谵妄诊治进展:喹硫平临床应用文献回顾
谵妄(delirium)是一种以急性起病为特征的临床综合征,症状的发展是波动变化的。目前在国外,谵妄的诊断主要采用CAM(Confusion Assessment Method)的标准(1),即:①急性精神状态的改变和波动的病程;②注意力不能集中;③思维紊乱;④意识状态的改变。其中第1、2点是必备的。临床上最容易与谵妄混淆的疾病是痴呆,因此在明确诊断谵妄前,临床医师首先必须了解患者的基本情况,对其精神状态作出正确判断。对于部分抑郁症患者则需要与 “活动过少”(抑制型)谵妄相鉴别。简而言之,起病急性、意识清晰程度改变、病程波动等特征提示有谵妄的可能。
患病率
在综合医院的住院患者中,谵妄的发生率大约是10%~30%,但在术后外科患者中则有50%会出现谵妄。值得注意的是,许多疾病的终末期会伴发谵妄,如癌症患者中大约25%~40%会出现谵妄,晚期癌症患者中则上升至85%。
临床表现
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谵妄的最明显临床特征是它的波动性病程。症状一直在变化,患者的精神状态也随时在改变。一般来说,认知缺陷发生快,但消失也快。患者可能在一段时间内情感淡漠,短时间后又变得不安宁、焦虑或易激惹。具体包括:意识受损与定向障碍、行为过度活跃、思维混乱(迷惑)、情感焦虑、易激惹、有错觉与幻觉(主要为幻视)、记忆受损、波动性病程,具有昼轻夜重特点。
值得提出的是,意识受损是谵妄的最重要症状之一,主要特点是定向障碍(包括对时间、地点和他人身份的不确定)和注意力不集中。不过,意识受损的程度有波动,常在夜间加重。
治疗
在确诊谵妄之后,其治疗往往需要临床多学科的协作与共同处理。治疗既要确定和处理潜在的躯体原因,也要适当治疗病人的焦虑、痛苦和行为问题。具体而言,包括治疗患者潜在躯体疾病、及时控制行为紊乱、安抚家属配合医师,以及对症处理(包括药物治疗)等。特别是当患者出现幻觉、妄想等精神病性症状,并导致恐惧、害怕等行为紊乱时,一般的安慰与解释往往难以缓解患者的精神症状,多数建议使用药物干预以及时控制病情的发展(2)。而药物的选用,通常推荐用高效价的抗精神病药物来控制幻觉、妄想和行为紊乱,其中最常用的是小剂量氟哌啶醇。其优点是抗胆碱能镇静作用小、对代谢速率影响小,以及给药途径多(包括口服、肌注和静脉给药)等;但缺点是易引起锥体外系症状(EPS),包括静坐不能、肌张力增高等,而使用抗胆碱能药物处理EPS可能会加重谵妄。
, 百拇医药
不过,随着新型非典型抗精神病药物的临床应用与推广,已有不少学者尝试用于治疗谵妄的精神症状控制。研究显示,非典型抗精神病药物(包括喹硫平、利培酮、奥氮平等)的疗效与氟哌啶醇相似,但EPS等不良反应的发生几率却大大减小(3)。
具体治疗要点包括:
1. 对病人需要重复保证和重复定向来减轻其焦虑和定向障碍,这应该经常重复。
2. 对家属应该给予病情的清楚解释,以减轻焦虑和担忧,并帮助他们对病人进行重复保证和重复定向。
3. 在住院病房,应该有预备的、统一的常规制度,如房间要安静,这对护理病人是有益的;夜间应有充足的灯光以使病人容易知道他身处何处,但灯光不能过亮而影响睡眠。应该鼓励家属和朋友陪伴病人或经常探访。
4. 由于谵妄的严重程度是不断变化的,所以尽可能少地使用药物。
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5. 小剂量苯二氮■类或其他催眠药物可以促进夜间睡眠,但应避免在白天使用,因为其镇静作用可能会增加病人的定向障碍。
6. 当病人特别痛苦并且有严重的行为紊乱时,在小心观察的情况下可使用抗精神病药。在给予足以治疗急性状况的起始剂量后,可以在不引起过度嗜睡的前提下给予规则的口服药量以使病人镇静。
