生长激素与糖尿病的关系
作者：鲍顺忠 张达青 陈家伦
单位：200025上海第二医科大学瑞金医院上海市内分泌研究所
关键词：
中华医学杂志930825 糖尿病是由于胰岛素作用绝对或相对不足所致的糖蛋白质、脂肪、水及电解质等多方面的代谢失调。同时，也与其他激素分泌功能紊乱密切相关，特别是生长激素(GH)/胰岛素样生长因子-I(IGF-I)轴的作用一直受人们的关注。我们就近年国外对糖尿病时的GH/IGF-I轴紊乱，以及这种紊乱对代谢和慢性并发症的影响等方面的研究作一综述。
一、糖尿病患者GH/IGF-I轴的紊乱
早已发现糖尿病患者的GH/IGF-I紊乱，其主要表现：(1)24小时hGH谱的峰值增高、频率增多，基值提高，特别是夜间hGH峰提高[1，2]。近两年建立的尿hGH测定，能够反映一段时间内的hGH分泌量，也证明患者24小时，或夜12小时尿hGH排泄量增加[3]；(2)患者对各种刺激或激发试验，如睡眠、运动、低血糖、多巴胺、精氨酸、可乐定、LHRH、TRH、GHRH等刺激都有过强反应；(3)大多数患者GH虽增高，但IGF-I正常或下降，出现GH与IGF-I分离现象[2，4]。
, 百拇医药
糖尿病患者GH/IGF-I轴的紊乱机理较为复杂、发生在下丘脑、垂体、靶组织各个层次。下丘脑对垂体GH细胞调节紊乱，胆碱能神经元紧张度提高，垂体GH细胞对各种刺激反应性增强，胆碱能受体抑制剂能降低刺激的反应性[5]；代谢紊乱，特别是脂肪分解增强，其产物如自由脂肪酸抑制GH自身反馈，而GH升高激活蛋白激酶-C，又促进脂肪分解，形成了恶性循环；糖尿病患者IGF-I的降低，失去了强有力的负反馈因子，胰岛素对GH分泌的负反馈作用比IGF-I弱得多。IGF-I的减少包括肝脏产生IGF-I的减少及某些组织旁分泌的减少。IGF-I可以直接作用于下丘脑，兴奋生长抑素分泌或减少GHRH的分泌，也能直接作用于垂体，抑制GH分泌；近年发现IGF-I抑制因子的升高也起一定作用，它是一种与IGF-I紧密结合的蛋白质可以增强IGF-I与某类细胞结合能力，也可以减弱与另一类细胞结合的能力，下丘脑、垂体细胞可能属于后者；另外，糖对GH分泌调节紊乱，垂体在高血糖时对GHRH反应比血糖正常时更强；GH升高还能激活肾素-血管紧张素系统，肾素又能促进GH的分泌。
, 百拇医药
胰岛素的缺乏及代谢紊乱都可以抑制IGF-I的生成，糖尿病患者补充胰岛素后IGF-I水平升高[5]；IGF-I抑制因子也可能起重要作用，但是，IGF-I抑制因子在血中浓度随代谢控制的程度波动较大，而IGF-I比较稳定，两者无明显相关性[6]。所以，IGF-I抑制因子的作用有待于进一步研究。1986年Baxter和Martin[7]的研究发现，IGF-I大分子结合蛋白在控制不良的糖尿病患者下降40%。这种结合蛋白，分子量150 000，与IGF-I结合后，大大延长了其半衰期。由于IGF-I结合蛋白的减少，IGF-I容易被排泄。Leaman等[8]研究了糖尿病猪的肌肉、心脏及肝组织的IGF-ImRNA的含量及IGF-I的总量。表明在肝和肌肉IGF-ImRNA的含量下降50%，在心脏下降70%，可提取的IGF-I，在肝脏下降50%，在肌肉下降30%。
二、GH/IGF-I轴紊乱对代谢的影响
, 百拇医药
GH抗胰岛素有作用是较早就被认识的，如肢端肥大症患者有20%发生糖尿病，糖耐量普遍降低。在肝脏，GH激发肝糖原异生的酶；在外周，GH减少糖的利用。体外及体内实验都证明了GH以肝接减慢胰岛素的促葡萄糖转入细胞的速度，而且，降低了糖合成酶的活性。Schoenle等[9]研究GH和胰岛素对脂肪细胞摄入糖的影响，发现GH的作用可能是通过胰岛素受体后作用引起的。后来Bak等研究了糖尿病患者的骨骼细胞，也证明了这一点。糖尿病患者常发生的黎明现与GH的升高密切相关，一般认为睡眠GH分泌峰可对抗胰岛素的作用而引起的清晨高血糖，应用抗生长激素分泌的药物，如抗胆碱药、哌吡氮平(pirenzipine)及生长抑素类似物SMS201-995，能防止黎明现象的发生。但是，也有人[10]认为不是GH升高对抗了胰岛素的作用，而是，GH分泌峰增加了胰岛素的需要量，糖尿病患者不能满足这一要求，因此发生了高血糖。GH还能直接激活蛋折激素酶-C，促进脂肪分解，使游离脂肪酸及甘油升高，甘油为糖异生提供了原料，游离脂肪酸一方面抑制了IGF-I的生成，另一方面进一步抑制了糖氧化，形成了恶性循环[11]。
