全血细胞减少、发热、鼻塞
病历摘要患者女性,20岁,因头晕、乏力1年,发热2个月余入院。
患者1年前无诱因出现头晕、乏力、黑朦、皮肤青斑。查血常规:WBC 2.20×109/L,RBC 1.37×1012/L,Hb 52 g/L,Plt 23.0×109/L,网织红细胞Ret 1.5%;骨髓涂片示:增生低下,粒、红系仅见中幼以下阶段,非造血细胞多见,未见巨核细胞,血小板少。先后予泼尼松、环孢素、睾酮、司坦唑醇、氨肽素、促红细胞生成素(EPO)等治疗,患者WBC升至 (2.6~4.3)×109/L,但因肝功异常停药,后WBC和Plt进行性下降(WBC 0.76×109/L,Hb 63 g/L,Plt 13×109/L,Ret 0.09%)。2007年1月患者出现发热,体温最高可达40.0℃,伴畏寒、寒战、咳嗽,偶咳白黏痰。外院血培养及痰培养均有耐甲氧西林金葡菌(MRSA),对万古霉素敏感。先后应用亚胺培南、美罗培南、万古霉素、伊曲康唑,但患者高热仍持续,体温高峰同前。今年3月15日入住我院,查血常规:WBC 0.3×109/L,N 16.7%,Hb 56 g/L,Plt 25×109/L。既往于2006年5月发现HBsAg(+),肝功无异常,两性霉素B脂质体可疑过敏。
分析讨论, 百拇医药
青年女性,有中性粒细胞绝对值<500/mm3,血小板数<2万/mm3,网织红细胞<1%;骨髓增生减低,非造血细胞增多,诊断重型再生障碍性贫血(SAA)明确。SAA是一类与T 淋巴细胞功能异常相关的广泛、重度骨髓造血功能衰竭性疾病,是并发感染的高危人群,影响感染的主要因素是中性粒细胞减少。患者粒细胞缺乏合并发热首先考虑感染。据吴玉红等人报告,最常见的感染部位依次是上呼吸道(74.7%)、肺部感染(26.2%)、皮肤、肛门生殖器感染(20.11%)、胃肠道感染等,病原菌以G+菌为主(占54.2%),G-杆菌次之(占40%),真菌再次之(占5.8%)。其中不乏耐药菌如MRSA、耐甲氧西林凝固酶阴性表葡菌(MRSCON)、产超广谱β内酰胺酶(ESBL)的杆菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌等。金葡菌常见于尿液、皮肤、肛门、鼻腔和痰中,患者血培养为MRSA败血症明确。在寻找感染部位行体格检查重点除呼吸系统外,还应注意皮肤及肛周。
体格检查:T 37.7℃,P 88次/分,BP 120/70 mmHg。贫血貌,满月脸,全身浅表淋巴结未及肿大,鼻道通畅,副鼻窦无压痛,心肺未见异常,肝肋下4 cm,脾肋下4 cm可及。右侧肋下及左侧腰部压痛明显。腰部以L3为中心有直径约3 cm压痛包块,表面无红肿,皮温不高,无波动感。肛周及生殖器未见异常。
患者有腰部压痛肿块提示有局部感染灶,皮肤感染多为葡萄球菌,金葡菌感染引起血源播散可以解释患者血培养的结果,但其曾应用 万古霉素体温无明显下降,原因可能有:(1)剂量及疗程不足(病灶可去除的菌血症抗生素应用10~14天);(2)到达原发感染灶的抗生素浓度低;(3)耐药菌感染;(4)合并其他感染,如病毒、真菌等。长期应用广谱抗生素效果不佳,如是单一MRSA感染则需考虑是否为多重耐药菌,可重复血培养,据药敏结果调整用药;全身应用抗生素治疗但组织内药物浓度可能较低,可加局部用药并待脓肿形成后局部切开引流。另外患者有免疫低下,应用广谱抗生素体温控制欠佳,应警惕腰椎结核、冷脓肿形成的可能,必要时可穿刺行病原学检查。肝脾肿大、压痛可以败血症解释,但是否合并病毒感染不能除外。下一步可在经验性应用抗生素治疗同时完善病原学方面的检查。, 百拇医药
