肿瘤生物学标志研究和应用的新进展
作者：沈霞 王耀平 李春海
单位：200092上海第二医科大学新华医院检验科(沈霞)，上海市儿科医学研究所(王耀平)，军事医学科学院基础医学研究所(李春海)。
关键词：
中华医学杂志930826
去年八月在大连召开了第二届全国肿瘤标志学术会议，大会文集刊登了综述34篇和论文摘要370篇、列题论文37篇，显示了国内同道们对“肿瘤标志”研究的兴趣和丰硕成果。继此会议后相继在奥地利维也纳又召开了第九届国际肿瘤会议，在埃及开罗召开了第二届地中海地区国际肿瘤标志会议。笔者就目前国内、外学者在该领域中研究的热点提供简单信息。
在生物体液中能检测的“肿瘤标志”大多是一些含糖蛋白糖酯或多肽的分子，由肿瘤组织产生。所以，这些“肿瘤标志”在国外已广泛用于临床。
, 百拇医药
一、糖类抗原(CA)
糖类抗原是由单抗确定的肿瘤标志抗原，因抗原含糖、粘液样物质，单抗特异识破仅一个特异性的表位，所以特异性高。
CA15-3：德国Suren等对一百例乳癌患者的细胞碎片和胞溶质的CA15-3表达进行了研究，检测乳癌组织的CA15-3可显著提高预后预期的准确度。其它作者在评价原发性和转移性乳癌患者时CA15-3比CEA敏感得多，且有助于乳癌复发的诊断和治疗监测。
CA125:恶性卵巢癌复发过程较临床早期诊断前好几个月便可呈现CA125增高，德国Bayerl研究结果表明其特异性高，意大利学者认为术前低水平的CA125并不能说明预后好，但在治疗期间CA125降低，有显著统计学意义。若不恢复至正常范围，应考虑到残存肿瘤的可能。CA125对于子宫体癌的检查也是一个有用的标记。
CA19-9、CA50：在检测人类食道鳞状细胞癌中有重要价值，此外，在胰腺癌病情演进过程中CA19-9浓度增高尤为显著；CA50浓度检查结果与CA19-9很接近，亦可有明显增高，二者结果互为吻合。
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CA72-4：此标记物主要用于胃癌，特异性几乎100%，它明显超过CEA和CA19-9。在结肠、胰、肺癌时也可显示增高，转移性癌对其敏感度也较其它标记物增高20%。
CA195、CA-549：这是二种最新的糖抗原肿瘤标志，前者对胰腺癌和结肠癌具有很好的特异性，后者与CA15-3有良好的相关性，目前正在进一步研究中。
鳞状上皮细胞癌抗原(SCC)，来自于宫颈癌上皮细胞提取出来的一种糖蛋白。据报道定期检测SCC浓度有助于监控宫颈癌患者的病情演变，治疗前作SCC浓度基础值测定，可有估价预后。一组对165例浸润性宫颈癌患者作为期两年的随访显示：患者SCC浓度基础值超过对照组阈值三倍者，其治愈率则明显低于对照组(闻值定为5μU/mg)。德国Gzabav发现46%的食管癌患者对SCC敏感，虽然没有发现肿瘤标志水平和肿瘤负荷之间有明确的相关性，但在肿瘤标志水平和肿瘤负荷之间有明确的相关性，但在肿瘤监测及术后、预后观察等方面均是有效指标。肺癌患者则依临床病期不同，浓度增高不一。此外该糖抗原对喉咽舌、软腭的被覆皮癌患者均可呈中度增高，由于这一部位的肿瘤尚无其它肿瘤标志，故SCC的实验诊断具有一定意义，且该糖抗原对上述癌肿特异性强。
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二、激素受体
