1991年上海国际肝癌肝炎会议简介
作者：闻玉梅
单位：上海医科大学*
关键词：
中华医学杂志920125
中华医学杂志
NATIONAL MEDICAL JOURNAL OF CHINA
1992年 第1期 No.1 January 1992
科技期刊
·国际学术动态·
, 百拇医药
1991年上海国际肝癌肝炎会议简介
上海医科大学* 闻玉梅
1991年5月21～23日在上海召开了国际肝癌肝炎学术会议，亲自26个国家和地区的500余名学者参加了会议。上海医科大学肝病研究所汤钊猷教授为本次会议主席，日本的奥田邦雄、美国的Hollinger、法国的Tiollias及中国的江绍基、吴孟超、姚光弼为共同主席。会议内容分为肝癌及肝炎两大部分。前者包括基础与实验研究、流行病学、早期诊断与治疗等分题；后者包括甲、乙、丙、丁、戊型肝炎、分子生物学、防治等分题。
一、原发性肝癌(HCC)
1.基础研究：在我国乙型肝炎病毒(HBV)、黄曲霉素及水源因素仍为导致HCC的主要因素。Okuda报道HCC在日本的发病率增长也很快。HCC的发生是由肝硬化结节形成并涉及激活原癌基因，同时还可伴有数种抗癌基因(Tumor Suppressor Gene)的丢失，一步步阶梯式地发展为HCC。美国学者通过对18对癌与非癌组织的第4及17对染色体等位基因研究，发现在肝癌组织中这两对染色体有抗癌基因丢失的证据。我国学者报道了肝癌中有N-ras,C-myc,C-ets-2,p53，IGR-II等原癌基因过度表达。巴斯德研究所在土拨鼠肝炎病毒(WHV)整合的肝癌中也发现病毒整合导致C-myc的过度表达；在HBC整合的肝癌中发现插入位点为hap基因附近，hap的异常表达可致细胞转化。西德学者比较了来自乙型肝炎(乙肝)患者血清及HCC的HBV克隆，发现后者有更高的反式激活作用与复制能力；因此认为人体经长期HBV感染，可出现复制能力与反式激活作用强弱不同毒株间的重组。这种重组毒株可激发肝细胞增生并发展为恶变。
, 百拇医药
2.诊断：对高危人群检测甲胎蛋白(AFP)与超声波诊断仍是早期发现HCC患者的有效方法。各国学者分别报告了用单克隆抗体(简称单抗)对HCC作定位或表面抗原分析的研究结果。中美学者合作研究了HCC表面的特异抗原Hepama-1。已证实该抗原是分子量为43000的糖蛋白，用夹心法ELISA可从HCC患者血清中测到这一抗原。应用凝集素电泳(lectinelectrophoresis)可区别肝癌与肝硬化患者，因AFP糖链的微小差别可通过测定其凝集素亲和力的区别。日本学者发现当患者血清AFP-P4及/或AFP-L的比例增加时，患者易发展为HCC；当这两部分的AFP不增多时，患者在1～2年内不会发展为HCC。我国学者制备了对AFP-R-LCA的单抗，用于检测HCC，86/99为阳性，而良性肝肿瘤患者仅1/67为阳性。还有用蛋白激酶(PK-C,PK-A)测定诊断HCC的报告。
3.治疗与预防：临床研究提出了二次手术的概念，即对复发的HCC再次手术可延长患者的生存期限。对不能切除的HCC先用其他疗法使HCC缩小后再分次切除可有效地提高患者5年生存率。欧洲学者报告在超声导向下经皮肤将乙醇注入HCC后，患者的3年生存率为55%。研究结果显示乙醇通过扩散入细胞后导致凝固性坏死，随继形成肉芽肿、小血管部分或完全栓塞、纤维化。我国学者对345例不能切除HCC的患者用肝动脉注入化学药物及栓塞疗法，在随访的234例患者中，1年生存率为65.2%，最长生存者达4年4个月；这组患者中30例在以后获得了手术的机会。