, 百拇医药
GH促进生长发育是通过IGFs起作用的。IGFs不但具有促进生长发育、促蛋白合成的功能，还有类似胰岛素样作用，参与代谢调节。另外，IGFs还促进胰腺分泌胰岛素的作用，短期作用是促进β细胞的发泌，长期则促进β细胞的增生[12]。但最近Leahy等[13]研究发现IGF-I在体外生理浓度下有抑制胰岛分泌胰岛素的作用。
三、GH/IGF-I轴的紊乱与糖尿病慢性并发症的关系
GH/IGF-I轴的紊乱促进糖尿病慢性并发症的发展，这些慢性并发症，如脑血管病变、糖尿病性肾病、视网膜及神经病变等，主要是大、中、小，微血管病引起的。其证据有：(1)糖尿病合并妊娠时并发的产后垂体缺血，可使视网膜病变好转；(2)垂体部分切除或垂体柄切断能停止或延缓视网膜等血管病变的发展；(3)GH缺乏侏儒症合并糖尿病时，大多无视网膜病变等血管病变；(4)血GH水平及GH分泌细胞对多种刺激的反应，在合并视网膜等微血管病变者高于无微血管病变者；(5)Merimee等[14]研究了有无合并症的IDDM患者，发现合并视网膜血管增生等微血管病变并迅速发展患者，其血IGF-I高于其他IDDM患者；(6)24小时或12小时尿hGH排泄量在合并视网膜病变者升高，而且与尿微量白蛋白及尿β2-微球蛋白排泄量成正比[3]。
, http://www.100md.com
GH/IGF-I轴紊乱可通过许多可能的机制促进糖尿病慢性并发症的发生发展。GH使糖尿病代谢进一步紊乱，影响血糖控制、使脂肪分解增强、血脂升高、低密度脂蛋白(LPL)分离成LPL-I和LPL-II,后者与动脉粥样硬化密切相关[15]。同时，许多研究表明GH在体外有促进动脉中层细胞增生的作用，最近Karin等又发现IGF-I能直接促进动脉中层细胞增生。GH还能增强胶原合成，体外实验也证明了GH水平与VIII因子相关抗原及血浆原激活物的相关性，此外GH还能促进前列腺素E的释放。有研究表明，GH受体有结构异质性，GH作用有组织特异性。糖尿病使肝及肌肉对GH的敏感性减低，肝和血中的IGF-I水平下降[8]，但也有某些组织对GH敏感性并无下降，IGF-I水平正常甚至升高，同时，在NIDDM患者，大多有高胰岛素血症，提高了组织在GH敏感性，使某些组织的IGF-I水平升高，促进了血管并发症的发展。最近有研究表明GH还能直接激发肾素-血管紧张素系统，这可能也促进了糖尿病的血管病变。
四、抗GH药物在辅助控制血糖及延缓慢性并发症方面的应用
, 百拇医药
抗GH药物在辅助控制血糖及预防慢性并发症方面的应用还在试验阶段。现主要应用药物有两种：(1)生长抑素类似物，如SMS201-995，能降低餐后血糖及胰岛素用量。用于口服降糖药控制不良的NIDDM患者，作为胰岛素治疗的辅助药，一方面具有控制血糖，提高胰岛素效能的作用；另一方面也可防止及利害缓慢性血管并发症的发生和发展[16]。主要的副作用为发生低血糖的可能性半大；(2)胆碱能受体抑制剂：常用的是哌吡氮平，主要抑制GH的液分泌峰，多数报道睡前服用可以防止黎明现象的发生，最近，也有报告报道用吡氮平可防止慢性并发症的发生和恶化，取得一定效果。此类药物停药后有GH分泌反跳的副作用。当然，所有药物一般只能在青春期后应用，以免进一步防碍患者的生长发育。
参考文献
1 Molnar GD,Taylor WF,Langworthy A,et al.Diurnal growth normone and glucose abnormalities in unstable diabetics:studies of ambulatory-fed subjects during comtinors blood blucose analysis,J Clin Endocrinol Metab 1972,34:837.
