组织自身氧化糖基化与糖尿病慢性并发症
作者：李秀钧 梁荩忠 钱荣立
单位：610041 成都 华西医科大学附属第一医院内科糖尿病胰岛素研究室(李秀钧)，内分泌科(梁荩忠)；北京医科大学第一医院内分泌科(钱荣立)
关键词：
中华医学杂志930924 一般认为旷日持久的高血糖状态是发生糖尿病慢性并发症的基本病理生理基础。高血糖引起糖尿病慢性并发症的机理十分复杂，至今尚未完全阐明。其中，按期提出的组织自身氧化和糖基化学说〔1，2〕在糖尿病慢性并发症发病中有重要地位，颇受糖尿病学界重视。由于它不仅与糖尿病并发症有关，而且也与器官组织老化有密切关系，因此亦倍受老年医学界的关注。
一、组织糖基化的普遍性
现已证明在高血糖环境下，各种组织蛋白均可发生非酶糖基化反应。例如糖化血红蛋白、免疫球蛋白、脂蛋白和载脂蛋白及其亚组分，肽激素及凝血因子等。其糖基化量与血糖浓度及组织蛋白质暴露于高血糖的时间呈正相关。不仅如此，各种组织的结构蛋白，如血管壁的长寿蛋白，眼球晶体蛋白，髓鞘髓磷脂蛋白，神经细胞的微管蛋白，皮肤、主动脉、晶状体囊、肌腱及肾小球基底膜的胶原蛋白、纤维连接蛋白，甚至 DNA、核蛋白均可发生非酶糖基化反应〔3〕。
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二、早期糖基化和终期糖基化的区别及其联系
在糖基化的早期，葡萄糖与蛋白质进行化学结合，即亲核添加作用，形成可逆的早期糖基化产物——Schiff碱，其形成速度与血糖浓度或组织中糖浓度呈正比。Schiff碱进而发生分子重排，形成较稳定的 Amadori 糖基化产物。由 Schiff 碱至形成 Amadori 产物的反应为可逆反应，此反应通常于数周内达到平衡〔4〕。Amadori 产物进一步反应通过两种方式：(1)两分子 Amadori 产物缩合；(2)一分子 Amadori 产物与另一分子 Amadori 产物的衍生物反应形成糖化终产物(AGE)。这一反应也叫 Mailard 反应，其产物可产生棕色荧光，故亦称棕色变〔5〕。
早期糖基化产物的特点是其量随血糖水平升高而增加；经治疗血糖正常化后又可恢复到正常水平。然而 AGE 水平在高血糖状态被纠正以后仍不能像早期糖基化产物那样可恢复正常，而是终生积聚于血管壁的长寿蛋白质上〔4〕。其蓄积速度与长期血糖水平呈正比。体内实验发现在硬脑膜、冠状动脉的胶原以及肾小球基底膜的蓄积随年龄增长而呈线性增加，即与年龄老化有关。AGE在胶原的堆积与糖尿病视网膜病变之间有高度显著的相关性，而早期糖基化产物水平与糖尿病并发症之间却缺乏这种相关性。血管胶原 AGE 形成，不但在胶原分子间形成广泛共价交联，而且可与外渗的血浆蛋白，尤其是低密度脂蛋白形成共价键结合〔5〕。这种反应妨碍了胆固醇的外流速度，加速了大血管病变的发生，这种交联作用在糖尿病时明显加速。实验证明，当低密度脂蛋白(LDL)-胆固醇浓度为2.6mmol/L时，LDL和含有AGE胶原的交联作用较无AGE的等量胶原高3.2倍。体内实验亦表明糖尿病动物脂蛋白与主动脉胶原交联的量较非糖尿病动物高2.5倍。IgG与肾小球基底膜交联的量，糖尿病大鼠较非糖尿病大鼠高5倍。一旦LDL及IgG等短寿血浆蛋白质与血管基质发生共价键结合，形成AGE后又为更多的外溢血浆蛋白质提供了更多的结合部位。〔4〕。
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三、组织糖基化在糖尿病慢性并发症发病中的意义
1.微血管并发症：研究最多的是 AGE 对肾小球毛细血管基底膜的影响。一旦基底膜长寿蛋白质糖基化产生 AGE 后可导致两种不良结果：(1)毛细血管渗透性增加，使肾小球过滤屏障的正常选择性过滤孔进行性丧失，血浆蛋白质则从局部毛细血管破裂处漏出。在此机制中 AGE 对纤维连接蛋白与基底膜成分结合的抑制有重要作用。基底膜的主要成分为胶原蛋白及葡萄糖氨葡聚糖，由成纤维细胞及内皮细胞合成。纤维连接蛋白在细胞与细胞、细胞与基质之间起粘附作用，并与上述基底膜成分结合，以维持微血管基质正常完整性。上述结构成分的异常在糖尿病微血管并发症中，特别是糖尿病肾病发病中具有重要意义〔6，7〕。此外，胶原蛋白糖基化后尚可诱发基底膜的免疫损伤，亦为糖尿病发病的重在原因。(2)血管壁增厚、弹性丧失、血流阻滞，严重者可导致血管闭塞。