, http://www.100md.com
药物导向靶细胞治疗是另一种方法。我国学者比较了抗HCC铁蛋白、抗HCC单抗、AFP单抗等12种载体与131I、125I、90Y、长春新碱等6种细胞毒因子的导向治疗效果。临床采用[3]I铁蛋白抗体对41例不能手术切除的患者作综合治疗，其中13例HCC显著缩小后行手术切除。此外还报告了用125I-AFP单抗、125I-碘酒、丝裂霉素C-抗AFP等多种导向治疗结果。内科治疗方面，日本学者对比了手术后HCC患者单独接受动脉内注入化学药品与化疗加白细胞介素2(IL2)和来源于脾脏的LAK(淋巴因子激活的杀伤细胞)的两组疗效。前组的1年生存率为89%而后组为100%，并未发生严重的副作用。对晚期HCC患者采取经肝动脉注入IL2并间歇注入化学药物的免疫化学疗法，发现经治疗自然杀伤细胞(NK)、LAK细胞活性增加并出现较高IL2受体者临床疗效较好。会上我国学者还系统介绍了应用中药治疗肿瘤及镇痛的结果。
, 百拇医药 我国已开展了接种乙肝疫苗预防HCC的研究。台湾学者报告人群普遍接种乙肝疫苗后，预防HBV感染效果可达85%～87%。大陆四省200万新生儿普遍接种了乙肝疫苗，预测可在下一代中达到逐步控制发生慢性乙肝的效果。
4.HCC与丙型肝炎：各家报告了HCC患者中抗HCV的阳性率。香港学者对425例HCC患者检测，342例(81%)为HBsAg阳性；32例(8%)为抗丙型肝炎病毒(HCV)阳性，其中16例同时为HBsAg阳性。日本报道59%(122/207)的HCC患者抗HCV阳性。台湾学者研究了病毒核酸，对15例HCC患者的血、肝癌及非癌肝组织分别提取RNA，用聚合酶链反应(PCR)扩增，发现13例(86.6%)血清为HCV RNA阳性，11例(73.3%)癌组织为HCV RNA阳性，12例(85.7%)非癌组织为HCV RNA阳性，说明HCV感染与HCC的发生有密切关系。我国学者用高效价抗HCV血清对HCC切片染色，6.2%核被着色，也支持HCV与HCC相关。
, 百拇医药
二、病毒性肝炎
1.基础研究：我国学者报道在HBV基因组中新发现有增强子-II(ENII)，位于病毒复制起始区DR1～DR2间，与X、C基因邻近，可增强HBV抗原的表达，对研究HBV复制有重要价值。HBV变异株仍为研究的热点。Blum报道自HCC患者非癌组织克隆的HBV序列有65处突变，在细胞培养中该突变株不能复制。研究证明突变株不能复制是由于P基因区发生丝氨酸被脯氨酸取代的突变，致使病毒不能被包装。我国学者对同一乙肝患者血清及肝组织HBV的C基因区作酶切图分析，发现存在血、肝中HBV毒株不同的现象，比利时、瑞典学者提出了HBV C的基因表达异常及机体免疫识别与应答异常的证据。西德学者还发现HBV Pres2/S蛋白的羧基端有缺失的蛋白可与细胞蛋白相互作用，最终导致细胞转化。
2.预防与治疗：甲、乙型肝炎疫苗均可有效地预防感染。我国减毒甲肝疫苗H-2已显示可有效地预防甲肝，另一株L-A-1疫苗也已进行现场实验。巴西学者也报告了甲肝毒株的选育与动物实验。长期随记乙肝血源苗的保护率各地报告不一，范围为82%～92%。重组酵母菌表达的乙肝疫苗保护率与血源疫苗无显著差别。对30名HBsAg阳性母亲所生、表现为对疫苗无瓜的婴儿进行研究，发现仅6/30用PCR扩增后为HBV DNA阳性，80%婴儿并非已受感染。这些婴儿的无反应机理有待研究。Maynard在会上提出应全民接种乙肝疫苗的观点，并介绍今后将制成DPT/HB(百日咳-白喉-破伤风-乙肝)疫苗，通过加入计划名疫，将出现全球性消灭乙肝的远景。
