他巴唑剂量与其甲状腺内浓度的关系
作者：黄国良 张闿珍 佘耀远 陈大良 林哲章 陈美爱
单位：(福建医学院附属协和医院，福州，350001)
关键词：甲状腺肿，突眼性；他巴唑
中华医学杂志910601
摘要 应用高效液相色谱测定46例术前服5～40mg/日他巴唑(MMI)的突眼性甲状腺肿瘤患者(Graves病)甲状腺内MMI浓度。发现甲状腺对MMI的摄取存在饱和现象，每日顿服与分服相同剂量时其甲状腺内MMI浓度相同。提示MMI15mg/日是治疗Graves 病最理想的剂量，每日1次顿服的疗法是合理有效的。
他巴唑(MMI)是治疗甲状腺机能亢进症(简称甲亢)最常用的药物。长期以来，人们都认为MMI治疗甲亢最理想和适宜的剂量是30～40mg/日，并强调必须每日多次服药。近年来一些研究表明小剂量MMI(15mg/日)也能取得与常用量相同的疗效，每日顿服和分服疗效亦相同[1，2]。MMI疗效取决于甲状腺内MMI浓度。我们应用高效液相色谱法(HPLC)对术前服用各种剂量MMI及不同服用方法的Graves病患者进行了甲状腺内MMI浓度的测定，探讨了应用MMI治疗甲亢的最理想的有效剂量及最佳用药方案。
, 百拇医药
对象与方法
一、对象
46例均为住院手术治疗的Graves病患者。诊断依据典型的临床表现、血三碘甲状腺原氨酸总量(TT3)、甲状腺素总量(TT4)、γT3升高，甲状腺吸I131率增高，促甲状腺激素(TSH)正常等。全部病例均经病理证实。其中男16例、女30例，平均年龄34.2±12.8岁(范围16～68岁)。所有患者术前已用MMI治疗1.5～2个月以上，手术前甲状腺功能正常，肝肾功能正常。未用影响血MMI浓度的药物。
二、方法
随机根据术前服药的剂量与方法不同分为以下各组：A组11例，每次10mg1日3次；B组8例，每次30mg，每日顿服；C组10例，每次5mg，1日3次；；D组8例，每次15mg，每日顿服；E组4例，每次5mg，1日2次；F组3例，每次5mc，每日顿服；G组2例，每次10mg，1日4次。A、B、C、D各组有部分病人在术前2小时加服1次MMI。末次服药距甲状腺次全切除的时间为2～26小时。所有患者于术前2周开始上述剂量MMI与浓碘溶液(Lugol's液)一起服用，Lugol's液的剂量与时间各组均相同。手术取甲状腺组织的同时抽取静脉血测MMI浓度。甲状腺标本用滤纸吸干，切碎，在玻璃匀浆器制成匀浆后测定。
, 百拇医药
取肝素抗凝血浆或甲状腺组织匀浆，按1：1(V/V)加入10%高氯酸振摇，沉淀蛋白，3500r/min离心5分钟，取上清液应用岛津Lc-4A型高效液相色谱仪进样分析。MMI标准品采用北京北卫制药厂产品。MMI标准品的色谱峰位与样本峰位一致。血和甲状腺组织MMI测定的色谱图见图1。采用美国杜邦公司的高效液相色谱仪，Zorbax C8柱，内径250mm×4.6mm，柱温60℃，流动相：甲醇/0.5‰醋酸(1/99)，检测波长250nm，灵敏度0.04吸收单位/全量程，以峰高外标法进行分析。样品中MMI浓度与峰高值呈良好线性关系。相关系数r 为 0.9999。变异系数<5%。最低检测下限血浆为0.0386μ mol/L，甲状腺组织为0.2316μmoL/kg湿重组织。
两组间均数比较用非配对t 检验，多组间用F检验、q检验，样本率或构成比用χ2检验。结果用
表示。
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图1 他巴唑色谱图
结 果
一、术前各组临床资料
术前各组年龄、性别、体重、甲状腺大小、病性、病程等差异均无显著意义(P均>0.05)。
二、甲状腺内MMI浓度与剂量和血浓度的关系
MMI剂量从5～40 mg/日，血MMI浓度随剂量增加而增加，说明血MMI浓度与剂量成正比。而甲状腺内MMI浓度在MMI剂量5～15mg/日时，也随剂量增加而增加，当MMI剂量达15mg/日时为40.9±11.2μmol/kg，基本达最高值。以后剂量再增加至30mg/日及40mg/日时，甲状腺内MMI浓度增加甚微，分别为43.4±13.2μmol/kg及45.2±10.7μmol/kg。15mg/日、30mg/日和40mg/日各组甲状腺内MMI浓度比较差异无显著意义( P>0.1)。甲状腺内MMI浓度与剂量和血MMI浓度关系见图2、图3。另将46例Graves病患者手术时血MMI浓度与甲状腺内MMI浓度进行相关分析，发现有相关关系。相关系数r=0.622，P<0.05 。