喹硫平(Quetiapine)在治疗谵妄中的应用
Schwartz 和Masand(4)(2000)报告了11例喹硫平治疗谵妄的病例(与氟哌啶醇配对),平均治疗剂量分别是喹硫平为211.4 mg/d、氟哌啶醇为3.4 mg/d。结果发现,两组之间在疗效(谵妄量表评分,即DRS减分率>50%)与临床最佳起效时间上没有显著差异,但在副作用方面,氟哌啶醇组有2例出现EPS,而喹硫平组仅出现2例轻中度的镇静,无EPS发生。
Torres等人(5)个案报告了喹硫平治疗谵妄(2 例),其中1例为63岁白人男性,因使用多种药物而发生药源性谵妄,随即逐渐停用各种药物,并通过胃管给药喹硫平25 mg bid。5天后患者临床症状明显缓解,并停用喹硫平。另1例为37岁女性,因颅脑外伤合并尿路感染发生谵妄,予喹硫平25mg qn,必要时每6小时口服或肌注氟哌啶醇1 mg以控制激越症状。第2天患者睡眠周期即恢复正常,第3天患者情绪逐渐稳定,未再使用氟哌啶醇,1周后DRS评分明显下降,停喹硫平。这两个病例报告提示,小剂量喹硫平可用于谵妄的治疗。
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Pae等人(6)在1项前瞻性研究中观察喹硫平治疗谵妄患者(n=22),平均有效剂量为(127.1±72.2)mg/d,平均治疗时间为(8.5±4.5)d,谵妄量表修订版(DRS-R-98)评分治疗前后有显著改善[(21.8±3.2)对(9.3±3.8)],CGI-s评分治疗前后亦有显著改善[(4.9±0.8)对(2.1±1.1)];没有病例出现EPS,仅2例出现轻微的过度镇静。
Sasaki 等人(7)研究中亦得到类似结果,他们采用药物所致EPS量表(Drug-Induced EPS Scale)来量化评估患者可能出现的副反应,结果未发现明显的EPS,再次证明了喹硫平的安全性。
Kim等人(8)观察了喹硫平治疗老年谵妄(平均年龄为74±7岁)的疗效。结果发现,有躯体疾患的老年患者,即使在合用多种治疗药物的同时加用喹硫平治疗谵妄,同样也是安全有效的,并且在精神症状控制后继续喹硫平维持治疗仍是必要与安全的。
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Lee等人(9)比较了阿米舒必利(Amisulpiride)与喹硫平的疗效,发现在量表评分、疗程等方面无组间差异,且都是安全有效的。值得指出的是,Lee等发现药物治疗时间的长短与患者的睡眠质量与数量呈负相关,提示可以通过观察睡眠情况来预判喹硫平的给药时间,以此调节药物剂量。另外,有作者发现,个别患者采用氟哌啶醇或利培酮治疗效果不佳或有较严重的EPS,提示与CYP450酶2D6通道代谢基因缺陷有关,换用喹硫平有效(因为该药主要由3A4通道代谢)(10-11)。
有关喹硫平的药理学、药代动力学及药物相互作用见产品说明书。
小结
谵妄的治疗是个复杂的过程,需要临床各科的努力与参与,包括精神、神经科、内外科等医护人员,以及患者的家属等(1)。由于谵妄的病因多种多样(即引起谵妄的疾患往往都较危重),且起病急,而且谵妄有可能会加重潜在躯体疾病,因此难于进行药物治疗谵妄的大样本RCT研究(因为如果不给予其有效治疗是不人道的,是违背伦理学原则的)。这也是至今仍没有客观、随机对照研究来佐证非典型抗精神病药治疗谵妄的证据。不过,综上所述,喹硫平是治疗谵妄综合征的有效选择药物,其优点在于,患者若同时服用其他多种药物时合用喹硫平安全性较高。一般而言,起始剂量为25~50 mg/d,平均治疗剂量在100mg~200 mg/d。不过,不良反应主要是过度镇静(与剂量正相关);再者,目前缺乏最大治疗剂量推荐。
