治疗肺动脉高压的挑战——ESC 2007肺心病研究进展(一)
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心力衰竭是ESC 2007的主题,慢性右心衰竭是其中重要的热点之一。基于对右心衰竭重视程度的增加,本次大会每天至少有2个肺循环疾病专场,肺高压研究的壁报共有54篇,肺循环疾病摘要达91篇。肺高血压(PH)是一类以肺血管阻力进行性升高为主要特征的疾病,发病率、致残率及病死率都很高,不仅本身可导致难以控制的右心衰竭,而且很多疾病也可在病程中合并PH而使预后更为恶劣。
本届大会就“肺动脉高压的现代治疗”、“肺动脉高压的治疗:目前处境和发展方向”、“慢性右心衰竭”、“心肺影像学在肺栓塞和肺高压中的应用”、“目前ESC指南能否反映肺动脉高压的实际临床操作”、“肺高压中需要考虑的分支领域”、“建立肺高压治疗标准”等专题进行了热烈的讨论,现将有关内容介绍如下。
联合治疗和发展方向
随着肺动脉高压(PAH)靶向治疗的发展,多元化的联合治疗成为新的热点。尽管联合治疗的益处尚未得到充分证实,但在临床实践中当医师使用单药治疗失败或患者病情恶化时,多转而采用联合治疗。
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PAH的基本病理特征是肺小血管内膜、平滑肌和外膜出现不受控制的增生,这种增生现象是内皮素、5-羟色胺、生长因子、离子通道以及抑制转化生长因子-β(TGF-β)超家族介导的细胞凋亡出现明显改变的结果。美国圣迭哥医学中心Lewis Rubin教授指出,针对这一机制,PAH的治疗需要多种途径的干预,联合治疗是趋势,但也有更多的障碍需要克服。例如最佳的治疗靶目标是什么?开始联合治疗的时机?序贯治疗还是初始就采取联合治疗?
目前常用方案是内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂与前列环素联合使用。在已公布的3项随机对照研究中,1项33例患者参与的BREATHE-2研究为阴性结果,另外两项(67例患者参与的STEP-1研究和267例患者参与的PACES-1研究)均证实联合治疗有益。联合治疗方面的有利证据将会是修改ESC肺高压指南的主要原因。意大利Nazzareno Galie教授强调,需要对疾病严重性有一个更好的定义和评估,并对治疗中的患者设计很好的随访策略。目前单药治疗已经很昂贵,欧洲许多医疗保健机构不愿为联合治疗付费,使昂贵的费用成为另一项挑战!
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COMPASS项目是一系列评价口服药物联合治疗对PAH作用的研究。该项目对药物的剂量、用药时机、安全性和疗效进行系统评估,为将来联合治疗方案的制定提供依据。其中COMPASS-1是观察已使用波生坦12周的患者加用单剂量西地那非(25 mg)后急性血流动力学变化的多中心开放性研究。其结果显示,加用西地那非60分钟后,45例患者肺血管阻力和总肺阻力均有明显下降(15.2%和13.3%),此改变是基于患者平均肺动脉压(mPAP)和心输出量(CO)改善的结果,同时也提示此两种药物可以安全联用,不会产生明显的药代动力学相互作用。德国海德堡大学的Ekkehard Gruenig教授指出,在波生坦的基础上联用西地那非可显著改善患者血流动力学指标,但值得注意的是西地那非不能随意减量,减量会造成患者病情恶化,且恢复剂量后不能回复到减量前状况。
COMPASS-2是第一项以事件为导向评估PAH联合治疗的致病率和致死率的多中心、双盲、安慰剂对照研究,主要观察患者在西地那非20 mg tid治疗12周的基础上随机接受波生坦或安慰剂的效果。COMPASS-3是一项活性药物对照的多中心研究,评估已单用波生坦16周,但6分钟步行距离(6MWD)未超过380米的患者,在加用西地那非后是否有所改善,并评估MRI对PAH监测的意义。目前这两项研究正在全球范围内进行。
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奥地利Lang教授和德国汉诺威大学Hoeper教授指出,伊洛前列素单药治疗的长期疗效有限,建议联合用药。
在联合用药的选择上,专家首先肯定了口服药物在治疗PAH中的一线地位,并在此基础上考虑其他药物的联合应用。
肺动脉高压的治疗终点和预后因子
对16项肺高压临床研究(n=1962)的荟萃分析显示,各种药物治疗使患者6MWD均数提高了42.8米,心功能分级有所改善,但总体运动耐量的变化不能完全预示患者生存的益处,因此研究提示需要使用更好的替代终点进行药物评价。
来自英国伦敦Hammersmith医院的著名教授Simon Gibbs对PAH生存预示因子进行了分析:6MWD是被广泛应用于PAH监测和评估的便捷手段,但其预示作用仅在WHO功能分级Ⅲ和Ⅳ级的患者中获得证实,在治疗目标的设定上我们必须考虑患者的人群和病因。例如在所有先心病患者中,艾森曼格综合征的运动耐量最差,运动耐量的情况直接预示了患者的住院或死亡事件。BREATH-5试验是艾森曼格综合征中唯一的随机双盲研究,接受波生坦治疗者6MWD的改善至少维持了6个月;而HIV/PAH患者在同样的6MWD基线条件下,从波生坦治疗中的获益显著大于特发性PAH和结缔组织病相关性PAH患者。除此之外,WHO功能分级、右心导管的血流动力学监测、经胸多普勒超声以及生物标记物对肺高压的预后都有一定的指导意义,如B型钠尿肽(BNP)与PAH患者的存活相关。
在临床实践中,一个简单反映患者对药物长期疗效的参数是患者到达临床恶化的时间(TTCW),它是反映PAH进展程度和致病率的重要参考指标。临床恶化的定义为:死亡、因PAH住院、因疾病恶化中断治疗、加用依前列醇或肺移植。351研究、BREATHE-1和EARLY研究都证实波生坦能延迟TTCW。
以上的评估工具在单独应用时都有一定的局限性,综合监测工具并制定患者特异性的治疗目标才能改善长期预后。在我们不能获得直接测量疾病进展或恶化的方法时,可以根据已有随机对照研究的结果来预测患者的临床转归。, 百拇医药