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图2 甲状腺内MMI浓度与剂量的关系
图3 甲状腺内MMI浓度与血MMI浓度关系
三、相同剂量不同服药法甲状腺内MMI浓度
A和B组及C和D组每日MMI剂量相同但服药方法不同。结果A、B两组甲状腺内MMI浓度为43.6±16.5μmol/kg和43.2±21.4μmol/kg，两组比较差异无显著意义(P>0.2)。C和D组为39.9±21.5μmol/kg和41.9±7.4μmol/kg，两组比较差异亦无显著意义(P>0.2)。
四、末次服药距手术时间对甲状腺内MMI浓度的影响
A、B、C、D各组术前2小时加服MMI与不加服者其血浆MMI浓度相差甚大，而甲状腺内MMI浓度两者差异则无显著意义(P>0.1)。比较各组最后1次服药距手术时间，2小时、16小时或26小时者其甲状腺内MMI浓度差异均无显著意义(附表)。
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附表 末次服药距手术时间对甲状腺内MMI浓度的影响() 组别△
n
时间**
甲状腺内MMI
血MMIμmol/L
μmol/kg
与血MMI比率
A1
5
16
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40±14
161.7
0.247±0.10
A2
6
2
48±18*
28.4
1.66±1.00
B1
4
26
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40±9
165.8
0.24±0.10
B2
4
2
48±14*
10.9
4.36±1.73
C1
6
16
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36±15
271.6
0.13±0.08
C2
4
2
44±12*
59.9
0.74±0.34
D1
5
26
, 百拇医药
37±10
291.4
0.13±0.05
D2
3
2
45±13*
21.3
2.11±0.81
* 与相应术前未服MMI比P>0.1，** 时间为最后1次服药距手术的时间
△ A2、B2、C2、D2为术前2小时加服1次MMI者
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讨 论
MMI的疗效取决于靶器官甲状腺内的MMI浓度。所服的MMI最终只有进入甲状腺内才能发挥治疗作用。因此测定甲状腺内MMI浓度对探讨MMI治疗甲亢的剂量具有指导意义。动物研究表明，甲状腺对MMI的摄取存在饱和现象，甲状腺内MMI浓度不与MMI剂量呈直线相关而与其剂量的对数呈直线相关[3～5]。本结果显示甲状腺对MMI的摄取存在饱和现象，甲状腺自身有对MMI摄取的调节作用。MMI15mg/日是甲状腺内MMI浓度达饱和时的剂量，如再增加剂量只能使血中的MMI浓度增加，而甲状腺内MMI浓度不能再相应增加，结果疗效未能提高而不良反应却可以增加，结果疗效未能提高而不良反应却可以增加，临床用药应避免这种情况。MMI 15 mg/日是甲状腺内MMI浓度达到最高所需的最小剂量，这时药物能发挥最大疗效而不良反应又最小。因此我们认为MMI 15mg/日是治疗甲亢最理想的剂量。
由于MMI的血浆半衰期短，以往都认为MMI每日至少要服药3次方能维持有效的血浓度。但血中MMI浓度和半衰期并不代表甲状腺内MMI的浓度和半衰期。近年有研究表明，MMI在甲状腺内的浓度度至少可维持20～24小时以上[6，7]。我们研究表明，MMI在甲状腺内半衰期比血中长，甲状腺内MMI浓度至少可维持26小时以上。因此，采用每日1次顿服治疗甲亢的疗法是合理有效的。MMI每日15mg顿服不仅可达到常用量(30～40mg/日)分服相同的甲状腺内MMI浓度，而且服药简便不易漏服和少服而保证治疗，为治疗甲亢最佳给药方案。但小剂量(15mg/日)MMI治疗甲亢的复发情况，尚有待进一步研究。
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张海浪、邓恩珊协助进行甲状腺组织内他巴唑浓度测定，特此致谢
参考文献
1 Shiroozu A, et al. Treatment of hyperthyroidism with a small single daily dose of methimazole. J Clin Endocrinol Metab 1986;63:125.
