经治疗的肢端巨大症病人血生长激素与活性维生素D水平变化*
作者：周学瀛 史轶蘩 朱显峰 刘怀成 金自孟 邓洁英 张殿喜 高素敏
单位：北京协和医院内分泌科Δ
关键词：肢端巨大症；生长激素；维生素D；生长抑素
中华医学杂志920106
摘要 用生长抑制素激动剂SM201-995治疗8例活动期肢端巨大症病人，于治疗前、治疗第3个月、6个月和12个月，分别检测血中生长激素(GH)和活性维生素D2[1，25-(OH)2D3]水平。结果显示，治疗中不同时间与治疗前比较，血GH和1，25-(OH)2D3都明显下降，同时血中生长介素(SMC)水平也呈同样改变。提示GH可能促进1，25-(OH)2D3产生，SMC可能起中介作用。
, 百拇医药
肢端巨大症病人由于垂体生长激素(GH)分泌过多，导致体内许多代谢改变，包括内代谢。已有资料表明，未经治疗的肢端巨大症病人在血清GH明显升高的同时，血1，25双羟维生素D2[1，25-(OH)2D3]的基础水平也显著上升[1，2]。为探讨垂体对维生素D代谢是否有调节作用，我们用生长抑制素激动剂SMS201-995(一种新的八肽生长抑素类似物)治疗肢端巨大症病人，在整体水平上动态观察了血中GH和1，25-(OH)2D3水平的关系及其关系。
对象和方法
一、对象
经临床和实验室检查确诊为活动期肢端巨大症病8例。其临床资料见表1
表1 8例腩端巨大症病人治疗前的一般情况 性别
, 百拇医药
年龄(岁)
病程(年)
既往治疗
2小时OGTT
GH最低值(µg/L)
12小时GH均值(µg/L)
CT垂体高度(cm)
SMC(×103U/L)
女
43
11
手术+治疗
, 百拇医药
7.2
8.6±2.4
9.7
15.5
女
31
7
手术+治疗
35.0
34.8±13.9
8.2
9.6
女
, 百拇医药
33
6
手术+治疗
18.0
22.4±1.4
14.5
5.8
男
29
7
手术+治疗
23.0
73.3±8.4
, 百拇医药
13.5
6.3
男
53
3
溴隐亭
11.5
19.8±3.9
17.2
7.8
女
55
22
, 百拇医药
未治疗
6.7
9.6±0.4
11.1
8.1
女
49
10
未治疗
80.0
118.8±9.1
15.9
10.0
, 百拇医药
女
53
5
未治疗
20.0
12.8±3.9
8.1
4.4
注：OGITT为口服葡萄糖耐量试验
二、方法
给病人皮下注射SMS201-995(瑞士山德士药厂)100µg/8h，连续治疗12个月。于治疗前、治疗第3个月、6个月和12个月分别取静脉血，分离血清，-20ºC保存，用以检测GH、1，25-(OH)2D3、生长介素(SMC)、总钙(TCa)和磷(Pi)。GH和SMC测定用放射免疫法[3，4]，前者批内和批间变异系数分别为8.6%和16.5%，后者分别为7.8%和13.6%。1，25-(OH)2D3测定用放射受体法[5]，批内和批间变异系数分别为15.1%和17.8%。钙磷检测为我院检验科常规方法。
, 百拇医药
统计学处理采用t检验，结果以
±
表示。
表2 8例肢端巨大症病人SMS201-995治疗前后有关血生化指标的变化(±) 检测时间
ALP(IU/L)
TCa*(mml/L)
Pi**(mmol/L)
GH(µg/L)
, 百拇医药
SMC
(×103U/L)
1,25-(OH)2D3
(ng/L)
治疗前
64±7
2.25±0.10
1.52±0.13
35±11
8.5±1.2
76±8
治3个月
, http://www.100md.com
58±6
2.25±0.05
1.45±0.06
14±5ΔΔ
7.0±3.5
55±4ΔΔ
治6个月
57±6
2.20±0.13
1.32±0.06Δ
15±4ΔΔ
, 百拇医药
5.7±1.6
52±5ΔΔ
治12月
48±8
2.30±0.10
1.45±0.00
16±6Δ
4.4±1.0ΔΔ
49±7Δ
注：与治疗前比ΔP<0.05，ΔΔP<0.01 *1mmol/L=4mg/dl **1mmol/L=3.1mg/dl
, 百拇医药
结果
治疗过程各有关生化指标的检测结果见表2。病人血钙和碱(ALP)水平未见明显变化，血磷水平治疗6个月时明显下降(P<0.05，与治疗前比，下同)，但到12个月又回升，与治疗前比无明显差异(P>0.05)。血GH水平在治疗3个月时却明显下降(P<0.01)，6个月时进一步下降，12个月时仍明显低于治疗前(P<0.05)。血1，25-(OH)2D3浓度变化和GH类似，治疗3，6和12个月的水平与治疗前比较均有明显差异，统计学处理结果分别为P<0.01、P<0.01和P<0.05。SMC的水平，在治疗过程中呈逐渐下降趋势，12个月时，血中水平明显下降(P<0.05)。
讨论