, 百拇医药
2 Horner JM,Kemp SF,Hintz RL,et al.Growth hormone and somatomedin in insulin-dependent diqbetes mellitus.J Clin Endocrinol Metab,1981,53:1148.
3 Edge JA,Dunger DB,Matthews DR,et al.Increased overnight growth gormone concentrations in diabetic compared with normal abolescents,J Clin Endocrinol Metab,1990,71:1256.
4 Coiro V,Passeri M,Gardini E,et al.Reduced sensitivity to prienzepine-induced blockade of growth hormone response to arginine,exercise,and trowth hormone-releasing hormone in ype I diabetic subjects.Metabolism,1990,39:668.
, 百拇医药
5 Nichon CS,Russell SM,Schlechter NL,et al,Insulin may be a more important regulator of hepatic inxulin-like growth factor-I secretion than growth hormone.J Endocrinol Invest,1987,10[S14]:18
6 Gagliard A RT,Goldstelin S,Phillips LS,et al.Nutrition and somatomedin inhibitor in streptozotocin-diabetic rats:relation to ketogenesis and gluconeogenesis.Metabolism,1990,39:75.
7 Baxter RC,Martin JL,Radioimmunoassay of growh hormon-dependent insulin like growth fpactor binding protein in human plasma.J Clin Invest,1986,78:1504.
, http://www.100md.com
8 Leaman DW,Simmen FA,Romsay TG,et al.Insulin-like growth factor-I and -II messenger RNA expression in muscle,heart,and liver of streptozotocin-diabetic swine.Endocrinology,1990,126:2850
9 Schoenli EJ,Qing QR,Zachmann M,Growth hormone requirement for a normal human adipocyte glucose car rier function.J Clin Endocrinol Metab,1990,70:1674.
10 Beaytrere B,Dawn phenomenon in type I(insulin -dependent) diabetic adolescents:influence of nocturnal growth hormone secretion,Diabetologia,1988:31:(8):607.
, http://www.100md.com
11 Gorin E,Tai R,Honeyman TW,et al.Evidence for a role of protein kinase Cin the stimulation of lipolysis by growth hormone and isoproterenol.Endocrinology,1990,126:2973
12 Swenne I,Hill DJ,Strain AJ,et al.Growth hormone regulation of somatomedin C/insulin-like growth factor I production and DNA replication in fetal rat islets in tissue culture.Diabetes,1987,36:288
13 Leahy JL,Vandekerkhove KM,Insulin-like growth factor-I at physilolgical comcentrations is a potent inhibitor of insulin secretion.Endocrinology.1990,126:1593.
, 百拇医药
14 Merimee TJ,Iapf J,FroeschER,Insulin-like growth factors.Studies in diabetics with and without retinopathy,NEng1 J Med,1983,309:527.
15 Moner A,Caroly E,Baxtor C,et al.Impact of human growth hormone on plasma lipoprotein concentrations.Horm Metab Res,1989:21(4):207
16 Martina V,Maccario M,Tagliabue M,et al.Chronic treatment with pirenzipine decreases growth hormone secretion in insulin-dependent diabetes mellitus,J Clin Endocrinol Metab,1989,68:392.