入院后查血常规:WBC 0.44×109/L,中性粒细胞(Neut)3.6%(绝对值0.02×109/L,Hb 59 g/L,Plt 22×109/L;血涂片:粒细胞未见,血小板少见;尿常规:WBC(-),RBC(-),PRO(-)。便常规及潜血:(-)。肝肾功:丙氨酸转氨酶(ALT) 25 U/L,天冬氨酸转氨酶AST 71 U/L,ALB 27g/L,总胆红素(TBIL)、尿素氮(BUN)、血肌酐(Cr)正常,K 2.7mmol/L;PT+A:凝血酶原时间(PT) 15.4 s,国际标准化比率(INR)1.28。部分活化凝血活酶时间(APTT)34.1s;C反应蛋白(CRP) 210 mg/L,补体、免疫球蛋白(Ig)正常;巨细胞病毒(CMV)-IgG 1:64(+);EB病毒EBV(-);HBsAg(+),病毒载量(HBV-DNA)<103 拷贝/ml;HCV、HIV、梅毒血清学试验(-);血培养:大肠杆菌×3次,超广谱β内酰胺酶(ESBL)(-),头孢哌酮/舒巴坦、亚胺培南、头孢他定等敏感。
X线胸片、立位腹平片、头颅CT未见异常。腹部B超:肝大,胆、胰、脾、双肾未见异常。腰部B超:左侧腰背部脂肪层内片状中强回声,肌层略增厚,未见血流信号。
, http://www.100md.com
给予患者间断输血并予环孢素A、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)治疗原发病,碳氢霉烯类抗菌素,替考拉宁、伊曲康唑抗感染,局部应用莫比罗星软膏,患者腰背肿块逐渐消退,但仍持续高热。
患者腰背肿块已好转,血培养中ESBL(-)的大肠杆菌对目前应用的多种广谱抗生素均为敏感,但治疗一周患者体温高峰无明显变化,应考虑是否有其他病原感染。病毒学指标未见异常,但目前可筛查的指标有限;真菌感染不能除外,复习文献SAA合并真菌感染患病率为18.12 %,其中深部真菌感染占6.11%,浅部真菌感染以白色念珠菌为主,深部真菌感染以念珠菌及曲霉菌为主,易感因素主要与白细胞低及长期应用广谱抗生素有关,本患者粒缺时间> 6 周,真菌感染率可高达57 % , 而粒缺时间< 3 周真菌感染率为21%,但诊断需要病原学及影像学支持。目前应用伊曲康唑治疗无效,是否有其不能覆盖的真菌感染?
3月21日起将抗生素换为美罗培南1.0 q8h,阿米卡星0.4 qd,并加用丙种球蛋白20 g,qd 治疗5天。患者仍每日高热伴畏寒、寒战,体温高峰同前,同时出现鼻塞、头痛、听力下降、流泪。查体:双侧眼睑水肿,球结膜充血,眼眶、额窦、筛窦、上颌窦压痛,神经系统查体未见异常。鼻窦CT:全鼻窦炎(见图2ab)。考虑鼻窦真菌感染可能性大,加用伏立康唑 200 q12h,但患者症状无明显好转。
, http://www.100md.com
从病程及临床表现、治疗反应看,病毒感染可能性已基本排除,耐药细菌感染引起如此严重的临床症状血培养应另有阳性发现,真菌感染高度可疑。结合患者目前症状、体征及鼻窦影像,考虑鼻窦真菌感染可能。鼻窦真菌感染分为非侵袭性及侵袭性(根据临床表现及病理非侵袭性可分为腐生真菌感染(SFI)、鼻窦真菌球(SFB)和过敏性真菌性鼻窦炎(AFRS);侵袭性真菌性鼻窦炎可分为急性暴发性(AFIFS)、慢性(CIFS)、肉芽肿性(GIFS)),前者病原以曲霉、镰刀霉、弯孢曲霉为主,后者病原以结合菌、曲霉、镰刀菌为主;免疫正常病人出现过敏性鼻炎、哮喘、流涕、充分应用抗细菌治疗无效时多考虑非侵袭性鼻窦真菌感染;而免疫抑制人群如粒缺、血液系统恶性肿瘤、全身应用激素或糖尿病、血色沉积病人出现发热、头痛、咳嗽、鼻衄、面部感觉异常、眶尖综合征则应警惕侵袭性鼻窦真菌感染。确诊及分类应依据组织病理。治疗应同时行手术清除病灶、引流及静脉抗真菌药。侵袭性真菌性鼻窦炎特别是累及颅内者预后极差。但早诊断、应用抗真菌药及手术治疗能使其获得30%~80%的治愈率。本例患者为免疫抑制者,出现鼻塞、头痛、听力下降,应警惕侵袭性真菌性鼻窦炎,应用伊曲康唑、氟立康唑无效,致病原为毛霉可能性大,虽患者Plt低,凝血时间延长,有出血倾向,行侵入操作风险大,但目前无论从诊断抑或治疗角度,都应行鼻窦手术。
, 百拇医药
经补充血小板及新鲜冰冻血浆后,患者于4月5日接受鼻内镜下鼻窦开窗引流术,术后病理:双侧鼻腔黏膜慢性炎;左侧筛窦有大片坏死物及真菌团;双侧筛窦、上颌窦符合慢性鼻窦炎,可见真菌菌丝。