, 百拇医药
参考文献
1. Marcantonio ER. Clinical management and prevention of delirium. Psychiatry 2005; 4(1): 68-72.
2. Polderman KH. Screening methods for delirium: don’t get confused. Intensive Care Med 2007; 33: 3-5.
3. 黄继忠, 张明园.非典型抗精神病药治疗精神分裂症的临床应用评价. 中国医院用药评价与分析 2005; 5(2):75-80.
4. Schwartz TL, Masand PS. Treatment of delirium with quetiapine. J Clin Psychiatry 2000; 2: 10–12.
, http://www.100md.com
5. Torres R, Mittal D, Kennedy R. Use of quetiapine in delirium: case reports. Psychosomatics 2001; 42(4):347-349.
6. Pae CU, Lee SJ, Lee CU, et al. A pilot trial of quetiapine for the treatment of patients with delirium. Hum Psychopharmacol Clin Exp
2004; 19(2):125-127.
7. Sasaki Y, Matsuyama T, Inoue S, et al. A prospective, open-label, flexible-dose study of quetiapine in the treatment of delirium. J Clin Psychiatry 2003; 64:1316-1321.
, 百拇医药
8. Kim KY, Bader GM, Kotlyar V, et al. Treatment of delirium in older adults with quetiapine. J Geriatr Psychiatry Neurol 2003: 16:29–31.
9. Lee KU, Wang YW, Lee HK. Amisulpride versus quetiapine in the treatment of delirium: a prospective randomized open trial. Int Clin Psychopharmacol 2005; 20:311-314.
10.Kato D, Kawanishi C, Kishida I, et al. Delirium resolving upon switching from risperidone to quetiapine: implication of CYP2D6 genotype. Psychosomatics 2005; 46(4):374-375.
11.Al-Samarrai S, Dunn J, Newmark T, et al. Quetiapine for treatment-resistant delirium. Psychosomatics 2003; 44(4):350-351., http://www.100md.com
患病率
在综合医院的住院患者中,谵妄的发生率大约是10%~30%,但在术后外科患者中则有50%会出现谵妄。值得注意的是,许多疾病的终末期会伴发谵妄,如癌症患者中大约25%~40%会出现谵妄,晚期癌症患者中则上升至85%。
临床表现
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谵妄的最明显临床特征是它的波动性病程。症状一直在变化,患者的精神状态也随时在改变。一般来说,认知缺陷发生快,但消失也快。患者可能在一段时间内情感淡漠,短时间后又变得不安宁、焦虑或易激惹。具体包括:意识受损与定向障碍、行为过度活跃、思维混乱(迷惑)、情感焦虑、易激惹、有错觉与幻觉(主要为幻视)、记忆受损、波动性病程,具有昼轻夜重特点。
值得提出的是,意识受损是谵妄的最重要症状之一,主要特点是定向障碍(包括对时间、地点和他人身份的不确定)和注意力不集中。不过,意识受损的程度有波动,常在夜间加重。
治疗
