第三节　恶性淋巴瘤

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第三节 恶性淋巴瘤

恶性淋巴瘤(malignant lymphoma)是原发于淋巴结和淋巴结外淋巴组织的恶性肿瘤。在世界各地均不少见。在我国，恶性淋巴瘤的发病率在各种恶性肿瘤中居第十一位。但在儿童和青年中所占比例较高，是儿童最常见的恶性肿瘤之一。根据瘤细胞的特点和瘤组织的结构成分，可将恶性淋巴瘤分为何杰金病(Hodgkin disease，HD)和非何杰金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)两大类。

一、何杰金病

何杰金病是恶性淋巴瘤的一个独特类型，与其他恶性淋巴瘤不同，具有以下特点：①病变往往从一个或一组淋巴结开始，逐渐由邻近的淋巴结向远处扩散。原发于淋巴结外淋巴组织者较少。②瘤组织成分多样，但都有一种独特的瘤巨细胞即Reed-Sternberg细胞。瘤组织内并常有多数各种炎症细胞浸润。

本病在欧美各国发病率较同，是青年人中最常见的恶性肿瘤之一。在我国发病率较低，大致占全部恶性淋巴瘤的10%～20%。

病理变化

病变主要发生于淋巴结，以颈部淋巴结和锁骨上淋巴结最为常见，其次为纵隔、腹膜后、主动脉旁等淋巴结。病变常从一个或一组淋巴结开始，很少开始即为多发性。晚期可侵犯血管，累及脾、肝、骨髓和消化道等处。

肉眼观察，病变的淋巴结肿大，早期无粘连，可活动。瘤组织浸润淋巴结包膜，并侵入邻近组织时则不易推动。相邻的淋巴结常相互粘连，形成结节状巨大肿块。切面灰白色呈鱼肉状，可见散在的黄色小坏死灶。

镜下，淋巴结的正常结构破坏消失，由瘤组织取代。瘤组织内的细胞成分多样，有些是肿瘤成分，有些是非肿瘤成分。瘤组织中有一种独特的多核瘤巨细胞，体积大，直径约15～45μm，椭圆形或不规则形；胞浆丰富，双色性或呈嗜酸性；核大，可为双核或多核，染色质常沿核膜聚集成堆，核膜厚。核内有一大的嗜酸性核仁，直径约3～4μm，周围有一透明晕。这种细胞称为Reed-Sternberg细胞(R-S细胞)。双核的R-S细胞的两核并列，都有大的嗜酸性核仁，形似镜中之影故称镜影细胞(图11-1)。这些双核和多核的R-S细胞是诊断HD的重要依据。

图11-1 何杰金病

示镜影细胞 ×716

何杰金病的肿瘤成分中除典型的R-S细胞外，还有一些肿瘤细胞，形态与R-S细胞相似，但只有一个核，内有大形核仁，称为何杰金细胞。这种细胞可能是R-S细胞的变异型，不能作为诊断的依据。此外，还有一些变异的R-S细胞常见于本病的某些特殊类型：①有些细胞体积较大，胞浆淡染，核大，常扭曲，呈折叠状或分叶状；核膜薄，染色质细，核仁小，可有多个小核仁。这种细胞常见于淋巴细胞为主型何杰金病。②陷窝细胞(lacunar cell)多见于结节硬化型何杰金病。细胞体积大，胞浆丰富，染色淡或清亮透明，核大呈分叶状，常有多个小核仁。用福尔马林固定的组织，细胞浆收缩与周围细胞之间形成透明的空隙，好似细胞位于陷窝内故称陷窝细胞(图11-2)。③多形性或未分化型细胞，多见于淋巴细胞消减型何杰金病。细胞体积大，大小形态多不规则；核大，形状不规则，核膜厚，染色质粗，常有明显的大形核仁，核分裂像多见，并常有多极核分裂。

图11-2 何杰金病

示陷窝细胞 ×480

除上述肿瘤细胞外，瘤组织间还有多数非肿瘤成分，包括淋巴细胞、浆细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和组织细胞等，数量多少不等。除特征性的R-S细胞外必须同时伴有多样化的反应性非肿瘤性细胞背景，才能诊断为何杰金病。瘤组织内的非肿瘤性成分主要是淋巴细胞，可反映机体的免疫状态。淋巴细胞的多少与何杰金病的扩散和预后有密切关系。