诊断为侵袭性真菌性全鼻窦炎,标准的初始治疗应选用两性霉素B,但患者一般状况差,有可疑过敏史,仍予大剂量棘白霉素类抗真菌药治疗,4月12日起应用米卡分净300 mg qd。每周行鼻窦冲洗。
此后患者鼻塞有所好转,每日体温1个高峰,并可自行降至正常。
4月19日患者因故自动出院,出院1周后随访,自诉两性霉素B雾化吸入治疗后体温高峰逐渐下降,每日最高体温37℃~38℃。借阅病理切片可见鼻窦黏膜组织中有大量10~20微米宽的不规则直角分支的菌丝侵入,诊断为毛霉菌性侵袭性全鼻窦炎。
鼻窦毛霉菌感染为一种少见感染,很少影响健康宿主,其特点是进展迅速,如未能早期诊断、治疗,死亡率极高。毛霉最主要的易感因素为糖尿病酮症酸中毒,但也可以出现在任何免疫低下人群,感染的部位涉及肺、中枢神经系统、消化道、皮肤(通常出现在烧伤病人),其中以鼻脑型最常见。近年来对该病症状的认识逐步提高,通过及时改善免疫抑制状况、联合清创术、全身大剂量应用两性霉素B,使该病死亡率大大降低。但对于无法纠正免疫抑制状况的病人其生存率无明显提高。
, http://www.100md.com
1. 易感因素:糖尿病酮症酸中毒是一个重要的易患因素,大量病例分析结果表明70%鼻毛霉病患者合并糖尿病,其机制可能为根霉属有活跃的酮体还原酶及适于在高糖环境中生长及糖尿病人吞噬细胞活性减低。另外透析及因铁负荷过多应用去铁胺B(DFB)治疗的患者更易发生毛霉感染。其他的危险因素有中性粒细胞缺乏、全身应用类固醇、器官及骨髓移植、免疫器官缺陷、白血病、静脉药瘾者、HIV感染等。患病年龄从16个月至75岁不等。
2. 病程:可表现为暴发性进展过程或慢性侵袭性过程,免疫越低下病变进展越迅速。
3. 临床表现:最常见的为发热(44%),其次为鼻溃疡或坏死(38%)、眶骨膜及面颊肿胀(34%)、视力下降(30%)、眼肌麻痹(29%)、鼻窦炎(26%)、头痛(26%)、面部疼痛(22%)、神志异常(22%),其他还包括角膜感觉消失、鼻衄、鼻塞、眼炎、突眼、上颚及齿龈坏死等,其中出现眶骨膜坏死、静脉窦血栓、面部麻木、面部坏死、偏瘫、神志改变的患者预后不佳。
, http://www.100md.com
4. 诊断:疑似病例可通过病理确诊,镜下表现为10~20微米宽的不规则直角分支的菌丝,菌丝中无分隔。可在HE染色组织中显现出来(见图3ab)。
5. 影像:早期可无异常(约12%早期病人影像学阴性),侵袭阶段可出现感染性鼻窦炎的影像。组织水肿是侵袭性感染最常见的早期非特异性表现。影像学表现本身对该病确诊无意义,主要用于疑似病人的筛查、确定受累范围以指导手术及作为疗效评估。
6. 治疗:(1)高压氧 2大气压,1小时/天,共30天。不能降低死亡率,但可减少手术清创的面积。(2)手术 有根治性筛窦切除术及功能性鼻内镜下诊断清创术等,其中鼻内镜手术更适合早期及局限病变;但因目前研究表明超出鼻腔窦范围的手术可能并不能带来更好的预后以及新出现的全身应用的抗真菌药物作用较前增强,有学者认为鼻内镜手术为最佳外科治疗方式。(3)两性霉素B 唑类、棘白霉素类抗真菌药物对结合菌MIC值高,效果不佳,治疗首选两性霉素B,剂量1.5~2 mg/ kg·d,总剂量为2.5~3.0 g,有报告两性霉素B脂质因其可达到的累积用量更大,且肾毒性小可能治疗效果更好。另外亦可将两性霉素B溶入无菌注射用水中雾化吸入(50 mg两性霉素B溶入10 ml注射用水),每鼻孔4 ml,2~6次/天,作为手术后病人的一项辅助治疗。
本例患者在无病理依据的情况下考虑到鼻窦毛霉感染并及时采取鼻内镜手术,清除感染灶及充分引流是改善患者预后的一个重要治疗,该病例再一次向我们表明,诊断中细致地观察病人症状、体征变化很重要;另外对于免疫低下的病人出现特定症状时应考虑鼻窦毛霉菌感染。
点 评
免疫力低下的患者经常会发生特殊类型的感染,其特殊性表现在感染的部位、致病原的种类、临床表现的复杂和治疗的棘手。从本例的诊治经过中,我们可以学习到一些处理这类临床问题的技巧,从中体会到细致的问诊和查体能发现患者临床症状和体征的变化对引导制定诊治方案的重要性。
(朱峰), http://www.100md.com