糖尿病与免疫损伤
2007年8月22日,在英国牛津大学糖尿病研究中心进行的学术交流活动中,天津医科大学总医院邱明才教授作了题为“糖尿病与免疫损伤”的学术报告,得到了英国糖尿病前瞻性研究(UKPDS)小组副组长David Matthews教授的高度评价。
早期免疫抑制治疗为根治糖尿病带来希望
我的研究兴趣起始于一位患有牛皮癣的糖尿病患者。该患者为28岁男性,患有严重的高血压和肾病综合征,因青光眼完全失明。给予甲基强的松龙40 mg/d治疗1个月后,肾病综合征有效缓解,青光眼所致的剧烈头痛明显减轻,牛皮癣也完全消失。由此,我想到皮肤的病变可能与肾脏之间存在密切联系,并在临床工作中发现许多糖尿病患者胫前有黑色素沉着。小样本流行病学调查表明,约24%的糖尿病患者有胫前皮肤黑斑。
我们对16例糖尿病患者进行了肾和皮肤黑斑活组织检查。结果发现,两种器官存在几乎完全相同的免疫复合物沉积,如IgA、IgG、IgM、C3、C1q和FRA,而肾脏的病理形态学改变却千差万别,只有部分患者符合糖尿病肾病的病理学特征。这些患者的胰腺是否也存在相似或相同的损伤机制,我们对此一无所知。
, http://www.100md.com
基于上述发现,我们于6年前在临床上开始应用胰岛素强化治疗的理念,同时给予患者小剂量环孢素A(25 mg,bid)。经过大约1年的治疗,患者口服葡萄糖耐量试验(OGTT)中的血糖水平可恢复到正常水平,胰岛素水平也有大幅提高,但高峰后移。目前我们随访治疗初步取得成功的糖尿病患者多于10例,其中最长随访已超过5年,最短1年。因此,我们坚信,发病早期实施免疫抑制治疗是根治糖尿病并预防众多慢性并发症的有效措施。
防治并发症新发现
我们应用链脲佐菌素(STZ)诱导糖尿病大鼠多器官免疫损伤,发现糖尿病大鼠视网膜上有免疫球蛋白和补体的沉积,眼肌上也存在免疫复合物。于是,我们在临床开始应用环孢素A治疗糖尿病急性眼底出血,取得非常好的疗效。今年美国糖尿病学会(ADA)的报告表明,球内注射糖皮质激素可有效改善糖尿病的眼底病变,与我们的学术思想如出一辙。
在血管研究方面,我们也有新发现,即糖尿病大鼠的主动脉壁和心肌同样有免疫球蛋白和补体的沉积,应用环孢素A进行干预可有效阻止沉积,减轻免疫对血管壁内皮细胞和心肌细胞的损伤。病理学、免疫组化、电镜的检查结果都证实了这一点。此外,分子生物学研究表明,许多炎性因子,如肿瘤坏死因子α(TNFα)、核因子κB(NFκB)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)的表达大幅度减弱,均提示免疫损伤在先,炎症过程在后。
, 百拇医药
结合临床遇到的糖尿病足,我们认为长期血管炎导致的血流减少是伤口难以愈合的重要原因之一。于是,我们尝试在甲基强的松龙静脉输入的同时给予2周抗菌素治疗。很多人担心糖皮质激素的应用会使血糖升高,但几例糖尿病足患者试用糖皮质激素治疗后,高血糖不仅没有加重,反而呈下降趋势,最后空腹血糖竟达正常水平。1例严重的糖尿病足患者经过6个月治疗(后3个月用强的松),足部伤口逐渐长出新的肉芽,皮肤从外周向中心生长,最后竟完全愈合,开创了应用甲基强的松龙治愈糖尿病足的先例。我们在对这例患者的三角肌进行活检后发现,在治疗的前3个月,患者肌肉细胞表面仍存在许多免疫复合物和补体。而后3个月甲基强的松龙的应用使免疫复合物沉积减少,胰岛素敏感性增加是血糖大幅度下降的主要原因。其他糖尿病足患者三角肌活检也显示出相同的结果。
基于对血管病变的认识,1例患有颈部巨大痈的糖尿病患者在没有输血(患者血红蛋白水平低于8 g/L)及蛋白的条件下,仅每日补充少量的醋酸泼尼松(5 mg,bid),伤口在10周内完全愈合,大有四两拨千斤的疗效。我们考虑,患者可能存在垂体炎或垂体血管的炎症,导致肾上腺皮质激素分泌不足,而这种并发症的源头还是与免疫损伤有关。即使该患者24小时尿皮质醇高于正常,我们认为这是机体在应激状态下的一种必然反应,其下丘脑-垂体-肾上腺轴分泌的肾上腺皮质激素依然不足。在补充了小剂量糖皮质激素后,患者在出院时伤口愈合,贫血得到完全纠正,血清白蛋白水平也恢复了正常。, 百拇医药
