垂体后叶素和酚妥拉明分别及联合应用对肝脏和全身血液动力学影响的实验研究*
作者：但自力 赵秋 李绍白
单位：(武汉，同济医科大学附属同济医院肝病研究所 430030)
关键词：酚妥拉明；垂体后叶素；食管静脉曲张；肝硬变，实验性
中华医学杂志900703
摘要 实验观察了酚妥拉明与垂体后叶素分别及联合应用对狗肝硬化门脉高压症的肝脏和全身血液动力学的影响。结果表明，两者分别应用时，均可显著降低门静脉压力(门脉压)，但亦明显全身血液动力学，尤其垂体后叶素对肝脏循环影响更大；两者联合应用时，即能有效地降低门脉压，又能抵消对全身血液动力学的不良影响，又不影响肝脏血液循环。提示α-受体拮抗剂与垂体后叶素联合应用能有效地用于治疗肝硬化门脉高压所致的食管静脉曲张破裂出血。
以往主要用血管收缩剂(垂体后叶素、心得安等)或血管扩张剂(苯氯苄胺、酚妥拉明等)来降低门静脉压力(门脉压)，用以防治食管静脉曲张破裂出血，但两者均对全身血液动力学有一定程度的影响，使其单独应用受到限制。近来国外学者联合应用血管收缩剂及血管舒张剂治疗门脉高压症，取得了一定疗效。鉴于门脉血管床以α-受体调节为主[1]。为此，我们建立狗肝硬化门脉高压症模型，将α-受体阻滞剂酚妥拉明与垂体后叶素联合应用，旨在降低门脉压的同时，减少对全身血液动力学的不良影响，为临床联合用药治疗肝硬化门脉高压症食管静脉曲张破裂出血提供实验依据。
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材料与方法
一、实验动物与分组
杂种狗15条，雌雄均有，体重9.0～14.5kg(平均11.5kg)，分别以总胆管结晶扎(12条)及用二甲基亚硝胺(3条)致狗肝硬化及(或)肝纤维化伴门脉高压症[2，3]，并全部经肝组织学检查证实。(1)垂体后叶素组：狗4条，用药量为每公斤0.04U/min。(2)酚妥拉明组：狗6条，用药量为每公斤0.02mg/min。(3)垂体后叶素与酚妥拉明联合应用组：狗5条，垂体后叶素用药量每公斤0.04U/min，酚妥拉明每公斤0.02mg/min两者同时输注。三组均用静脉输注法给药。
二、方法与观察指标
术前禁食12小时，不禁水，用3%戊巴比妥钠(25mg/kg)静脉麻醉。(1)经股动脉和股静脉以3mm直径的硅胶管分别插管至腹主动脉和下腔静脉，检测腹主动脉压(ABP)及下腔静脉压(ICVP)；(2)开腹，从肠系膜上静脉分支处以2mm直径的硅胶管插管至门静脉主干，以检测门静脉压力(PVP)；(3)分离门静脉主干及肝固有动脉2～3cm，放置电磁流量计探头，测定门静脉血流量(PVF)和肝动脉血流量(HAF)(4)计算门脉血流阻力(PVR)和肝动脉血流阻力(HAR)。
, 百拇医药
总肝血流量=门脉血流量+肝动脉血流量；门脉血流阻力=门脉压-下腔静脉压/门脉血流量；肝动脉血流阻力=腹主动脉压-下腔静脉压/肝动脉血流量。
各导管内置肝素(25U/ml)生理盐水溶液以防凝血。术后实验动物静置60分钟，待各指标稳定从下腔静脉分别按上述剂量输入实验药物20分钟。每5～10分钟记录各指标1次，持续观察60分钟。
结 果
一、酚妥拉明及垂体后叶素分别对肝脏血液动力学的影响(附表，附图)
附表 酚妥拉明和垂体后叶素分别及联合应用对肝脏及全身血液动力学影响(
±S)
PVP(mmHg)
, 百拇医药
PVF
(ml*kg-1/min)
HAF
(ml/kg)
PVR
(mmHg*ml-1/min)
HAR
(mmHg*ml-1/min)
ABP
(mmHg)
酚妥拉明
, 百拇医药 用药前
18.26±1.18
23.91±3.62
10.90±1.33
0.06±0.02
0.83±0.28
91.67±21.13
用药后
13.05±1.62*
24.20±5.19
10.93±1.33
0.04±0.02Δ
, 百拇医药
0.71±0.25ΔΔ
82.50±20.92*
垂体后
叶素
用药前
17.83±4.43
28.07±12.43