在确诊谵妄之后,其治疗往往需要临床多学科的协作与共同处理。治疗既要确定和处理潜在的躯体原因,也要适当治疗病人的焦虑、痛苦和行为问题。具体而言,包括治疗患者潜在躯体疾病、及时控制行为紊乱、安抚家属配合医师,以及对症处理(包括药物治疗)等。特别是当患者出现幻觉、妄想等精神病性症状,并导致恐惧、害怕等行为紊乱时,一般的安慰与解释往往难以缓解患者的精神症状,多数建议使用药物干预以及时控制病情的发展(2)。而药物的选用,通常推荐用高效价的抗精神病药物来控制幻觉、妄想和行为紊乱,其中最常用的是小剂量氟哌啶醇。其优点是抗胆碱能镇静作用小、对代谢速率影响小,以及给药途径多(包括口服、肌注和静脉给药)等;但缺点是易引起锥体外系症状(EPS),包括静坐不能、肌张力增高等,而使用抗胆碱能药物处理EPS可能会加重谵妄。
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不过,随着新型非典型抗精神病药物的临床应用与推广,已有不少学者尝试用于治疗谵妄的精神症状控制。研究显示,非典型抗精神病药物(包括喹硫平、利培酮、奥氮平等)的疗效与氟哌啶醇相似,但EPS等不良反应的发生几率却大大减小(3)。
具体治疗要点包括:
1. 对病人需要重复保证和重复定向来减轻其焦虑和定向障碍,这应该经常重复。
2. 对家属应该给予病情的清楚解释,以减轻焦虑和担忧,并帮助他们对病人进行重复保证和重复定向。
3. 在住院病房,应该有预备的、统一的常规制度,如房间要安静,这对护理病人是有益的;夜间应有充足的灯光以使病人容易知道他身处何处,但灯光不能过亮而影响睡眠。应该鼓励家属和朋友陪伴病人或经常探访。
4. 由于谵妄的严重程度是不断变化的,所以尽可能少地使用药物。
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5. 小剂量苯二氮■类或其他催眠药物可以促进夜间睡眠,但应避免在白天使用,因为其镇静作用可能会增加病人的定向障碍。
6. 当病人特别痛苦并且有严重的行为紊乱时,在小心观察的情况下可使用抗精神病药。在给予足以治疗急性状况的起始剂量后,可以在不引起过度嗜睡的前提下给予规则的口服药量以使病人镇静。
喹硫平(Quetiapine)在治疗谵妄中的应用
Schwartz 和Masand(4)(2000)报告了11例喹硫平治疗谵妄的病例(与氟哌啶醇配对),平均治疗剂量分别是喹硫平为211.4 mg/d、氟哌啶醇为3.4 mg/d。结果发现,两组之间在疗效(谵妄量表评分,即DRS减分率>50%)与临床最佳起效时间上没有显著差异,但在副作用方面,氟哌啶醇组有2例出现EPS,而喹硫平组仅出现2例轻中度的镇静,无EPS发生。
Torres等人(5)个案报告了喹硫平治疗谵妄(2 例),其中1例为63岁白人男性,因使用多种药物而发生药源性谵妄,随即逐渐停用各种药物,并通过胃管给药喹硫平25 mg bid。5天后患者临床症状明显缓解,并停用喹硫平。另1例为37岁女性,因颅脑外伤合并尿路感染发生谵妄,予喹硫平25mg qn,必要时每6小时口服或肌注氟哌啶醇1 mg以控制激越症状。第2天患者睡眠周期即恢复正常,第3天患者情绪逐渐稳定,未再使用氟哌啶醇,1周后DRS评分明显下降,停喹硫平。这两个病例报告提示,小剂量喹硫平可用于谵妄的治疗。
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Pae等人(6)在1项前瞻性研究中观察喹硫平治疗谵妄患者(n=22),平均有效剂量为(127.1±72.2)mg/d,平均治疗时间为(8.5±4.5)d,谵妄量表修订版(DRS-R-98)评分治疗前后有显著改善[(21.8±3.2)对(9.3±3.8)],CGI-s评分治疗前后亦有显著改善[(4.9±0.8)对(2.1±1.1)];没有病例出现EPS,仅2例出现轻微的过度镇静。
Sasaki 等人(7)研究中亦得到类似结果,他们采用药物所致EPS量表(Drug-Induced EPS Scale)来量化评估患者可能出现的副反应,结果未发现明显的EPS,再次证明了喹硫平的安全性。
Kim等人(8)观察了喹硫平治疗老年谵妄(平均年龄为74±7岁)的疗效。结果发现,有躯体疾患的老年患者,即使在合用多种治疗药物的同时加用喹硫平治疗谵妄,同样也是安全有效的,并且在精神症状控制后继续喹硫平维持治疗仍是必要与安全的。
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Lee等人(9)比较了阿米舒必利(Amisulpiride)与喹硫平的疗效,发现在量表评分、疗程等方面无组间差异,且都是安全有效的。值得指出的是,Lee等发现药物治疗时间的长短与患者的睡眠质量与数量呈负相关,提示可以通过观察睡眠情况来预判喹硫平的给药时间,以此调节药物剂量。另外,有作者发现,个别患者采用氟哌啶醇或利培酮治疗效果不佳或有较严重的EPS,提示与CYP450酶2D6通道代谢基因缺陷有关,换用喹硫平有效(因为该药主要由3A4通道代谢)(10-11)。