2 Mashio Y, et al. Treatment of hyperthyroidism with a small single daily dose of methimazole. Acta Endocrinologica 1988;119:139.
3 Skllern GG, et al. The uptake of [35S]methimazole by sheep thyroid slices in vitro. Biochemical Pharmacology 1978;27:685.
, 百拇医药
4 Pharmakiotis AD, et al. Repeated administration of 35s-methimazole: pattern of accumulation and oxidation by the rat thyroid Endocrinology 1974;94:1508.
5 Cooper DS, et al. Methimazole pharmacology in the rat: studies using a newly developed radioimm-unoassay for methimazole Endocrinology 1984;114:786.
6 Jansson R, et al. Intrathyroidal concentrations of methimazole in patients with Graves' disease J Clin Endocrinol Metab 1983;57:129.
7 Okuno A, et al. Pharmacokinetics of mathimazole in children and abolescents with Graves' disease: studies on plasma and intrathyroidal concentrations. Acta Endocrinol 1987;115:112., http://www.100md.com
单位：(福建医学院附属协和医院，福州，350001)
关键词：甲状腺肿，突眼性；他巴唑
中华医学杂志910601
摘要 应用高效液相色谱测定46例术前服5～40mg/日他巴唑(MMI)的突眼性甲状腺肿瘤患者(Graves病)甲状腺内MMI浓度。发现甲状腺对MMI的摄取存在饱和现象，每日顿服与分服相同剂量时其甲状腺内MMI浓度相同。提示MMI15mg/日是治疗Graves 病最理想的剂量，每日1次顿服的疗法是合理有效的。
他巴唑(MMI)是治疗甲状腺机能亢进症(简称甲亢)最常用的药物。长期以来，人们都认为MMI治疗甲亢最理想和适宜的剂量是30～40mg/日，并强调必须每日多次服药。近年来一些研究表明小剂量MMI(15mg/日)也能取得与常用量相同的疗效，每日顿服和分服疗效亦相同[1，2]。MMI疗效取决于甲状腺内MMI浓度。我们应用高效液相色谱法(HPLC)对术前服用各种剂量MMI及不同服用方法的Graves病患者进行了甲状腺内MMI浓度的测定，探讨了应用MMI治疗甲亢的最理想的有效剂量及最佳用药方案。
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对象与方法
一、对象
46例均为住院手术治疗的Graves病患者。诊断依据典型的临床表现、血三碘甲状腺原氨酸总量(TT3)、甲状腺素总量(TT4)、γT3升高，甲状腺吸I131率增高，促甲状腺激素(TSH)正常等。全部病例均经病理证实。其中男16例、女30例，平均年龄34.2±12.8岁(范围16～68岁)。所有患者术前已用MMI治疗1.5～2个月以上，手术前甲状腺功能正常，肝肾功能正常。未用影响血MMI浓度的药物。
二、方法
随机根据术前服药的剂量与方法不同分为以下各组：A组11例，每次10mg1日3次；B组8例，每次30mg，每日顿服；C组10例，每次5mg，1日3次；；D组8例，每次15mg，每日顿服；E组4例，每次5mg，1日2次；F组3例，每次5mc，每日顿服；G组2例，每次10mg，1日4次。A、B、C、D各组有部分病人在术前2小时加服1次MMI。末次服药距甲状腺次全切除的时间为2～26小时。所有患者于术前2周开始上述剂量MMI与浓碘溶液(Lugol's液)一起服用，Lugol's液的剂量与时间各组均相同。手术取甲状腺组织的同时抽取静脉血测MMI浓度。甲状腺标本用滤纸吸干，切碎，在玻璃匀浆器制成匀浆后测定。