(收稿：1993-02-26), 百拇医药
单位：200025上海第二医科大学瑞金医院上海市内分泌研究所
关键词：
中华医学杂志930825 糖尿病是由于胰岛素作用绝对或相对不足所致的糖蛋白质、脂肪、水及电解质等多方面的代谢失调。同时，也与其他激素分泌功能紊乱密切相关，特别是生长激素(GH)/胰岛素样生长因子-I(IGF-I)轴的作用一直受人们的关注。我们就近年国外对糖尿病时的GH/IGF-I轴紊乱，以及这种紊乱对代谢和慢性并发症的影响等方面的研究作一综述。
一、糖尿病患者GH/IGF-I轴的紊乱
早已发现糖尿病患者的GH/IGF-I紊乱，其主要表现：(1)24小时hGH谱的峰值增高、频率增多，基值提高，特别是夜间hGH峰提高[1，2]。近两年建立的尿hGH测定，能够反映一段时间内的hGH分泌量，也证明患者24小时，或夜12小时尿hGH排泄量增加[3]；(2)患者对各种刺激或激发试验，如睡眠、运动、低血糖、多巴胺、精氨酸、可乐定、LHRH、TRH、GHRH等刺激都有过强反应；(3)大多数患者GH虽增高，但IGF-I正常或下降，出现GH与IGF-I分离现象[2，4]。
, 百拇医药
糖尿病患者GH/IGF-I轴的紊乱机理较为复杂、发生在下丘脑、垂体、靶组织各个层次。下丘脑对垂体GH细胞调节紊乱，胆碱能神经元紧张度提高，垂体GH细胞对各种刺激反应性增强，胆碱能受体抑制剂能降低刺激的反应性[5]；代谢紊乱，特别是脂肪分解增强，其产物如自由脂肪酸抑制GH自身反馈，而GH升高激活蛋白激酶-C，又促进脂肪分解，形成了恶性循环；糖尿病患者IGF-I的降低，失去了强有力的负反馈因子，胰岛素对GH分泌的负反馈作用比IGF-I弱得多。IGF-I的减少包括肝脏产生IGF-I的减少及某些组织旁分泌的减少。IGF-I可以直接作用于下丘脑，兴奋生长抑素分泌或减少GHRH的分泌，也能直接作用于垂体，抑制GH分泌；近年发现IGF-I抑制因子的升高也起一定作用，它是一种与IGF-I紧密结合的蛋白质可以增强IGF-I与某类细胞结合能力，也可以减弱与另一类细胞结合的能力，下丘脑、垂体细胞可能属于后者；另外，糖对GH分泌调节紊乱，垂体在高血糖时对GHRH反应比血糖正常时更强；GH升高还能激活肾素-血管紧张素系统，肾素又能促进GH的分泌。
, 百拇医药
胰岛素的缺乏及代谢紊乱都可以抑制IGF-I的生成，糖尿病患者补充胰岛素后IGF-I水平升高[5]；IGF-I抑制因子也可能起重要作用，但是，IGF-I抑制因子在血中浓度随代谢控制的程度波动较大，而IGF-I比较稳定，两者无明显相关性[6]。所以，IGF-I抑制因子的作用有待于进一步研究。1986年Baxter和Martin[7]的研究发现，IGF-I大分子结合蛋白在控制不良的糖尿病患者下降40%。这种结合蛋白，分子量150 000，与IGF-I结合后，大大延长了其半衰期。由于IGF-I结合蛋白的减少，IGF-I容易被排泄。Leaman等[8]研究了糖尿病猪的肌肉、心脏及肝组织的IGF-ImRNA的含量及IGF-I的总量。表明在肝和肌肉IGF-ImRNA的含量下降50%，在心脏下降70%，可提取的IGF-I，在肝脏下降50%，在肌肉下降30%。
二、GH/IGF-I轴紊乱对代谢的影响
, 百拇医药
GH抗胰岛素有作用是较早就被认识的，如肢端肥大症患者有20%发生糖尿病，糖耐量普遍降低。在肝脏，GH激发肝糖原异生的酶；在外周，GH减少糖的利用。体外及体内实验都证明了GH以肝接减慢胰岛素的促葡萄糖转入细胞的速度，而且，降低了糖合成酶的活性。Schoenle等[9]研究GH和胰岛素对脂肪细胞摄入糖的影响，发现GH的作用可能是通过胰岛素受体后作用引起的。后来Bak等研究了糖尿病患者的骨骼细胞，也证明了这一点。糖尿病患者常发生的黎明现与GH的升高密切相关，一般认为睡眠GH分泌峰可对抗胰岛素的作用而引起的清晨高血糖，应用抗生长激素分泌的药物，如抗胆碱药、哌吡氮平(pirenzipine)及生长抑素类似物SMS201-995，能防止黎明现象的发生。但是，也有人[10]认为不是GH升高对抗了胰岛素的作用，而是，GH分泌峰增加了胰岛素的需要量，糖尿病患者不能满足这一要求，因此发生了高血糖。GH还能直接激活蛋折激素酶-C，促进脂肪分解，使游离脂肪酸及甘油升高，甘油为糖异生提供了原料，游离脂肪酸一方面抑制了IGF-I的生成，另一方面进一步抑制了糖氧化，形成了恶性循环[11]。