15.84±3.60
0.07±0.06
0.78±0.25
115.50±21.99
用药后
, 百拇医药
11.03±2.4Δ
13.35±8.36ΔΔ
14.10±3.41
0.18±0.31
1.06±0.32*
140.00±21.60*
酚妥拉明
加垂体
后叶素
用药前
18.24±2.91
24.69±4.51
, 百拇医药
11.70±1.37
0。05±0.02
0.58±0.10
80.00±15.81
用药后
12.35±4.02*
24.90±4。92
12.29±1.58
0.03±0.02*
0.56±0.10
82.00±21.68
注：P〈0.001，ΔP〈0.01，ΔΔP〈0.05
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时间(分)
附图 酚妥拉明及垂体后叶素分别及联合应用对PVF的影响
酚妥拉明静脉输注后，门脉压显著降低，20分钟时平均下降28.5%，门脉血流量和肝动脉血流量均无明显变化(P〉0.05)，而门脉血流阻力和肝动脉血流阻力均显著降低(P〈0.05)，腹主动脉压也显著降低(P〈0.0001)。
垂体后叶素静脉输注后，门脉压显著降低，20分钟进平均下降38.1%，同时门脉血流量也显著减少(平均减少51.2%)，两者呈明显正相关，肝动脉血流量下降11.1%，差异无显著意义(P〉0.05)；门脉血流阻力无显著变化。(P〉0.05，表中均值增加主要是由于其中1条狗PVR显著增加影响均数)，而肝动脉血流阻力及腹主动脉均显著增加(P〈0.01及P〈0.05)。停药后上述指标即迅速恢复。
二、酚妥拉明及垂体后叶素联合用药对肝脏血液动力学的影响。
, 百拇医药
酚妥拉明和垂体后叶素联合输注时，门脉压仍明显下降，20分钟时平均下降32.3%，与两者分别应用时比较，差异无显著意义(P〉0.05)，同时门脉血流量及肝动脉血流量也无显著变化(P〉0.05)。门脉血流阻力明显降低(P〈0.001)，而肝动脉血流阻力和腹主动脉压无显著变化。经上结果说明酚妥拉明抵消了垂体后叶素降低门脉血流量及增加肝动脉血流阻力的作用，垂体后叶素消除了酚妥拉明降低动脉的作用，两者合用主要通过减低门脉血流阻力而降低门脉压。
讨 论
垂体后叶素为一强烈的血管收缩剂，主要通过收缩内脏血管，使门脉血流量减少而降低门脉压，从而有效的控制食管胃底静脉曲张破裂出血；但当应用到足以降低门脉压的剂量时，心输出量、冠状动脉血流量、总肝血流量等均下降，且动脉压增高，常导致一些严重的副反应。选择性的从肠系膜上动脉给药，并不能提高疗效，减少副作用，并有引起小肠动脉栓塞的危险[4]。因此，国外学者根据临床及动物实验结果试图将血管扩张剂(如硝酸甘油、硝普钠、异丙基肾上腺素等)与垂体后叶素合用以期减少后者副作用[5～8]，但其确切疗效仍有待进一步验证。
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鉴于门脉血管床以α-受体调节为主，α-受体阻滞剂酚妥拉明能使门脉血管床舒张，门脉血流阻力和门脉压降低，这为肝硬化门脉高压症上消化道出血的治疗开辟了一条新的途径，但与垂体后叶素相反，其舒张血管作用能使大出血患者的动脉血压进一步下降，从而限制其使用。
垂体后叶素与酚妥拉明分别应用时均有降低硬化门脉高压的作用，但其作用机理不同，前者减少肝血流量而阻滞肝脏循环，后者减低肝内血流阻力而改善肝脏循环，这是酚妥拉明优于垂体后叶素之处。但除此之外，两者均有不同程度的全身副作用。如两者合用时，降低门脉压的幅度与两者单用时比较虽无显著差异，但明显降低门脉血流阻力，而不影响肝血流量、肝动脉血流阻力及腹主动脉压。提示两者合用既能有效地降低门脉压，又能抵消各自对全身血液动力学的副作用，同时也消除了垂体后叶素对肝脏血液循环的影响，值得临床上进一步验证。
参考文献
1. 杨大国，等.门脉血管调节机制对肝血液动力学影响的实验研究.中华实验外科杂志. 1986；3：173.