乳腺癌是女性癌瘤患者中导致死亡的主要原因。国外学者采用CA15-3与激素受体联合测定，如上皮生长因子受体(EGF)是含有53个氨基酸的小分子肽。多方面显示肿瘤细胞特异表现的无控制性增殖活动中，上皮生长因子的受体起着一定作用。且根据癌基因表达产物的生物学功能，EGF作为细胞因子在恶性肿瘤的发生与发展中起主要作用。近期研究结果显示许多肿瘤(胸内肿瘤、脑部肿瘤、甲状腺癌、GI肿瘤、肾肿瘤和妇科肿瘤)都存在EGF受体。恶性程度超高的肿瘤示踪物的结合率也越高。故测定EGF受体可为了解人类肿瘤恶生程度提供有价值的信息。此外，雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)、黄体酮受体也与乳腺有关，具有重要的预后价值。
三、脂质结合神经节苷脂(GASA)
神经节苷脂是有唾液分子的多种糖脂，正常情况下，脂质结合的唾液酸仅占血清总唾液酸的0.3%左右。为此，血清GASA的定量测定难度较大。研究者利用C18层析柱，使GASA吸附，洗去游离唾液酸及与糖蛋白相连的唾液酸。可准确定量血清内GASA含量。结果稳定，有助于多种肿瘤患者提供实验诊断依据。又利用硅胶板薄层层析，将已纯化的GASA组份分开。然后用单克隆抗体进行免疫染色。目前具有肿瘤标志的神经节苷脂已被识别，如：神经母细胞瘤，黑色素瘤，髓性白血病等，他们的肿瘤志分别为GD2，GM3和GM。这些特异性单克隆抗体也能被应用。所以研究乾们正向微量的组份定量方向努力，即在微量滴定板上固定神经节苷脂抗原，采用间接ELSIA免疫酶联定量试验。这一新技术正在研究中。
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四、癌基因
重组DNA技术及分子生物学的发展，对临床肿瘤学的研究起重大作用。正常细胞增殖作用的调控与细胞表面及细胞浆受体的调节性刺激作用，均与基因转录作用的活化及抑制作用的调节有关，若这些正常过程中任一步骤发生紊乱，即可使细胞无限制地生长而成为肿瘤。到目前为止，已经发现与人瘤肿有关的活化的癌基因有以下几类：
1.通过转染技术能发现的人癌肿中已活化的癌基因。
2.转染色法不能发现的癌基因：如Myc族癌基因(包括C-myc,L-myc,N-myc,B-myc)
(1)C-myc基因的激活与淋巴系统恶性肿瘤有密切关系：特别是B细胞性淋巴瘤，如人非淋巴瘤。此外发现：在其他恶性肿瘤中，染色体的易位亦使C-myc激动，如在某些人T细胞性恶性肿瘤中已发现有±(8：14)易位。分子生物学检查发现：C-myc位点可与位于第14对染色体的T细胞受体α链位点并置，在伴有第8对染色体的遗传性肾细胞癌亦发现C-myc易位到一还未明确的基因位点上。(2)N-myc：与神经母细胞癌有关，较晚期的常有N-myc基因的扩增。(3)L-myc：与人小细胞肺癌有密切关系。(4)B-myc：基因与人肿瘤的相关性尚不明。
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附表 癌基因异常表达与肿瘤发生的关系 癌基因名称
有 关 肿 瘤
abl
弥漫性B细胞淋巴瘤
hst
胃癌
Lca
肝癌
mas
上皮癌
mcf2、mcf3
乳腺癌
, 百拇医药 ONCD(trk)
结肠癌
raf
胃癌
H-ras
膀胱、肺、乳腺癌
K-ras
膀胱、肺、结肠、胰腺、骨、胆囊、卵巢、横纹肌肉瘤，急性淋巴细胞性白血病
N-ras
膀胱、肺、结肠癌、黑色素瘤、母神经细胞瘤、纤维肉瘤，横纹肌肉瘤，早幼粒细胞性白血病，慢性粒细胞性白血病、T-细胞性急性淋巴细胞白血病
ret
T细胞性淋巴瘤
3.另一组位于染色体易位断裂点上的转化基因常与不同类型的肿瘤有关。如：人滤泡性淋巴 瘤的bcl-1基因，T细胞性淋巴瘤，白血病的bcl-1及bcl-2基因，慢性粒细胞性白血病的bcl-abl基因。这些癌基因与这些肿瘤有着较为特定的关系。因此，利用基因探针及PCR技术，不仅有助于这些肿瘤的诊断，而且亦有助于发现残留肿瘤灶，从而有助于治疗方案的选择及预后的判断。此外利用淋巴系统肿瘤中，常有免疫球蛋白(重链或轻链)及T细胞受体基因TCRα、β、δ、γ等基因的重组，利用这些重组之基因亦可有助于诊断残留灶的发现和预后的判断。