关于R-S细胞的来源意见不一。由于有些患者常有T细胞免疫功能缺陷，因而有人认为R-S细胞可能由T细胞恶变而来。但是免疫标记和T细胞受体(TCR)及免疫球蛋白(Ig)的基因重组分析结果不一。有些R-S细胞具有T细胞标记，有些具有B细胞标记，另有些则表现单核巨噬细胞或指突状网状细胞标记。因此R-S细胞的来源尚未肯定。

组织类型

根据肿瘤组织内肿瘤细胞成分与非肿瘤细胞成分的不同比例，可将何杰金病分为4种组织类型。

1.淋巴细胞为主型(lymphocyte predominance type)淋巴结内有大量淋巴细胞和数量不等的组织细胞，呈弥漫性浸润或形成结节状。嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和浆细胞数量很少，没有坏死或纤维组织增生。其间可见典型的R-S细胞，但数量很少，可见较多数有多个小核仁的变异型R-S细胞。此型HD一般只累及一个或一组淋巴结。病人一般无明显症状，预后良好。

2.混合细胞型(mixed cellularity type)此型是何杰金病中最多见的类型。病变和预后都介于淋巴细胞为主型和淋巴细胞消减型之间，由多种细胞成分混合而成。淋巴结结构消失，内有多数嗜酸性粒细胞、浆细胞、组织细胞、淋巴细胞和少量中性粒细胞浸润。其间常有多数典型的R-S细胞，部分可有小坏死灶和少量纤维组织增生，一般不形成胶原纤维束。

3.淋巴细胞消减型(lymphocyte depletion type)本型的特点为淋巴细胞数量减少而R-S细胞或其变异型多形性细胞相对较多。这种类型有两种不同的形态：①弥漫性纤维化，淋巴结内细胞少，主要由排列不规则的纤维组织和纤细的蛋白样物质替代。其间有少数R-S细胞、组织细胞和淋巴细胞，并常有坏死灶；②网织型或肉瘤型，细胞丰富，由多数高度未分化的多形性细胞组成。其间可见少数典型的R-S细胞。瘤组织内常有坏死灶。淋巴细胞消减型何杰金病多发生于年长者，进展快，是本病各型中预后最差的。

4.结节硬化型(nodular sclerosis type)此型特点为淋巴结瘤组织内有陷窝细胞和增生的纤维组织条索。淋巴结内纤维组织增生，由增厚的包膜向内伸展，形成粗细不等的胶原纤维条索，将淋巴结分隔成许多大小不等的结节。其中有多数陷窝细胞和多少不等的典型的R-S细胞。此外，还可见较多淋巴细胞、组织细胞、嗜酸性粒细胞、浆细胞和中性粒细胞浸润，部分可有坏死。

本型为一特殊类型，多见于青年妇女，是何杰金病中唯一多见于女性的类型。多发生于颈部，锁骨上和纵隔淋巴结，预后好。

上述组织类型在疾病过程中可以转化。淋巴细胞为主型可转变为混合细胞型或淋巴细胞消减型。混合细胞型可转变为淋巴细胞消减型。结节硬化型一般不转变为其他类型。

何杰金病的组织类型与预后有密切关系，一般以淋巴细胞为主型预后最好，其次为结节硬化型和混合细胞型，淋巴细胞消减型预后最差。

何杰金病的分期

何杰金病扩散时多由近及远。根据病变范围可分为四期。

Ⅰ期：病变限于一个淋巴结或限于一个淋巴结外器官。

Ⅱ期：病变局限于膈的一侧。单独累及2个以上的淋巴结区或同时直接蔓延至相邻的淋巴结外器官或组织。

Ⅲ期：膈两侧淋巴结都受累，可累及脾、并直接蔓延到邻近的淋巴结外器官。

Ⅳ期：肿瘤扩散至淋巴结外。累及一个或多个淋巴结外器官或组织。

何杰金病的病变范围与预后有密切关系，病变范围越广，预后越差。临床上常根据病变范围决定治疗方案。

临床病理联系

本病的主要表现为无痛性淋巴结肿大。早期多无明显症状，较晚期病变扩散，患者常有发热、盗汗、体重减轻、乏力、皮肤骚痒、贫血等全身症状，并常有免疫功能(主要是T细胞免疫功能)低下，容易并发感染，如疱疹病毒和隐球菌感染等。感染和肿瘤广泛扩散是招致何杰金病患者死亡的重要原因。