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取肝素抗凝血浆或甲状腺组织匀浆，按1：1(V/V)加入10%高氯酸振摇，沉淀蛋白，3500r/min离心5分钟，取上清液应用岛津Lc-4A型高效液相色谱仪进样分析。MMI标准品采用北京北卫制药厂产品。MMI标准品的色谱峰位与样本峰位一致。血和甲状腺组织MMI测定的色谱图见图1。采用美国杜邦公司的高效液相色谱仪，Zorbax C8柱，内径250mm×4.6mm，柱温60℃，流动相：甲醇/0.5‰醋酸(1/99)，检测波长250nm，灵敏度0.04吸收单位/全量程，以峰高外标法进行分析。样品中MMI浓度与峰高值呈良好线性关系。相关系数r 为 0.9999。变异系数<5%。最低检测下限血浆为0.0386μ mol/L，甲状腺组织为0.2316μmoL/kg湿重组织。
两组间均数比较用非配对t 检验，多组间用F检验、q检验，样本率或构成比用χ2检验。结果用
表示。, 百拇医药
图1 他巴唑色谱图
结 果
一、术前各组临床资料
术前各组年龄、性别、体重、甲状腺大小、病性、病程等差异均无显著意义(P均>0.05)。
二、甲状腺内MMI浓度与剂量和血浓度的关系
MMI剂量从5～40 mg/日，血MMI浓度随剂量增加而增加，说明血MMI浓度与剂量成正比。而甲状腺内MMI浓度在MMI剂量5～15mg/日时，也随剂量增加而增加，当MMI剂量达15mg/日时为40.9±11.2μmol/kg，基本达最高值。以后剂量再增加至30mg/日及40mg/日时，甲状腺内MMI浓度增加甚微，分别为43.4±13.2μmol/kg及45.2±10.7μmol/kg。15mg/日、30mg/日和40mg/日各组甲状腺内MMI浓度比较差异无显著意义( P>0.1)。甲状腺内MMI浓度与剂量和血MMI浓度关系见图2、图3。另将46例Graves病患者手术时血MMI浓度与甲状腺内MMI浓度进行相关分析，发现有相关关系。相关系数r=0.622，P<0.05 。
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图2 甲状腺内MMI浓度与剂量的关系
图3 甲状腺内MMI浓度与血MMI浓度关系
三、相同剂量不同服药法甲状腺内MMI浓度
A和B组及C和D组每日MMI剂量相同但服药方法不同。结果A、B两组甲状腺内MMI浓度为43.6±16.5μmol/kg和43.2±21.4μmol/kg，两组比较差异无显著意义(P>0.2)。C和D组为39.9±21.5μmol/kg和41.9±7.4μmol/kg，两组比较差异亦无显著意义(P>0.2)。
四、末次服药距手术时间对甲状腺内MMI浓度的影响
A、B、C、D各组术前2小时加服MMI与不加服者其血浆MMI浓度相差甚大，而甲状腺内MMI浓度两者差异则无显著意义(P>0.1)。比较各组最后1次服药距手术时间，2小时、16小时或26小时者其甲状腺内MMI浓度差异均无显著意义(附表)。
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附表 末次服药距手术时间对甲状腺内MMI浓度的影响(
) 组别△n
时间**
甲状腺内MMI
血MMIμmol/L
μmol/kg
与血MMI比率
A1
5
16
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40±14
161.7
0.247±0.10
A2
6
2
48±18*
28.4
1.66±1.00
B1
4
26
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40±9
165.8
0.24±0.10
B2
4
2
48±14*
10.9
4.36±1.73
C1
6
16
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36±15
271.6
0.13±0.08
C2
4
2
44±12*
59.9
0.74±0.34
D1
5
26
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37±10
291.4
0.13±0.05
D2
3
2
45±13*
21.3
2.11±0.81