, http://www.100md.com
肝炎治疗的热点为如何合理地应用生组干扰素(IFN)。我国学者报告了应用国产生组a1IFN的第一期、第二期临床对照，认为副作用较小，治疗组的HBsAg和HBV DNA转阴率优于对照组。为探讨中国成人对IFN治疗应答较差的原因，香港学者对90例小儿无症乙肝病毒携带者用a2b IFN治疗，虽总结果显示疗效较差，但先用泼尼松后再用IFN的小儿13%HBeAg阴转，而未用泼尼松的IFN治疗组仅3%HBeAg阴性；台湾学者报告泼尼松及IFN治疗组32%HBeAg阴转，大陆学者报告HBeAg阴转率为60%。亚洲6个国家地区报告239例肝炎应用a2bIFN(300万U，每周3次，用4个月)有效率可达50%～60%。一般认为IFN对病毒复制活跃患者疗效较好；对有免疫耐受性的患者则应将免疫调控药与抗病毒治疗联合应用。中日学者合作用Domon-L治疗的双盲研究结果显示治疗组HBeAg阴转率为81.3%，而对照组也高达60.8%。Robinson报告带有环乙基的嘌呤核苷衍生物(cyclobut A, cycclobut G)口服后，在鸭乙肝病毒(DHBV)模型中有很强抑制病毒复制的效果。用DHBV模型，利用DHBV Pre-S的部分决定簇合成肽交联异源载体蛋白治疗免疫耐受鸭，获得50%动物血清DHBV DNV阴转，提出了又一条治疗途径。
, 百拇医药
3.丙型肝炎研究：由于近年建立了检测抗HCV及用PCR法检测HCV RNA的方法，对抗HCV的检测已从Chiron C-100检测HCV的非结构蛋白抗体发展为检测结构蛋白核心区抗原的机体。日本学者用合成肽为抗原做ELISA，证实检测核心区抗体有利于早期诊断。意大利学者报告用Ortho试剂盒检测，献血员、多次受血者、肝硬化患者抗HCV阳性率分别为0.7%、20%、54%。日本慢性肝炎患者中60%为丙肝患者；苏联献血员中1.4%～4.1%为抗HCV阳性；台湾孕妇及献血员中抗HCV的阳性率分别为0.34%与0.95%；但在药瘾者中可高达81%。重庆市报告慢性活动性肝炎、慢性迁延性肝炎、肝硬化患者的抗HCV分别为7.6%、9.7%和23.1%，但在亚急性肝功能衰竭患者中抗HCV阳性率可高达60.8%。广州市报告临床诊断为慢性非甲非乙肝炎患者中抗HCV阳性率为6.67%；上海为15.5%。但上述结果因系用Ortho或Abbott第一代试剂盒，可能有假阴性。美国学者对抗HCV阳性血清作HCV RNA的PCR，发现抗体阳性者中35%血清有病毒RNA。印度学者提供了HBsAg携带者附加HCV感染，可构成重症肝炎或慢性活动性肝炎的证据。会议还交流了用IFN-a2b治疗慢性丙型肝炎的经验，有效率可达50%左右，但接近一半的患者于停药后丙氨酸转氨酶有反跳。
4.丁型与戊型肝炎：台湾学者对有HDV感染的肝组织作HBV抗原的免疫组化研究，发现HDV感染可抑制肝细胞核内HBcAg及浆膜型HBsAg的表达，而胞浆内的HBsAg则不受影响。这是由于HDV需要HBsAg的辅助作用，故不抑制其表达；但HBV与HDV有共同的合成病毒的机制，故HDV可抑制HBV的复制。会议还交流了我国戊型肝炎的流行病学及用人胚肺细胞分离戊型肝炎病毒(HEV)的初步结果。苏联学者Balayan介绍了他们的实验室用猪及啮齿类动物感染HEV，及用HEV感染的猴组织建立细胞培养的尝试，有待验证。
(1991年9月4日收稿)