, 百拇医药
GH促进生长发育是通过IGFs起作用的。IGFs不但具有促进生长发育、促蛋白合成的功能，还有类似胰岛素样作用，参与代谢调节。另外，IGFs还促进胰腺分泌胰岛素的作用，短期作用是促进β细胞的发泌，长期则促进β细胞的增生[12]。但最近Leahy等[13]研究发现IGF-I在体外生理浓度下有抑制胰岛分泌胰岛素的作用。
三、GH/IGF-I轴的紊乱与糖尿病慢性并发症的关系
GH/IGF-I轴的紊乱促进糖尿病慢性并发症的发展，这些慢性并发症，如脑血管病变、糖尿病性肾病、视网膜及神经病变等，主要是大、中、小，微血管病引起的。其证据有：(1)糖尿病合并妊娠时并发的产后垂体缺血，可使视网膜病变好转；(2)垂体部分切除或垂体柄切断能停止或延缓视网膜等血管病变的发展；(3)GH缺乏侏儒症合并糖尿病时，大多无视网膜病变等血管病变；(4)血GH水平及GH分泌细胞对多种刺激的反应，在合并视网膜等微血管病变者高于无微血管病变者；(5)Merimee等[14]研究了有无合并症的IDDM患者，发现合并视网膜血管增生等微血管病变并迅速发展患者，其血IGF-I高于其他IDDM患者；(6)24小时或12小时尿hGH排泄量在合并视网膜病变者升高，而且与尿微量白蛋白及尿β2-微球蛋白排泄量成正比[3]。
, http://www.100md.com
GH/IGF-I轴紊乱可通过许多可能的机制促进糖尿病慢性并发症的发生发展。GH使糖尿病代谢进一步紊乱，影响血糖控制、使脂肪分解增强、血脂升高、低密度脂蛋白(LPL)分离成LPL-I和LPL-II,后者与动脉粥样硬化密切相关[15]。同时，许多研究表明GH在体外有促进动脉中层细胞增生的作用，最近Karin等又发现IGF-I能直接促进动脉中层细胞增生。GH还能增强胶原合成，体外实验也证明了GH水平与VIII因子相关抗原及血浆原激活物的相关性，此外GH还能促进前列腺素E的释放。有研究表明，GH受体有结构异质性，GH作用有组织特异性。糖尿病使肝及肌肉对GH的敏感性减低，肝和血中的IGF-I水平下降[8]，但也有某些组织对GH敏感性并无下降，IGF-I水平正常甚至升高，同时，在NIDDM患者，大多有高胰岛素血症，提高了组织在GH敏感性，使某些组织的IGF-I水平升高，促进了血管并发症的发展。最近有研究表明GH还能直接激发肾素-血管紧张素系统，这可能也促进了糖尿病的血管病变。
四、抗GH药物在辅助控制血糖及延缓慢性并发症方面的应用
, 百拇医药
抗GH药物在辅助控制血糖及预防慢性并发症方面的应用还在试验阶段。现主要应用药物有两种：(1)生长抑素类似物，如SMS201-995，能降低餐后血糖及胰岛素用量。用于口服降糖药控制不良的NIDDM患者，作为胰岛素治疗的辅助药，一方面具有控制血糖，提高胰岛素效能的作用；另一方面也可防止及利害缓慢性血管并发症的发生和发展[16]。主要的副作用为发生低血糖的可能性半大；(2)胆碱能受体抑制剂：常用的是哌吡氮平，主要抑制GH的液分泌峰，多数报道睡前服用可以防止黎明现象的发生，最近，也有报告报道用吡氮平可防止慢性并发症的发生和恶化，取得一定效果。此类药物停药后有GH分泌反跳的副作用。当然，所有药物一般只能在青春期后应用，以免进一步防碍患者的生长发育。
参考文献
1 Molnar GD,Taylor WF,Langworthy A,et al.Diurnal growth normone and glucose abnormalities in unstable diabetics:studies of ambulatory-fed subjects during comtinors blood blucose analysis,J Clin Endocrinol Metab 1972,34:837.
