ACEI全面干预心、肾事件链高层专家研讨会报道
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编者按 心血管疾病和肾脏疾病密切相关,如何干预肾病患者的心血管风险和心血管病患者的肾脏损害是目前心血管病和肾脏病等多学科共同面临的挑战。为此,《中华心血管病杂志》编辑部、《中华肾脏病杂志》编辑部与北京诺华制药有限公司联合组织了ACEI全面干预心、肾事件链高层专家研讨会。本次会议特邀北京中日医院谌贻璞教授、北京大学人民医院徐成斌教授、上海瑞金医院戚文航教授担任大会主席,并邀请北京大学附属第三医院郭静萱教授、南京医科大学第一附属医院黄元铸教授、广州南方医院张训教授、北京大学第一医院刘梅林教授、上海复旦大学附属华山医院陆福明教授、北京阜外医院张宇清教授作为演讲嘉宾,同与会者一起分享了ACEI干预心血管事件、肾脏事件链新进展。
RAS:联系心血管、肾脏疾病事件链的桥梁
南京医科大学第一附属医院 江苏省人民医院 黄元铸 教授
内皮功能损伤是心肾疾病的共同通路
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心血管疾病(CVD)是影响慢性肾脏病(CKD) 患者预后的最重要因素。在CKD 患者中,心血管死亡占总死亡的44%~51%。CKD患者心血管死亡危险增加与CVD发病率高有关,肾衰患者CVD 发病率比同龄健康人群高5~8 倍。因此,CKD患者已被认为是心血管事件的极高危人群。有研究显示,随着肾小球滤过率(GFR)降低,患者心血管死亡率亦逐渐递增,GFR≥60 ml/(min·1.73m2)者心血管年龄标化死亡率为2.11/100患者-年,GFR<15 ml/(min·1.73 m2)者,死亡率高达36.60/100患者-年(校正后风险比为3.4)。
研究发现,RAS激活引起内皮功能失调是导致心血管和肾脏疾病的共同通路(图1)。在心血管系统,肾素血管紧张素系统(RAS)激活引起内皮功能失调最终导致动脉粥样硬化,在肾脏表现为蛋白尿。微量白蛋白尿既是肾脏损害的较早期指标,也是弥漫性心血管损害的重要标志。因此, 可将微量白蛋白尿作为窥视全身其他血管损伤的窗口。近年研究表明,要改善心血管病和肾脏病患者预后,积极降低蛋白尿是治疗的重要目标之一。
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AngⅡ导致内皮功能损伤的机制
1. 心脏和肾脏局部组织RAS激活是导致器官损害的关键因素。
血管紧张素转换酶(ACE)是RAS的关键酶,而绝大部分ACE存在于血管内皮、心脏及肾脏等组织中,仅有1%~10%存在于血浆。RAS与心肾事件链关系复杂,但有共同信号传导系统并产生相互作用。RAS激活导致内皮功能紊乱,在心血管系统将导致冠心病、心肌梗死(MI)或心衰等心血管疾病;在肾脏将导致蛋白尿和终末期肾病,最终都将导致患者死亡(图2)。
2. AngⅡ通过炎症和氧化应激等机制导致内皮功能损伤。
RAS的经典通路为:肾素血管紧张素原在肾素的作用下分解出肾素血管紧张素Ⅰ(AngⅠ),后者在ACE 的作用下转化为AngⅡ。AngⅡ可以与AT1和AT2两种受体亚型结合,与AT1结合诱发氧化应激和炎症反应,导致血管收缩、醛固酮分泌、并促进组织纤维化和细胞增殖等不良后果。
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通过抑制AngⅡ形成过程中的关键酶ACE或特异地阻断AngⅡ与ATI受体结合可以起到心血管保护作用。ACE的同系物ACE2可将Ang Ⅱ水解为Ang (1-7),后者的作用与Ang Ⅱ相反,对心血管具有保护作用。由于ACE与Ang (1-7)的清除有关,故ACE抑制剂(ACEI)可增加Ang (1-7)浓度。
既然改善内皮功能可减少患者的心血管事件,则内皮功能的改善应与患者预后密切相关。Neunteufl T等对心绞痛患者随访5年发现,内皮功能是心血管事件的预测因子。近年许多研究均一致发现,ACEI具有良好的改善内皮功能的作用。
ACEI干预心肾疾病事件链的理论依据
1.ACEI通过改善内皮功能干预心肾疾病进展。
ACEI改善内皮功能的作用机制为:通过减少O2-生成,增加NO合成和缓激肽生成,从而抑制血管收缩和血管平滑肌增生,并减少血栓形成。此外,ACEI还可以减少血管黏附分子1生成,抑制炎症反应。
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PERTINENT研究显示,冠脉疾病患者接受ACEI治疗1年后,人脐静脉内皮细胞eNOS 活性显著增加(P<0.05)。TREND研究也显示,ACEI可改善患者内皮功能,高亲和力ACEI(喹那普利)治疗6个月后,冠脉病变靶段对乙酰胆碱的反应性显著改善(P=0.002 )。
2.高组织亲和力ACEI能更好地改善血管内皮功能。
不同ACEI在血浆和组织中亲和力各异,其中贝那普利(洛汀新)组织亲和力最高(图3)。
已有多项临床研究证实,高亲和力ACEI能更有效地改善内皮功能。BANFF试验证实,冠心病患者的血管内皮功能严重受损,高组织亲和力ACEI(喹那普利)改善血管内皮功能的作用优于低亲和力的依那普利以及对照药物氨氯地平和安慰剂(P<0.01)。 Hornig 等的研究除得到同样结果外,还发现低组织亲和力ACEI,即使增加剂量也不能改善内皮功能。
与冠心病防治取得的成就相比,终末期肾病的防治尚无重大进展。故2006年时Hirsch建议采取若干新的治疗策略,其中之一即采用或换用组织亲和力高的ACEI。总之,RAS与RAS阻断剂的基础与临床研究仍在继续开展中,我们应与时俱进地给予充分关注。, 百拇医药