近年来由于诊断和治疗方法的改进，本病的预后显著改善。但是长期使用化疗和放射治疗的患者发生急性白血病和非何杰金淋巴瘤者增多。

二、非何杰金淋巴瘤

非何杰金淋巴瘤(NHL，简称淋巴瘤)多发生于表浅淋巴结，以颈部淋巴结最多见，其次为腋下和腹股沟淋巴结，并可累及纵隔、肠系膜和腹膜后等深部淋巴结。近1/3的淋巴瘤发生于淋巴结外的淋巴组织，如咽淋巴环、扁桃体、胃肠和皮肤等。病变可从一个或一组淋巴结开始，逐渐侵犯其他淋巴结，也可开始即为多发性。淋巴结和结外淋巴组织的淋巴瘤都有向其他淋巴结和全身其他组织和器官如脾、肝、骨髓等扩散的倾向。有时淋巴瘤广泛播散，瘤细胞侵入血流，全身多数淋巴结和骨髓内都可有瘤细胞浸润，很难与白血病侵犯淋巴结相区别。非何杰金淋巴瘤与何杰金病不同，瘤组织成分单一，以一种细胞类型为主。故常根据瘤细胞的类型鉴别其来源，是NHL分类的基础。

分类

非何杰金淋巴瘤的分类方法很多，但大多仍以Lukes-Collins淋巴瘤的免疫功能分类为基础。因此本章重点介绍Lukes-Collins分类及其分类依据。Lukes等将近代免疫学的观念和新技术应用于淋巴瘤的研究，提出了形态与功能结合以瘤细胞来源为基础的免疫功能分类，并将本瘤分为B细胞、T细胞和组织细胞型三大类及不同的亚型(表11-1)。其中B细胞淋巴瘤最多见，T细胞淋巴瘤次之，组织细胞淋巴瘤很少见。恶性淋巴瘤是免疫系统的肿瘤。淋巴细胞在分化、成熟和转化过程中的任何阶段都可能发生恶变，形成肿瘤。淋巴细胞发育过程不同时期发生的肿瘤，在形态和免疫功能方面都与其相应的正常细胞相似。因此，了解这些正常细胞发育分化过程中的形态和功能变化，有助于理解各型淋巴瘤的发生及其特点。

表11-1 非何杰金淋巴瘤Lukes-Collins分类

B细胞型淋巴瘤	T细胞型淋巴瘤
小淋巴细胞(B)型	小淋巴细胞(T)型
浆细胞样淋巴细胞型	曲折核淋巴细胞型
滤泡中心细胞型	脑迴状核淋巴细胞型(蕈样霉菌病，Sézary综合征)
小核裂滤泡中心细胞型	免疫母细胞型淋巴瘤(T)
大核裂滤泡中心细胞型	组织细胞型淋巴型
小无核裂滤泡中心细胞型	未定型淋巴瘤
Burkitt淋巴瘤
非Burkitt淋巴瘤
大无核裂滤泡中心细胞型
免疫母细胞型淋巴瘤(B)