早期免疫抑制治疗为根治糖尿病带来希望
我的研究兴趣起始于一位患有牛皮癣的糖尿病患者。该患者为28岁男性,患有严重的高血压和肾病综合征,因青光眼完全失明。给予甲基强的松龙40 mg/d治疗1个月后,肾病综合征有效缓解,青光眼所致的剧烈头痛明显减轻,牛皮癣也完全消失。由此,我想到皮肤的病变可能与肾脏之间存在密切联系,并在临床工作中发现许多糖尿病患者胫前有黑色素沉着。小样本流行病学调查表明,约24%的糖尿病患者有胫前皮肤黑斑。
我们对16例糖尿病患者进行了肾和皮肤黑斑活组织检查。结果发现,两种器官存在几乎完全相同的免疫复合物沉积,如IgA、IgG、IgM、C3、C1q和FRA,而肾脏的病理形态学改变却千差万别,只有部分患者符合糖尿病肾病的病理学特征。这些患者的胰腺是否也存在相似或相同的损伤机制,我们对此一无所知。
, http://www.100md.com
基于上述发现,我们于6年前在临床上开始应用胰岛素强化治疗的理念,同时给予患者小剂量环孢素A(25 mg,bid)。经过大约1年的治疗,患者口服葡萄糖耐量试验(OGTT)中的血糖水平可恢复到正常水平,胰岛素水平也有大幅提高,但高峰后移。目前我们随访治疗初步取得成功的糖尿病患者多于10例,其中最长随访已超过5年,最短1年。因此,我们坚信,发病早期实施免疫抑制治疗是根治糖尿病并预防众多慢性并发症的有效措施。
防治并发症新发现
我们应用链脲佐菌素(STZ)诱导糖尿病大鼠多器官免疫损伤,发现糖尿病大鼠视网膜上有免疫球蛋白和补体的沉积,眼肌上也存在免疫复合物。于是,我们在临床开始应用环孢素A治疗糖尿病急性眼底出血,取得非常好的疗效。今年美国糖尿病学会(ADA)的报告表明,球内注射糖皮质激素可有效改善糖尿病的眼底病变,与我们的学术思想如出一辙。
在血管研究方面,我们也有新发现,即糖尿病大鼠的主动脉壁和心肌同样有免疫球蛋白和补体的沉积,应用环孢素A进行干预可有效阻止沉积,减轻免疫对血管壁内皮细胞和心肌细胞的损伤。病理学、免疫组化、电镜的检查结果都证实了这一点。此外,分子生物学研究表明,许多炎性因子,如肿瘤坏死因子α(TNFα)、核因子κB(NFκB)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)的表达大幅度减弱,均提示免疫损伤在先,炎症过程在后。
, 百拇医药
结合临床遇到的糖尿病足,我们认为长期血管炎导致的血流减少是伤口难以愈合的重要原因之一。于是,我们尝试在甲基强的松龙静脉输入的同时给予2周抗菌素治疗。很多人担心糖皮质激素的应用会使血糖升高,但几例糖尿病足患者试用糖皮质激素治疗后,高血糖不仅没有加重,反而呈下降趋势,最后空腹血糖竟达正常水平。1例严重的糖尿病足患者经过6个月治疗(后3个月用强的松),足部伤口逐渐长出新的肉芽,皮肤从外周向中心生长,最后竟完全愈合,开创了应用甲基强的松龙治愈糖尿病足的先例。我们在对这例患者的三角肌进行活检后发现,在治疗的前3个月,患者肌肉细胞表面仍存在许多免疫复合物和补体。而后3个月甲基强的松龙的应用使免疫复合物沉积减少,胰岛素敏感性增加是血糖大幅度下降的主要原因。其他糖尿病足患者三角肌活检也显示出相同的结果。
基于对血管病变的认识,1例患有颈部巨大痈的糖尿病患者在没有输血(患者血红蛋白水平低于8 g/L)及蛋白的条件下,仅每日补充少量的醋酸泼尼松(5 mg,bid),伤口在10周内完全愈合,大有四两拨千斤的疗效。我们考虑,患者可能存在垂体炎或垂体血管的炎症,导致肾上腺皮质激素分泌不足,而这种并发症的源头还是与免疫损伤有关。即使该患者24小时尿皮质醇高于正常,我们认为这是机体在应激状态下的一种必然反应,其下丘脑-垂体-肾上腺轴分泌的肾上腺皮质激素依然不足。在补充了小剂量糖皮质激素后,患者在出院时伤口愈合,贫血得到完全纠正,血清白蛋白水平也恢复了正常。, 百拇医药