(收稿：1993-06-03), 百拇医药
单位：200092上海第二医科大学新华医院检验科(沈霞)，上海市儿科医学研究所(王耀平)，军事医学科学院基础医学研究所(李春海)。
关键词：
中华医学杂志930826
去年八月在大连召开了第二届全国肿瘤标志学术会议，大会文集刊登了综述34篇和论文摘要370篇、列题论文37篇，显示了国内同道们对“肿瘤标志”研究的兴趣和丰硕成果。继此会议后相继在奥地利维也纳又召开了第九届国际肿瘤会议，在埃及开罗召开了第二届地中海地区国际肿瘤标志会议。笔者就目前国内、外学者在该领域中研究的热点提供简单信息。
在生物体液中能检测的“肿瘤标志”大多是一些含糖蛋白糖酯或多肽的分子，由肿瘤组织产生。所以，这些“肿瘤标志”在国外已广泛用于临床。
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一、糖类抗原(CA)
糖类抗原是由单抗确定的肿瘤标志抗原，因抗原含糖、粘液样物质，单抗特异识破仅一个特异性的表位，所以特异性高。
CA15-3：德国Suren等对一百例乳癌患者的细胞碎片和胞溶质的CA15-3表达进行了研究，检测乳癌组织的CA15-3可显著提高预后预期的准确度。其它作者在评价原发性和转移性乳癌患者时CA15-3比CEA敏感得多，且有助于乳癌复发的诊断和治疗监测。
CA125:恶性卵巢癌复发过程较临床早期诊断前好几个月便可呈现CA125增高，德国Bayerl研究结果表明其特异性高，意大利学者认为术前低水平的CA125并不能说明预后好，但在治疗期间CA125降低，有显著统计学意义。若不恢复至正常范围，应考虑到残存肿瘤的可能。CA125对于子宫体癌的检查也是一个有用的标记。
CA19-9、CA50：在检测人类食道鳞状细胞癌中有重要价值，此外，在胰腺癌病情演进过程中CA19-9浓度增高尤为显著；CA50浓度检查结果与CA19-9很接近，亦可有明显增高，二者结果互为吻合。
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CA72-4：此标记物主要用于胃癌，特异性几乎100%，它明显超过CEA和CA19-9。在结肠、胰、肺癌时也可显示增高，转移性癌对其敏感度也较其它标记物增高20%。
CA195、CA-549：这是二种最新的糖抗原肿瘤标志，前者对胰腺癌和结肠癌具有很好的特异性，后者与CA15-3有良好的相关性，目前正在进一步研究中。
鳞状上皮细胞癌抗原(SCC)，来自于宫颈癌上皮细胞提取出来的一种糖蛋白。据报道定期检测SCC浓度有助于监控宫颈癌患者的病情演变，治疗前作SCC浓度基础值测定，可有估价预后。一组对165例浸润性宫颈癌患者作为期两年的随访显示：患者SCC浓度基础值超过对照组阈值三倍者，其治愈率则明显低于对照组(闻值定为5μU/mg)。德国Gzabav发现46%的食管癌患者对SCC敏感，虽然没有发现肿瘤标志水平和肿瘤负荷之间有明确的相关性，但在肿瘤标志水平和肿瘤负荷之间有明确的相关性，但在肿瘤监测及术后、预后观察等方面均是有效指标。肺癌患者则依临床病期不同，浓度增高不一。此外该糖抗原对喉咽舌、软腭的被覆皮癌患者均可呈中度增高，由于这一部位的肿瘤尚无其它肿瘤标志，故SCC的实验诊断具有一定意义，且该糖抗原对上述癌肿特异性强。
, 百拇医药
二、激素受体