(本文编辑：王云亭), 百拇医药
单位：上海医科大学*
关键词：
中华医学杂志920125
中华医学杂志
NATIONAL MEDICAL JOURNAL OF CHINA
1992年 第1期 No.1 January 1992
科技期刊
·国际学术动态·
, 百拇医药
1991年上海国际肝癌肝炎会议简介
上海医科大学* 闻玉梅
1991年5月21～23日在上海召开了国际肝癌肝炎学术会议，亲自26个国家和地区的500余名学者参加了会议。上海医科大学肝病研究所汤钊猷教授为本次会议主席，日本的奥田邦雄、美国的Hollinger、法国的Tiollias及中国的江绍基、吴孟超、姚光弼为共同主席。会议内容分为肝癌及肝炎两大部分。前者包括基础与实验研究、流行病学、早期诊断与治疗等分题；后者包括甲、乙、丙、丁、戊型肝炎、分子生物学、防治等分题。
一、原发性肝癌(HCC)
1.基础研究：在我国乙型肝炎病毒(HBV)、黄曲霉素及水源因素仍为导致HCC的主要因素。Okuda报道HCC在日本的发病率增长也很快。HCC的发生是由肝硬化结节形成并涉及激活原癌基因，同时还可伴有数种抗癌基因(Tumor Suppressor Gene)的丢失，一步步阶梯式地发展为HCC。美国学者通过对18对癌与非癌组织的第4及17对染色体等位基因研究，发现在肝癌组织中这两对染色体有抗癌基因丢失的证据。我国学者报道了肝癌中有N-ras,C-myc,C-ets-2,p53，IGR-II等原癌基因过度表达。巴斯德研究所在土拨鼠肝炎病毒(WHV)整合的肝癌中也发现病毒整合导致C-myc的过度表达；在HBC整合的肝癌中发现插入位点为hap基因附近，hap的异常表达可致细胞转化。西德学者比较了来自乙型肝炎(乙肝)患者血清及HCC的HBV克隆，发现后者有更高的反式激活作用与复制能力；因此认为人体经长期HBV感染，可出现复制能力与反式激活作用强弱不同毒株间的重组。这种重组毒株可激发肝细胞增生并发展为恶变。
, 百拇医药
2.诊断：对高危人群检测甲胎蛋白(AFP)与超声波诊断仍是早期发现HCC患者的有效方法。各国学者分别报告了用单克隆抗体(简称单抗)对HCC作定位或表面抗原分析的研究结果。中美学者合作研究了HCC表面的特异抗原Hepama-1。已证实该抗原是分子量为43000的糖蛋白，用夹心法ELISA可从HCC患者血清中测到这一抗原。应用凝集素电泳(lectinelectrophoresis)可区别肝癌与肝硬化患者，因AFP糖链的微小差别可通过测定其凝集素亲和力的区别。日本学者发现当患者血清AFP-P4及/或AFP-L的比例增加时，患者易发展为HCC；当这两部分的AFP不增多时，患者在1～2年内不会发展为HCC。我国学者制备了对AFP-R-LCA的单抗，用于检测HCC，86/99为阳性，而良性肝肿瘤患者仅1/67为阳性。还有用蛋白激酶(PK-C,PK-A)测定诊断HCC的报告。
3.治疗与预防：临床研究提出了二次手术的概念，即对复发的HCC再次手术可延长患者的生存期限。对不能切除的HCC先用其他疗法使HCC缩小后再分次切除可有效地提高患者5年生存率。欧洲学者报告在超声导向下经皮肤将乙醇注入HCC后，患者的3年生存率为55%。研究结果显示乙醇通过扩散入细胞后导致凝固性坏死，随继形成肉芽肿、小血管部分或完全栓塞、纤维化。我国学者对345例不能切除HCC的患者用肝动脉注入化学药物及栓塞疗法，在随访的234例患者中，1年生存率为65.2%，最长生存者达4年4个月；这组患者中30例在以后获得了手术的机会。
