或静脉注射用模拟载脂蛋白小肽,这种小肽含有丰富的双性α螺旋结构,可有力地结合血浆中过多的胆固醇和甘油三酯。, http://www.100md.com