乳腺癌是女性癌瘤患者中导致死亡的主要原因。国外学者采用CA15-3与激素受体联合测定，如上皮生长因子受体(EGF)是含有53个氨基酸的小分子肽。多方面显示肿瘤细胞特异表现的无控制性增殖活动中，上皮生长因子的受体起着一定作用。且根据癌基因表达产物的生物学功能，EGF作为细胞因子在恶性肿瘤的发生与发展中起主要作用。近期研究结果显示许多肿瘤(胸内肿瘤、脑部肿瘤、甲状腺癌、GI肿瘤、肾肿瘤和妇科肿瘤)都存在EGF受体。恶性程度超高的肿瘤示踪物的结合率也越高。故测定EGF受体可为了解人类肿瘤恶生程度提供有价值的信息。此外，雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)、黄体酮受体也与乳腺有关，具有重要的预后价值。
三、脂质结合神经节苷脂(GASA)
神经节苷脂是有唾液分子的多种糖脂，正常情况下，脂质结合的唾液酸仅占血清总唾液酸的0.3%左右。为此，血清GASA的定量测定难度较大。研究者利用C18层析柱，使GASA吸附，洗去游离唾液酸及与糖蛋白相连的唾液酸。可准确定量血清内GASA含量。结果稳定，有助于多种肿瘤患者提供实验诊断依据。又利用硅胶板薄层层析，将已纯化的GASA组份分开。然后用单克隆抗体进行免疫染色。目前具有肿瘤标志的神经节苷脂已被识别，如：神经母细胞瘤，黑色素瘤，髓性白血病等，他们的肿瘤志分别为GD2，GM3和GM。这些特异性单克隆抗体也能被应用。所以研究乾们正向微量的组份定量方向努力，即在微量滴定板上固定神经节苷脂抗原，采用间接ELSIA免疫酶联定量试验。这一新技术正在研究中。
, 百拇医药
四、癌基因
重组DNA技术及分子生物学的发展，对临床肿瘤学的研究起重大作用。正常细胞增殖作用的调控与细胞表面及细胞浆受体的调节性刺激作用，均与基因转录作用的活化及抑制作用的调节有关，若这些正常过程中任一步骤发生紊乱，即可使细胞无限制地生长而成为肿瘤。到目前为止，已经发现与人瘤肿有关的活化的癌基因有以下几类：
1.通过转染技术能发现的人癌肿中已活化的癌基因。
2.转染色法不能发现的癌基因：如Myc族癌基因(包括C-myc,L-myc,N-myc,B-myc)
(1)C-myc基因的激活与淋巴系统恶性肿瘤有密切关系：特别是B细胞性淋巴瘤，如人非淋巴瘤。此外发现：在其他恶性肿瘤中，染色体的易位亦使C-myc激动，如在某些人T细胞性恶性肿瘤中已发现有±(8：14)易位。分子生物学检查发现：C-myc位点可与位于第14对染色体的T细胞受体α链位点并置，在伴有第8对染色体的遗传性肾细胞癌亦发现C-myc易位到一还未明确的基因位点上。(2)N-myc：与神经母细胞癌有关，较晚期的常有N-myc基因的扩增。(3)L-myc：与人小细胞肺癌有密切关系。(4)B-myc：基因与人肿瘤的相关性尚不明。
, 百拇医药
附表 癌基因异常表达与肿瘤发生的关系 癌基因名称
有 关 肿 瘤
abl
弥漫性B细胞淋巴瘤
hst
胃癌
Lca
肝癌
mas
上皮癌
mcf2、mcf3
乳腺癌
, 百拇医药 ONCD(trk)
结肠癌
raf
胃癌
H-ras
膀胱、肺、乳腺癌
K-ras
膀胱、肺、结肠、胰腺、骨、胆囊、卵巢、横纹肌肉瘤，急性淋巴细胞性白血病
N-ras
膀胱、肺、结肠癌、黑色素瘤、母神经细胞瘤、纤维肉瘤，横纹肌肉瘤，早幼粒细胞性白血病，慢性粒细胞性白血病、T-细胞性急性淋巴细胞白血病
ret
T细胞性淋巴瘤
3.另一组位于染色体易位断裂点上的转化基因常与不同类型的肿瘤有关。如：人滤泡性淋巴 瘤的bcl-1基因，T细胞性淋巴瘤，白血病的bcl-1及bcl-2基因，慢性粒细胞性白血病的bcl-abl基因。这些癌基因与这些肿瘤有着较为特定的关系。因此，利用基因探针及PCR技术，不仅有助于这些肿瘤的诊断，而且亦有助于发现残留肿瘤灶，从而有助于治疗方案的选择及预后的判断。此外利用淋巴系统肿瘤中，常有免疫球蛋白(重链或轻链)及T细胞受体基因TCRα、β、δ、γ等基因的重组，利用这些重组之基因亦可有助于诊断残留灶的发现和预后的判断。
(收稿：1993-06-03), 百拇医药