, http://www.100md.com
药物导向靶细胞治疗是另一种方法。我国学者比较了抗HCC铁蛋白、抗HCC单抗、AFP单抗等12种载体与131I、125I、90Y、长春新碱等6种细胞毒因子的导向治疗效果。临床采用[3]I铁蛋白抗体对41例不能手术切除的患者作综合治疗，其中13例HCC显著缩小后行手术切除。此外还报告了用125I-AFP单抗、125I-碘酒、丝裂霉素C-抗AFP等多种导向治疗结果。内科治疗方面，日本学者对比了手术后HCC患者单独接受动脉内注入化学药品与化疗加白细胞介素2(IL2)和来源于脾脏的LAK(淋巴因子激活的杀伤细胞)的两组疗效。前组的1年生存率为89%而后组为100%，并未发生严重的副作用。对晚期HCC患者采取经肝动脉注入IL2并间歇注入化学药物的免疫化学疗法，发现经治疗自然杀伤细胞(NK)、LAK细胞活性增加并出现较高IL2受体者临床疗效较好。会上我国学者还系统介绍了应用中药治疗肿瘤及镇痛的结果。
, 百拇医药 我国已开展了接种乙肝疫苗预防HCC的研究。台湾学者报告人群普遍接种乙肝疫苗后，预防HBV感染效果可达85%～87%。大陆四省200万新生儿普遍接种了乙肝疫苗，预测可在下一代中达到逐步控制发生慢性乙肝的效果。
4.HCC与丙型肝炎：各家报告了HCC患者中抗HCV的阳性率。香港学者对425例HCC患者检测，342例(81%)为HBsAg阳性；32例(8%)为抗丙型肝炎病毒(HCV)阳性，其中16例同时为HBsAg阳性。日本报道59%(122/207)的HCC患者抗HCV阳性。台湾学者研究了病毒核酸，对15例HCC患者的血、肝癌及非癌肝组织分别提取RNA，用聚合酶链反应(PCR)扩增，发现13例(86.6%)血清为HCV RNA阳性，11例(73.3%)癌组织为HCV RNA阳性，12例(85.7%)非癌组织为HCV RNA阳性，说明HCV感染与HCC的发生有密切关系。我国学者用高效价抗HCV血清对HCC切片染色，6.2%核被着色，也支持HCV与HCC相关。
, 百拇医药
二、病毒性肝炎
1.基础研究：我国学者报道在HBV基因组中新发现有增强子-II(ENII)，位于病毒复制起始区DR1～DR2间，与X、C基因邻近，可增强HBV抗原的表达，对研究HBV复制有重要价值。HBV变异株仍为研究的热点。Blum报道自HCC患者非癌组织克隆的HBV序列有65处突变，在细胞培养中该突变株不能复制。研究证明突变株不能复制是由于P基因区发生丝氨酸被脯氨酸取代的突变，致使病毒不能被包装。我国学者对同一乙肝患者血清及肝组织HBV的C基因区作酶切图分析，发现存在血、肝中HBV毒株不同的现象，比利时、瑞典学者提出了HBV C的基因表达异常及机体免疫识别与应答异常的证据。西德学者还发现HBV Pres2/S蛋白的羧基端有缺失的蛋白可与细胞蛋白相互作用，最终导致细胞转化。
2.预防与治疗：甲、乙型肝炎疫苗均可有效地预防感染。我国减毒甲肝疫苗H-2已显示可有效地预防甲肝，另一株L-A-1疫苗也已进行现场实验。巴西学者也报告了甲肝毒株的选育与动物实验。长期随记乙肝血源苗的保护率各地报告不一，范围为82%～92%。重组酵母菌表达的乙肝疫苗保护率与血源疫苗无显著差别。对30名HBsAg阳性母亲所生、表现为对疫苗无瓜的婴儿进行研究，发现仅6/30用PCR扩增后为HBV DNA阳性，80%婴儿并非已受感染。这些婴儿的无反应机理有待研究。Maynard在会上提出应全民接种乙肝疫苗的观点，并介绍今后将制成DPT/HB(百日咳-白喉-破伤风-乙肝)疫苗，通过加入计划名疫，将出现全球性消灭乙肝的远景。