本组病人治疗前后血钙未见明显变化，均在正常水平。说明1，25-(OH)2D3虽然在治疗后明显下降，但仍处在正常水平，所以能维持血钙正常。血磷在治疗6个月时，较治疗前下降(P<0.05)，这可能是由于1，25-(OH)2D3水平下降引起肾回吸收磷减少所致。上述治疗后的血钙磷结果，与国外报道的一组肢端巨大症病人治疗5个月时的结果相似[6]。
, 百拇医药
本组肢端巨大症病人在治疗血血中GH和1，25-(OH)2D3水平都显著高于正常，经SMS201-995治疗后都明显下降。SMS201-995除对垂体的作用外，尚有其他用[7]，但未见有直接抑制的1，25-(OH)2D3的生成或促进其降解的报道，说明肢端巨大症病人经SMS-201-995治疗后，血中1，25-(OH)2D3水平下降很可能不是该药的直接作用结果，而可能与GH的下降有关。
动物实验表明大鼠去垂体后1，25-(OH)2D3的血浓度明显下降，给予GH后，其浓度明显回升[8]，大鼠去垂体后，其肾脏将25-OHD3转变成的1，25-(OH)2D3能力下降，而25-OHD3向24，25-(OH)2的转变增加，若给大鼠补充GH，则上述改变又会逆转[9]。我们的结果与动物实验提供的结果相互印证。
, http://www.100md.com
SMS-201-995能直接作用于垂体，抑制GH的合成与分泌。已知GH通过SMC发挥生理效应，且GH能直接刺激SMC产生。肢端巨大症病人经SMS-201-995治疗后SMC水平的下降，当与GH下降有关。
正常大鼠给予低磷饮食，能引起血1，25-(OH)2D3升高。若去垂体后仍给予低磷饮食，则1，25-(OH)2D3水平下降，如同时给予GH，则1，25-(OH)2D3水平回升。叵上述试验用SMC替代GH，可和产与GH的同样效果[10]。说明GH对1，25-(OH)2D3生成影响，SMC可能起重要的中介作用。尽管因标本血量所限，我们没有检测本组病人治疗前后血甲状腺激素(PTH)水平，但运河垂体大鼠用GH处理，并未发现血中PTH的免疫活性水平有明显变化[10]，提示GH对1，25-(OH)2D3的影响很可能是独立于甲旁腺的。
, 百拇医药
肢端巨大症病人经SMS-201-995治疗，血中GH水平明显下降，同时伴有1，25-(OH)2D3和SMC水平的降低，结合动物实验的证据，提示GH很可能通过SMC介导，促进25-OHD2在肾脏内转变成1，25-(OH)2D3，而垂体可能通过GH参与维生素D代谢的调节。
参考文献
1.Brown DJ, et al. Role of pituitary hormones in regulating renal vitamin Detabolism in man. Br Meb J 1980; 2:277.
2.周学瀛，等.甲状旁腺机能减退症、垂体生长素瘤及垂体泌乳素瘤患者血1，25-(OH)2D3水平，中华内分泌代谢杂志1991; 7:111.
, http://www.100md.com
3.邓洁英，等.人血清生长激素放射免疫分析法.中华医学检验杂志 1981; 7:11.
4.高素敏，等.生长介素的放射免疫测定及初步临床应用.中华内分泌代谢杂志 1988; 4:202.
5.周学瀛，等.不需高效液相层析的1，25-双羟维生素D的放射受体测定法.中华内分泌代谢杂志 1989; 5:103.
6.Pagani G, et al. 1,25-Dihydroxyvitamin D and calcium homeostasis changes in acromegalic patients treated with SMS 201-995. Adv Biosci 1988; 69:24.
7.guan D, et al. Effect of SMS 201-995 on basal and stimulated pancreatic secretion in rat. Endocrinlolgy 1990; 127:298.
, http://www.100md.com
8.Spanos E, et al. Effect of growth hormone on vitamin Dmetabolism. Natrue 1978; 273:346.
9.Wongsurawat N, et al. Effect of hypophysectomy and growth hormone treatment on renal hydroxylation of 25-hydroxycholecalciferol in rats. JEndocrinlo 1984; 101:33.
10.caverzasio J, et al. Stimulatory offect of insulinelike growth factor-1 on renal Pi transport and plasma 1,25-dihydroxyvitamin D3. Endocrinology 1990, 127:453.