有关喹硫平的药理学、药代动力学及药物相互作用见产品说明书。
小结
谵妄的治疗是个复杂的过程,需要临床各科的努力与参与,包括精神、神经科、内外科等医护人员,以及患者的家属等(1)。由于谵妄的病因多种多样(即引起谵妄的疾患往往都较危重),且起病急,而且谵妄有可能会加重潜在躯体疾病,因此难于进行药物治疗谵妄的大样本RCT研究(因为如果不给予其有效治疗是不人道的,是违背伦理学原则的)。这也是至今仍没有客观、随机对照研究来佐证非典型抗精神病药治疗谵妄的证据。不过,综上所述,喹硫平是治疗谵妄综合征的有效选择药物,其优点在于,患者若同时服用其他多种药物时合用喹硫平安全性较高。一般而言,起始剂量为25~50 mg/d,平均治疗剂量在100mg~200 mg/d。不过,不良反应主要是过度镇静(与剂量正相关);再者,目前缺乏最大治疗剂量推荐。
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参考文献
1. Marcantonio ER. Clinical management and prevention of delirium. Psychiatry 2005; 4(1): 68-72.
2. Polderman KH. Screening methods for delirium: don’t get confused. Intensive Care Med 2007; 33: 3-5.
3. 黄继忠, 张明园.非典型抗精神病药治疗精神分裂症的临床应用评价. 中国医院用药评价与分析 2005; 5(2):75-80.
4. Schwartz TL, Masand PS. Treatment of delirium with quetiapine. J Clin Psychiatry 2000; 2: 10–12.
, http://www.100md.com
5. Torres R, Mittal D, Kennedy R. Use of quetiapine in delirium: case reports. Psychosomatics 2001; 42(4):347-349.
6. Pae CU, Lee SJ, Lee CU, et al. A pilot trial of quetiapine for the treatment of patients with delirium. Hum Psychopharmacol Clin Exp
2004; 19(2):125-127.
7. Sasaki Y, Matsuyama T, Inoue S, et al. A prospective, open-label, flexible-dose study of quetiapine in the treatment of delirium. J Clin Psychiatry 2003; 64:1316-1321.
, 百拇医药
8. Kim KY, Bader GM, Kotlyar V, et al. Treatment of delirium in older adults with quetiapine. J Geriatr Psychiatry Neurol 2003: 16:29–31.
9. Lee KU, Wang YW, Lee HK. Amisulpride versus quetiapine in the treatment of delirium: a prospective randomized open trial. Int Clin Psychopharmacol 2005; 20:311-314.
10.Kato D, Kawanishi C, Kishida I, et al. Delirium resolving upon switching from risperidone to quetiapine: implication of CYP2D6 genotype. Psychosomatics 2005; 46(4):374-375.
11.Al-Samarrai S, Dunn J, Newmark T, et al. Quetiapine for treatment-resistant delirium. Psychosomatics 2003; 44(4):350-351., http://www.100md.com