, 百拇医药
2. Madden JW ,et al. DImethylnitrosamineinduced hepatic cirrhosis: a new canine model of an ancient human disease. Surgery 1970；68：260.
3. Jaime B, et al. Chronic bile duct ligation in the dog: hemdynamic characterization of apportal hypertensive model. Hepatology 1983；3：1002.
4. Madden JJ, et al. Effects of perfusion on the superior mesenteric artery with vasopressin, In:skinner DB, Ebert PA. eds. current topics in surgical research. vol 2. New York: Acad Press，1970：81-83.
, 百拇医药
5. Groszmann BJ, et al. Nitroglycerin improves the hemodynamic response to vasopressin in portal hypertension. Hepatology 1984：2：757.
6. Gumson AES, et al. A randomized trial of vasopressin and vasopressin plus nitroglycerin in the control of acute variceal hemorrhage. Hepatology 1986；6：410.
7. Gelman S, et al. Nitroprusside prevents adverse hemodynamic effects of vasopressin. Arch Surg 1978；113：1465.
8. Kenneth R, et al. Isoproterenol in offsetting adverse effects of vasopressin in cirrhotic patients. Am J Surg 1975；129：130.
* 国家自然科学基金资助项目
(1989年3月26日收稿 1900年3月30日修回), 百拇医药
单位：(武汉，同济医科大学附属同济医院肝病研究所 430030)
关键词：酚妥拉明；垂体后叶素；食管静脉曲张；肝硬变，实验性
中华医学杂志900703
摘要 实验观察了酚妥拉明与垂体后叶素分别及联合应用对狗肝硬化门脉高压症的肝脏和全身血液动力学的影响。结果表明，两者分别应用时，均可显著降低门静脉压力(门脉压)，但亦明显全身血液动力学，尤其垂体后叶素对肝脏循环影响更大；两者联合应用时，即能有效地降低门脉压，又能抵消对全身血液动力学的不良影响，又不影响肝脏血液循环。提示α-受体拮抗剂与垂体后叶素联合应用能有效地用于治疗肝硬化门脉高压所致的食管静脉曲张破裂出血。
以往主要用血管收缩剂(垂体后叶素、心得安等)或血管扩张剂(苯氯苄胺、酚妥拉明等)来降低门静脉压力(门脉压)，用以防治食管静脉曲张破裂出血，但两者均对全身血液动力学有一定程度的影响，使其单独应用受到限制。近来国外学者联合应用血管收缩剂及血管舒张剂治疗门脉高压症，取得了一定疗效。鉴于门脉血管床以α-受体调节为主[1]。为此，我们建立狗肝硬化门脉高压症模型，将α-受体阻滞剂酚妥拉明与垂体后叶素联合应用，旨在降低门脉压的同时，减少对全身血液动力学的不良影响，为临床联合用药治疗肝硬化门脉高压症食管静脉曲张破裂出血提供实验依据。
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材料与方法
一、实验动物与分组
杂种狗15条，雌雄均有，体重9.0～14.5kg(平均11.5kg)，分别以总胆管结晶扎(12条)及用二甲基亚硝胺(3条)致狗肝硬化及(或)肝纤维化伴门脉高压症[2，3]，并全部经肝组织学检查证实。(1)垂体后叶素组：狗4条，用药量为每公斤0.04U/min。(2)酚妥拉明组：狗6条，用药量为每公斤0.02mg/min。(3)垂体后叶素与酚妥拉明联合应用组：狗5条，垂体后叶素用药量每公斤0.04U/min，酚妥拉明每公斤0.02mg/min两者同时输注。三组均用静脉输注法给药。