, http://www.100md.com
肝炎治疗的热点为如何合理地应用生组干扰素(IFN)。我国学者报告了应用国产生组a1IFN的第一期、第二期临床对照，认为副作用较小，治疗组的HBsAg和HBV DNA转阴率优于对照组。为探讨中国成人对IFN治疗应答较差的原因，香港学者对90例小儿无症乙肝病毒携带者用a2b IFN治疗，虽总结果显示疗效较差，但先用泼尼松后再用IFN的小儿13%HBeAg阴转，而未用泼尼松的IFN治疗组仅3%HBeAg阴性；台湾学者报告泼尼松及IFN治疗组32%HBeAg阴转，大陆学者报告HBeAg阴转率为60%。亚洲6个国家地区报告239例肝炎应用a2bIFN(300万U，每周3次，用4个月)有效率可达50%～60%。一般认为IFN对病毒复制活跃患者疗效较好；对有免疫耐受性的患者则应将免疫调控药与抗病毒治疗联合应用。中日学者合作用Domon-L治疗的双盲研究结果显示治疗组HBeAg阴转率为81.3%，而对照组也高达60.8%。Robinson报告带有环乙基的嘌呤核苷衍生物(cyclobut A, cycclobut G)口服后，在鸭乙肝病毒(DHBV)模型中有很强抑制病毒复制的效果。用DHBV模型，利用DHBV Pre-S的部分决定簇合成肽交联异源载体蛋白治疗免疫耐受鸭，获得50%动物血清DHBV DNV阴转，提出了又一条治疗途径。
, 百拇医药
3.丙型肝炎研究：由于近年建立了检测抗HCV及用PCR法检测HCV RNA的方法，对抗HCV的检测已从Chiron C-100检测HCV的非结构蛋白抗体发展为检测结构蛋白核心区抗原的机体。日本学者用合成肽为抗原做ELISA，证实检测核心区抗体有利于早期诊断。意大利学者报告用Ortho试剂盒检测，献血员、多次受血者、肝硬化患者抗HCV阳性率分别为0.7%、20%、54%。日本慢性肝炎患者中60%为丙肝患者；苏联献血员中1.4%～4.1%为抗HCV阳性；台湾孕妇及献血员中抗HCV的阳性率分别为0.34%与0.95%；但在药瘾者中可高达81%。重庆市报告慢性活动性肝炎、慢性迁延性肝炎、肝硬化患者的抗HCV分别为7.6%、9.7%和23.1%，但在亚急性肝功能衰竭患者中抗HCV阳性率可高达60.8%。广州市报告临床诊断为慢性非甲非乙肝炎患者中抗HCV阳性率为6.67%；上海为15.5%。但上述结果因系用Ortho或Abbott第一代试剂盒，可能有假阴性。美国学者对抗HCV阳性血清作HCV RNA的PCR，发现抗体阳性者中35%血清有病毒RNA。印度学者提供了HBsAg携带者附加HCV感染，可构成重症肝炎或慢性活动性肝炎的证据。会议还交流了用IFN-a2b治疗慢性丙型肝炎的经验，有效率可达50%左右，但接近一半的患者于停药后丙氨酸转氨酶有反跳。
4.丁型与戊型肝炎：台湾学者对有HDV感染的肝组织作HBV抗原的免疫组化研究，发现HDV感染可抑制肝细胞核内HBcAg及浆膜型HBsAg的表达，而胞浆内的HBsAg则不受影响。这是由于HDV需要HBsAg的辅助作用，故不抑制其表达；但HBV与HDV有共同的合成病毒的机制，故HDV可抑制HBV的复制。会议还交流了我国戊型肝炎的流行病学及用人胚肺细胞分离戊型肝炎病毒(HEV)的初步结果。苏联学者Balayan介绍了他们的实验室用猪及啮齿类动物感染HEV，及用HEV感染的猴组织建立细胞培养的尝试，有待验证。
(1991年9月4日收稿)
(本文编辑：王云亭), 百拇医药