, 百拇医药
2 Horner JM,Kemp SF,Hintz RL,et al.Growth hormone and somatomedin in insulin-dependent diqbetes mellitus.J Clin Endocrinol Metab,1981,53:1148.
3 Edge JA,Dunger DB,Matthews DR,et al.Increased overnight growth gormone concentrations in diabetic compared with normal abolescents,J Clin Endocrinol Metab,1990,71:1256.
4 Coiro V,Passeri M,Gardini E,et al.Reduced sensitivity to prienzepine-induced blockade of growth hormone response to arginine,exercise,and trowth hormone-releasing hormone in ype I diabetic subjects.Metabolism,1990,39:668.
, 百拇医药
5 Nichon CS,Russell SM,Schlechter NL,et al,Insulin may be a more important regulator of hepatic inxulin-like growth factor-I secretion than growth hormone.J Endocrinol Invest,1987,10[S14]:18
6 Gagliard A RT,Goldstelin S,Phillips LS,et al.Nutrition and somatomedin inhibitor in streptozotocin-diabetic rats:relation to ketogenesis and gluconeogenesis.Metabolism,1990,39:75.
7 Baxter RC,Martin JL,Radioimmunoassay of growh hormon-dependent insulin like growth fpactor binding protein in human plasma.J Clin Invest,1986,78:1504.
, http://www.100md.com
8 Leaman DW,Simmen FA,Romsay TG,et al.Insulin-like growth factor-I and -II messenger RNA expression in muscle,heart,and liver of streptozotocin-diabetic swine.Endocrinology,1990,126:2850
9 Schoenli EJ,Qing QR,Zachmann M,Growth hormone requirement for a normal human adipocyte glucose car rier function.J Clin Endocrinol Metab,1990,70:1674.
10 Beaytrere B,Dawn phenomenon in type I(insulin -dependent) diabetic adolescents:influence of nocturnal growth hormone secretion,Diabetologia,1988:31:(8):607.
, http://www.100md.com
11 Gorin E,Tai R,Honeyman TW,et al.Evidence for a role of protein kinase Cin the stimulation of lipolysis by growth hormone and isoproterenol.Endocrinology,1990,126:2973
12 Swenne I,Hill DJ,Strain AJ,et al.Growth hormone regulation of somatomedin C/insulin-like growth factor I production and DNA replication in fetal rat islets in tissue culture.Diabetes,1987,36:288
13 Leahy JL,Vandekerkhove KM,Insulin-like growth factor-I at physilolgical comcentrations is a potent inhibitor of insulin secretion.Endocrinology.1990,126:1593.
, 百拇医药
14 Merimee TJ,Iapf J,FroeschER,Insulin-like growth factors.Studies in diabetics with and without retinopathy,NEng1 J Med,1983,309:527.
15 Moner A,Caroly E,Baxtor C,et al.Impact of human growth hormone on plasma lipoprotein concentrations.Horm Metab Res,1989:21(4):207
16 Martina V,Maccario M,Tagliabue M,et al.Chronic treatment with pirenzipine decreases growth hormone secretion in insulin-dependent diabetes mellitus,J Clin Endocrinol Metab,1989,68:392.
(收稿：1993-02-26), 百拇医药