二、方法与观察指标
术前禁食12小时，不禁水，用3%戊巴比妥钠(25mg/kg)静脉麻醉。(1)经股动脉和股静脉以3mm直径的硅胶管分别插管至腹主动脉和下腔静脉，检测腹主动脉压(ABP)及下腔静脉压(ICVP)；(2)开腹，从肠系膜上静脉分支处以2mm直径的硅胶管插管至门静脉主干，以检测门静脉压力(PVP)；(3)分离门静脉主干及肝固有动脉2～3cm，放置电磁流量计探头，测定门静脉血流量(PVF)和肝动脉血流量(HAF)(4)计算门脉血流阻力(PVR)和肝动脉血流阻力(HAR)。
, 百拇医药
总肝血流量=门脉血流量+肝动脉血流量；门脉血流阻力=门脉压-下腔静脉压/门脉血流量；肝动脉血流阻力=腹主动脉压-下腔静脉压/肝动脉血流量。
各导管内置肝素(25U/ml)生理盐水溶液以防凝血。术后实验动物静置60分钟，待各指标稳定从下腔静脉分别按上述剂量输入实验药物20分钟。每5～10分钟记录各指标1次，持续观察60分钟。
结 果
一、酚妥拉明及垂体后叶素分别对肝脏血液动力学的影响(附表，附图)
附表 酚妥拉明和垂体后叶素分别及联合应用对肝脏及全身血液动力学影响(
±S)PVP(mmHg)
, 百拇医药
PVF
(ml*kg-1/min)
HAF
(ml/kg)
PVR
(mmHg*ml-1/min)
HAR
(mmHg*ml-1/min)
ABP
(mmHg)
酚妥拉明
, 百拇医药 用药前
18.26±1.18
23.91±3.62
10.90±1.33
0.06±0.02
0.83±0.28
91.67±21.13
用药后
13.05±1.62*
24.20±5.19
10.93±1.33
0.04±0.02Δ
, 百拇医药
0.71±0.25ΔΔ
82.50±20.92*
垂体后
叶素
用药前
17.83±4.43
28.07±12.43
15.84±3.60
0.07±0.06
0.78±0.25
115.50±21.99
用药后
, 百拇医药
11.03±2.4Δ
13.35±8.36ΔΔ
14.10±3.41
0.18±0.31
1.06±0.32*
140.00±21.60*
酚妥拉明
加垂体
后叶素
用药前
18.24±2.91
24.69±4.51
, 百拇医药
11.70±1.37
0。05±0.02
0.58±0.10
80.00±15.81
用药后
12.35±4.02*
24.90±4。92
12.29±1.58
0.03±0.02*
0.56±0.10
82.00±21.68
注：P〈0.001，ΔP〈0.01，ΔΔP〈0.05
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时间(分)
附图 酚妥拉明及垂体后叶素分别及联合应用对PVF的影响
酚妥拉明静脉输注后，门脉压显著降低，20分钟时平均下降28.5%，门脉血流量和肝动脉血流量均无明显变化(P〉0.05)，而门脉血流阻力和肝动脉血流阻力均显著降低(P〈0.05)，腹主动脉压也显著降低(P〈0.0001)。
垂体后叶素静脉输注后，门脉压显著降低，20分钟进平均下降38.1%，同时门脉血流量也显著减少(平均减少51.2%)，两者呈明显正相关，肝动脉血流量下降11.1%，差异无显著意义(P〉0.05)；门脉血流阻力无显著变化。(P〉0.05，表中均值增加主要是由于其中1条狗PVR显著增加影响均数)，而肝动脉血流阻力及腹主动脉均显著增加(P〈0.01及P〈0.05)。停药后上述指标即迅速恢复。
二、酚妥拉明及垂体后叶素联合用药对肝脏血液动力学的影响。
, 百拇医药
酚妥拉明和垂体后叶素联合输注时，门脉压仍明显下降，20分钟时平均下降32.3%，与两者分别应用时比较，差异无显著意义(P〉0.05)，同时门脉血流量及肝动脉血流量也无显著变化(P〉0.05)。门脉血流阻力明显降低(P〈0.001)，而肝动脉血流阻力和腹主动脉压无显著变化。经上结果说明酚妥拉明抵消了垂体后叶素降低门脉血流量及增加肝动脉血流阻力的作用，垂体后叶素消除了酚妥拉明降低动脉的作用，两者合用主要通过减低门脉血流阻力而降低门脉压。