(1991年2月28日收稿 同年8月10日修回), 百拇医药
单位：北京协和医院内分泌科Δ
关键词：肢端巨大症；生长激素；维生素D；生长抑素
中华医学杂志920106
摘要 用生长抑制素激动剂SM201-995治疗8例活动期肢端巨大症病人，于治疗前、治疗第3个月、6个月和12个月，分别检测血中生长激素(GH)和活性维生素D2[1，25-(OH)2D3]水平。结果显示，治疗中不同时间与治疗前比较，血GH和1，25-(OH)2D3都明显下降，同时血中生长介素(SMC)水平也呈同样改变。提示GH可能促进1，25-(OH)2D3产生，SMC可能起中介作用。
, 百拇医药
肢端巨大症病人由于垂体生长激素(GH)分泌过多，导致体内许多代谢改变，包括内代谢。已有资料表明，未经治疗的肢端巨大症病人在血清GH明显升高的同时，血1，25双羟维生素D2[1，25-(OH)2D3]的基础水平也显著上升[1，2]。为探讨垂体对维生素D代谢是否有调节作用，我们用生长抑制素激动剂SMS201-995(一种新的八肽生长抑素类似物)治疗肢端巨大症病人，在整体水平上动态观察了血中GH和1，25-(OH)2D3水平的关系及其关系。
对象和方法
一、对象
经临床和实验室检查确诊为活动期肢端巨大症病8例。其临床资料见表1
表1 8例腩端巨大症病人治疗前的一般情况 性别
, 百拇医药
年龄(岁)
病程(年)
既往治疗
2小时OGTT
GH最低值(µg/L)
12小时GH均值(µg/L)
CT垂体高度(cm)
SMC(×103U/L)
女
43
11
手术+治疗
, 百拇医药
7.2
8.6±2.4
9.7
15.5
女
31
7
手术+治疗
35.0
34.8±13.9
8.2
9.6
女
, 百拇医药
33
6
手术+治疗
18.0
22.4±1.4
14.5
5.8
男
29
7
手术+治疗
23.0
73.3±8.4
, 百拇医药
13.5
6.3
男
53
3
溴隐亭
11.5
19.8±3.9
17.2
7.8
女
55
22
, 百拇医药
未治疗
6.7
9.6±0.4
11.1
8.1
女
49
10
未治疗
80.0
118.8±9.1
15.9
10.0
, 百拇医药
女
53
5
未治疗
20.0
12.8±3.9
8.1
4.4
注：OGITT为口服葡萄糖耐量试验
二、方法
给病人皮下注射SMS201-995(瑞士山德士药厂)100µg/8h，连续治疗12个月。于治疗前、治疗第3个月、6个月和12个月分别取静脉血，分离血清，-20ºC保存，用以检测GH、1，25-(OH)2D3、生长介素(SMC)、总钙(TCa)和磷(Pi)。GH和SMC测定用放射免疫法[3，4]，前者批内和批间变异系数分别为8.6%和16.5%，后者分别为7.8%和13.6%。1，25-(OH)2D3测定用放射受体法[5]，批内和批间变异系数分别为15.1%和17.8%。钙磷检测为我院检验科常规方法。
, 百拇医药
统计学处理采用t检验，结果以
±表示。表2 8例肢端巨大症病人SMS201-995治疗前后有关血生化指标的变化(
±) 检测时间ALP(IU/L)
TCa*(mml/L)
Pi**(mmol/L)
GH(µg/L)
, 百拇医药
SMC
(×103U/L)
1,25-(OH)2D3
(ng/L)
治疗前
64±7
2.25±0.10
1.52±0.13
35±11
8.5±1.2
76±8
治3个月
, http://www.100md.com
58±6
2.25±0.05
1.45±0.06
14±5ΔΔ
7.0±3.5
55±4ΔΔ
治6个月
57±6
2.20±0.13
1.32±0.06Δ
15±4ΔΔ
, 百拇医药
5.7±1.6
52±5ΔΔ
治12月
48±8
2.30±0.10
1.45±0.00
16±6Δ
4.4±1.0ΔΔ
49±7Δ
注：与治疗前比ΔP<0.05，ΔΔP<0.01 *1mmol/L=4mg/dl **1mmol/L=3.1mg/dl
, 百拇医药
结果
治疗过程各有关生化指标的检测结果见表2。病人血钙和碱(ALP)水平未见明显变化，血磷水平治疗6个月时明显下降(P<0.05，与治疗前比，下同)，但到12个月又回升，与治疗前比无明显差异(P>0.05)。血GH水平在治疗3个月时却明显下降(P<0.01)，6个月时进一步下降，12个月时仍明显低于治疗前(P<0.05)。血1，25-(OH)2D3浓度变化和GH类似，治疗3，6和12个月的水平与治疗前比较均有明显差异，统计学处理结果分别为P<0.01、P<0.01和P<0.05。SMC的水平，在治疗过程中呈逐渐下降趋势，12个月时，血中水平明显下降(P<0.05)。
讨论
本组病人治疗前后血钙未见明显变化，均在正常水平。说明1，25-(OH)2D3虽然在治疗后明显下降，但仍处在正常水平，所以能维持血钙正常。血磷在治疗6个月时，较治疗前下降(P<0.05)，这可能是由于1，25-(OH)2D3水平下降引起肾回吸收磷减少所致。上述治疗后的血钙磷结果，与国外报道的一组肢端巨大症病人治疗5个月时的结果相似[6]。