* 与相应术前未服MMI比P>0.1，** 时间为最后1次服药距手术的时间
△ A2、B2、C2、D2为术前2小时加服1次MMI者
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讨 论
MMI的疗效取决于靶器官甲状腺内的MMI浓度。所服的MMI最终只有进入甲状腺内才能发挥治疗作用。因此测定甲状腺内MMI浓度对探讨MMI治疗甲亢的剂量具有指导意义。动物研究表明，甲状腺对MMI的摄取存在饱和现象，甲状腺内MMI浓度不与MMI剂量呈直线相关而与其剂量的对数呈直线相关[3～5]。本结果显示甲状腺对MMI的摄取存在饱和现象，甲状腺自身有对MMI摄取的调节作用。MMI15mg/日是甲状腺内MMI浓度达饱和时的剂量，如再增加剂量只能使血中的MMI浓度增加，而甲状腺内MMI浓度不能再相应增加，结果疗效未能提高而不良反应却可以增加，结果疗效未能提高而不良反应却可以增加，临床用药应避免这种情况。MMI 15 mg/日是甲状腺内MMI浓度达到最高所需的最小剂量，这时药物能发挥最大疗效而不良反应又最小。因此我们认为MMI 15mg/日是治疗甲亢最理想的剂量。
由于MMI的血浆半衰期短，以往都认为MMI每日至少要服药3次方能维持有效的血浓度。但血中MMI浓度和半衰期并不代表甲状腺内MMI的浓度和半衰期。近年有研究表明，MMI在甲状腺内的浓度度至少可维持20～24小时以上[6，7]。我们研究表明，MMI在甲状腺内半衰期比血中长，甲状腺内MMI浓度至少可维持26小时以上。因此，采用每日1次顿服治疗甲亢的疗法是合理有效的。MMI每日15mg顿服不仅可达到常用量(30～40mg/日)分服相同的甲状腺内MMI浓度，而且服药简便不易漏服和少服而保证治疗，为治疗甲亢最佳给药方案。但小剂量(15mg/日)MMI治疗甲亢的复发情况，尚有待进一步研究。
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张海浪、邓恩珊协助进行甲状腺组织内他巴唑浓度测定，特此致谢
参考文献
1 Shiroozu A, et al. Treatment of hyperthyroidism with a small single daily dose of methimazole. J Clin Endocrinol Metab 1986;63:125.
2 Mashio Y, et al. Treatment of hyperthyroidism with a small single daily dose of methimazole. Acta Endocrinologica 1988;119:139.
3 Skllern GG, et al. The uptake of [35S]methimazole by sheep thyroid slices in vitro. Biochemical Pharmacology 1978;27:685.
, 百拇医药
4 Pharmakiotis AD, et al. Repeated administration of 35s-methimazole: pattern of accumulation and oxidation by the rat thyroid Endocrinology 1974;94:1508.
5 Cooper DS, et al. Methimazole pharmacology in the rat: studies using a newly developed radioimm-unoassay for methimazole Endocrinology 1984;114:786.
6 Jansson R, et al. Intrathyroidal concentrations of methimazole in patients with Graves' disease J Clin Endocrinol Metab 1983;57:129.
7 Okuno A, et al. Pharmacokinetics of mathimazole in children and abolescents with Graves' disease: studies on plasma and intrathyroidal concentrations. Acta Endocrinol 1987;115:112., http://www.100md.com