讨 论
垂体后叶素为一强烈的血管收缩剂，主要通过收缩内脏血管，使门脉血流量减少而降低门脉压，从而有效的控制食管胃底静脉曲张破裂出血；但当应用到足以降低门脉压的剂量时，心输出量、冠状动脉血流量、总肝血流量等均下降，且动脉压增高，常导致一些严重的副反应。选择性的从肠系膜上动脉给药，并不能提高疗效，减少副作用，并有引起小肠动脉栓塞的危险[4]。因此，国外学者根据临床及动物实验结果试图将血管扩张剂(如硝酸甘油、硝普钠、异丙基肾上腺素等)与垂体后叶素合用以期减少后者副作用[5～8]，但其确切疗效仍有待进一步验证。
, http://www.100md.com
鉴于门脉血管床以α-受体调节为主，α-受体阻滞剂酚妥拉明能使门脉血管床舒张，门脉血流阻力和门脉压降低，这为肝硬化门脉高压症上消化道出血的治疗开辟了一条新的途径，但与垂体后叶素相反，其舒张血管作用能使大出血患者的动脉血压进一步下降，从而限制其使用。
垂体后叶素与酚妥拉明分别应用时均有降低硬化门脉高压的作用，但其作用机理不同，前者减少肝血流量而阻滞肝脏循环，后者减低肝内血流阻力而改善肝脏循环，这是酚妥拉明优于垂体后叶素之处。但除此之外，两者均有不同程度的全身副作用。如两者合用时，降低门脉压的幅度与两者单用时比较虽无显著差异，但明显降低门脉血流阻力，而不影响肝血流量、肝动脉血流阻力及腹主动脉压。提示两者合用既能有效地降低门脉压，又能抵消各自对全身血液动力学的副作用，同时也消除了垂体后叶素对肝脏血液循环的影响，值得临床上进一步验证。
参考文献
1. 杨大国，等.门脉血管调节机制对肝血液动力学影响的实验研究.中华实验外科杂志. 1986；3：173.
, 百拇医药
2. Madden JW ,et al. DImethylnitrosamineinduced hepatic cirrhosis: a new canine model of an ancient human disease. Surgery 1970；68：260.
3. Jaime B, et al. Chronic bile duct ligation in the dog: hemdynamic characterization of apportal hypertensive model. Hepatology 1983；3：1002.
4. Madden JJ, et al. Effects of perfusion on the superior mesenteric artery with vasopressin, In:skinner DB, Ebert PA. eds. current topics in surgical research. vol 2. New York: Acad Press，1970：81-83.
, 百拇医药
5. Groszmann BJ, et al. Nitroglycerin improves the hemodynamic response to vasopressin in portal hypertension. Hepatology 1984：2：757.
6. Gumson AES, et al. A randomized trial of vasopressin and vasopressin plus nitroglycerin in the control of acute variceal hemorrhage. Hepatology 1986；6：410.
7. Gelman S, et al. Nitroprusside prevents adverse hemodynamic effects of vasopressin. Arch Surg 1978；113：1465.
8. Kenneth R, et al. Isoproterenol in offsetting adverse effects of vasopressin in cirrhotic patients. Am J Surg 1975；129：130.
* 国家自然科学基金资助项目
(1989年3月26日收稿 1900年3月30日修回), 百拇医药