, 百拇医药
本组肢端巨大症病人在治疗血血中GH和1，25-(OH)2D3水平都显著高于正常，经SMS201-995治疗后都明显下降。SMS201-995除对垂体的作用外，尚有其他用[7]，但未见有直接抑制的1，25-(OH)2D3的生成或促进其降解的报道，说明肢端巨大症病人经SMS-201-995治疗后，血中1，25-(OH)2D3水平下降很可能不是该药的直接作用结果，而可能与GH的下降有关。
动物实验表明大鼠去垂体后1，25-(OH)2D3的血浓度明显下降，给予GH后，其浓度明显回升[8]，大鼠去垂体后，其肾脏将25-OHD3转变成的1，25-(OH)2D3能力下降，而25-OHD3向24，25-(OH)2的转变增加，若给大鼠补充GH，则上述改变又会逆转[9]。我们的结果与动物实验提供的结果相互印证。
, http://www.100md.com
SMS-201-995能直接作用于垂体，抑制GH的合成与分泌。已知GH通过SMC发挥生理效应，且GH能直接刺激SMC产生。肢端巨大症病人经SMS-201-995治疗后SMC水平的下降，当与GH下降有关。
正常大鼠给予低磷饮食，能引起血1，25-(OH)2D3升高。若去垂体后仍给予低磷饮食，则1，25-(OH)2D3水平下降，如同时给予GH，则1，25-(OH)2D3水平回升。叵上述试验用SMC替代GH，可和产与GH的同样效果[10]。说明GH对1，25-(OH)2D3生成影响，SMC可能起重要的中介作用。尽管因标本血量所限，我们没有检测本组病人治疗前后血甲状腺激素(PTH)水平，但运河垂体大鼠用GH处理，并未发现血中PTH的免疫活性水平有明显变化[10]，提示GH对1，25-(OH)2D3的影响很可能是独立于甲旁腺的。
, 百拇医药
肢端巨大症病人经SMS-201-995治疗，血中GH水平明显下降，同时伴有1，25-(OH)2D3和SMC水平的降低，结合动物实验的证据，提示GH很可能通过SMC介导，促进25-OHD2在肾脏内转变成1，25-(OH)2D3，而垂体可能通过GH参与维生素D代谢的调节。
参考文献
1.Brown DJ, et al. Role of pituitary hormones in regulating renal vitamin Detabolism in man. Br Meb J 1980; 2:277.
2.周学瀛，等.甲状旁腺机能减退症、垂体生长素瘤及垂体泌乳素瘤患者血1，25-(OH)2D3水平，中华内分泌代谢杂志1991; 7:111.
, http://www.100md.com
3.邓洁英，等.人血清生长激素放射免疫分析法.中华医学检验杂志 1981; 7:11.
4.高素敏，等.生长介素的放射免疫测定及初步临床应用.中华内分泌代谢杂志 1988; 4:202.
5.周学瀛，等.不需高效液相层析的1，25-双羟维生素D的放射受体测定法.中华内分泌代谢杂志 1989; 5:103.
6.Pagani G, et al. 1,25-Dihydroxyvitamin D and calcium homeostasis changes in acromegalic patients treated with SMS 201-995. Adv Biosci 1988; 69:24.
7.guan D, et al. Effect of SMS 201-995 on basal and stimulated pancreatic secretion in rat. Endocrinlolgy 1990; 127:298.
, http://www.100md.com
8.Spanos E, et al. Effect of growth hormone on vitamin Dmetabolism. Natrue 1978; 273:346.
9.Wongsurawat N, et al. Effect of hypophysectomy and growth hormone treatment on renal hydroxylation of 25-hydroxycholecalciferol in rats. JEndocrinlo 1984; 101:33.
10.caverzasio J, et al. Stimulatory offect of insulinelike growth factor-1 on renal Pi transport and plasma 1,25-dihydroxyvitamin D3. Endocrinology 1990, 127:453.
(1991年2月28日收稿 同年8月10日修回), 百拇医药