淋巴细胞和髓样细胞在发育分化、成熟以及接受抗原刺激后转化的过程中，细胞内和细胞表面的分子结构发生一系列变化。这些细胞在发育分化各不同时期的标记可用细胞化学，免疫组织化学，单克隆抗体技术，流式细胞仪技术及分子生物学技术等加以识别。例如B细胞具有表面免疫球蛋白(SIg)。前B细胞表面无SIg，但具有CD19(B4)和CD20(B1)，这些是幼稚的B细胞最早出现的表面抗原。同时前B细胞浆内先后出现μ重链基因重组和Ig轻链重组，可用分子生物学方法，如多聚酶链反应技术检测。T细胞具有羊红细胞受体(CD2)可与羊红细胞形成E花环。T细胞分化的各个阶段表现不同的表面抗原都可用特异性的单克隆抗体加以识别。此外，应用分子生物学技术分析Ig及TCR基因对鉴别B细胞和T细胞及其克隆性提供了更为精确的方法。组织细胞除表面抗原外还含有多种酶类如非特异性酯酶，α₁-抗胰蛋白酶和溶菌酶等，可用组织化学和免疫组织化学方法显示。成熟淋巴细胞在受抗原刺激后，转化为免疫母细胞和产生抗体的浆细胞的过程中，形态和功能也发生一系列变化。Lukes等提出B细胞的转化过程在淋巴结的淋巴滤泡生发中心进行，大致可分为4个时期：①小核裂细胞，②大核裂细胞，③小无核裂细胞和④大无核裂细胞(图11-3)。成熟的B细胞接受抗原信息后体积逐渐增大，细胞核表面出现沟状凹陷似裂隙称为小核裂细胞。细胞继续增大，核较大，周围有少量胞浆，称为大核裂细胞。以后核逐渐变为圆形或椭圆形，裂隙消失，核内出现核仁。胸浆增多，胞浆内RNA含量和蛋白质合成增多，派若宁染色阳性，称为小无核裂细胞。这时滤泡中心内可见多数核分裂像。细胞继续增大可达原来小淋巴细胞的4～6倍。核大，圆或椭圆形，核内常有1～3个明显的核仁。胞浆丰富，派若宁染色阳性，称为大无核裂细胞，核分裂像多见。以上4种细胞都属于滤泡中心细胞(follicular center cell)。大无核裂细胞逐渐向淋巴滤泡外移动，进入滤泡间区，继续增大形成免疫母细胞，体积大，胞浆丰富，派若宁染色强阳性，核大，圆或椭圆形，有明显的核仁，有些可表现浆细胞样的特点。免疫母细胞继续增殖形成浆细胞或转变为记忆细胞。应用免疫细胞化学和细胞表面标记检查证实，滤泡中心细胞属于B细胞。

图11-3 淋巴细胞转化过程示意图

T细胞分布于淋巴结的副皮质区，受抗原刺激后也发生相应的转化过程，形成T免疫母细胞。T细胞在转化过程中与B细胞不同，没有核裂细胞到无裂细胞的各种变化。有些T细胞来源的淋巴瘤，瘤细胞胞浆少，核形状不规则，呈多角形，或有裂隙呈折叠状或分叶状，称为曲折核淋巴瘤。瘤细胞含有末端去氧核苷酸转移酶，免疫表型为CD2+，CD7+，CD5+，这些都是正常未成熟T细胞具有的标记，因此，说明瘤细胞来源于未成熟T细胞。

各型非何杰金淋巴瘤细胞的形态和免疫标记在不同程度上与其来源的相应的正常细胞相似，故对其形态不另做详细描述。病变淋巴结内有大量瘤细胞浸润将淋巴结的结构破坏。瘤细胞成分单一，以一种细胞类型为主，其特点与其来源的细胞相似，但具有一定程度的异型性。可参阅正常淋巴细胞的形态及其分化抗原或表面标记来鉴别其类型。

除Lukes-Collins的免疫功能分类外，还有Rappaport于1966年提出的分类，主要根据常规组织切片中淋巴瘤细胞的形态和组织结构决定淋巴瘤的类型，曾广泛应用。因提出的年代较早，其中有些名称不符合现代科学的观点。但由于Rappaport分类方法简便易行，有些地方仍沿用至今。此外，还有很多分类方法，对临床应用造成了困难和混乱。因此美国国家癌症研究所组织了国际上著名的专家共同讨论研究制订了一个NHL的工作分类(表11-2)。这个工作分类不代表各家的统一意见，也不取代原有的分类。工作分类的作用在于将各种分类法中相应的类别和名称联系起来，以便在具体工作中有共同的了解。工作分类中所应用的名称比较混杂，多数与Lukes-Collins分类相似。

表11-2 非何杰金淋巴瘤的工作分类及其与Lukes-Collins分类和Rappaport分类的关系