这既是微血管病变，也是大血管病变(包括糖尿病性心脏病、脑血管病及周围血管病等)的重要原因。这一病理过程十分复杂，其中AGE与巨噬细胞上特异的 AGE E受体结合而激活的一系列反应有重要作用〔4，8〕。近期研究表明〔8～11〕：在局部组织损伤或正常组织老化过程中，巨噬细胞在调节细胞外基质与间质细胞转换的平衡中具有重要作用。巨噬细胞膜上的特异高亲和力 AGE 受体只能识别 AGE，而不能识别糖基化早期产物。AGE和巨噬细胞膜上的AGE受体结合后刺激白细胞介素1(IL-1)、肿瘤坏死因子等的释放。前者使成纤维细胞、平滑肌细胞、系膜细胞以及内皮细胞增生，并增加肾小球胶原的合成；后者促进血小板生长因子样有丝分裂原的释放，使内皮细胞的肌动蛋白微丝增长、交错以及重排，即发生形态学变化而增加内皮细胞的渗透性。同时，血管外基质增多，血管壁增生，血小板聚集而妨碍血流。除肾小球基底膜之外，视网膜微血管、主动脉、皮肤、肌腱以及眼球晶状体囊的基底膜的胶原蛋白质在糖尿病时亦有类似改变。
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2.神经并发症：AGE对神经功能的影响至少包括两个方面：(1)损伤髓鞘功能，髓鞘的主要结构蛋白为神经髓磷脂肽。如同胶原蛋白的 AGE 与巨噬细胞受体结合一样，髓磷脂 AGE 也可与巨噬细胞膜上的 AGE 受体发生特异性结合。糖尿病患者红细胞内髓磷脂积聚较非糖尿病患者高2～3倍。此种变化无疑将破坏髓鞘的完整性而损害其功能。(2)另一影响是使神经分泌及轴索的输送功能受损。这是由于神经细胞中的微管蛋白糖基化所致。
3.晶体混浊及白内障形成：其确切机理尚十分明了。但晶体蛋白 AGE 的形成无疑有重要作用。晶体蛋白糖基化改变了它的三级结构，令其被掩盖的-SH基因暴露而易受到氧化，并形成二硫腱交联及形成高分子量聚合物。于浑浊的晶体蛋白中加入氢硼化合物、二硫赤藓醇等还原剂可使其变澄清支持此学说。同时，用阿斯匹林治疗的类风湿性关节炎患者，其白内障患病率较配对对照显然为低也支持这一假说。因为阿斯匹林具有使晶体蛋白质赖氨酸的自由ε-氨基乙酰化的作用。此外，晶体多元醇旁路激活，山梨醇堆积，使谷胱甘减少也可能是-SH基受氧化，二硫键形成的原因之一。
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四、组织糖基化与组织氧化的联系和作用
氧化刺激、氧及超氧自由基对组织的损伤以及组织非酶糖基化对组织的损害二者均在糖尿病慢性并发症发病中占有重要地位，且与器官组织的老化有关，二者之间有不可分的联系。Wolff〔1〕1987年首先提出自身氧化糖基化及糖氧化的概念，意指还原糖可作为氧化化学修饰及蛋白质交联的催化剂。氧化糖基化始于醛糖或酮糖的氧化，生成更加活化的葡萄糖醛酮，后者进而与蛋白质反应形成较 Amadori 重排产生的酮胺结合物更加活泼的酮亚胺结合物，并导致棕色化反应。在此过程中，即在自身氧化糖基化中产生三种反应产物〔2〕：(1)N-羧甲基赖氨酸(N-CML)，(2)N羧甲羟赖氨酸(N-CMHL)，(3)戍糖苷啶。前二者由 Amadori 结合物氧化裂解而来，无荧光性；后者系戍糖与赖氨酸和精氨酸残基交联而生成的荧光物质，波长 328/378nm〔12〕。糖尿病时上述三种物质在胶原中的浓度均增高，提示蛋白质的氧化损伤，即蛋白质糖基化后使其一些基因暴露，易于受到氧化损伤。
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糖尿病患者胶原氧化糖基化后胶原的理化特性发生如下变化〔2〕：其化学性如糖基化、羧甲基化、交联及戍糖苷啶生成均增加，有抗酶消化作用；物理性如棕色化、荧光、机械强度、对温度稳定性均增加，但可溶性降低，有抗变性作用。胶原及血浆蛋白的糖基化又可刺激脂质的氧化，糖基化与脂质氧化、过氧化的增加呈正相关〔13〕。脂质氧化又反过来刺激糖的自身氧化，同时损伤血管的蛋白质及脂质，形成恶性循环。其结果便造成血管通透性增加及基底膜增厚等病理改变。
五、糖尿病慢性并发症的防治策略
在抗氧化损伤方面近年来已进行了大量基础及临床研究，诸如醛糖还原酶抑制剂(如Sorbinil，抑制胶原交联形成的荧光物质及血管通透性)，路丁亦为醛糖还原酶抑制剂，其作用机理可能为金属离子移换螯合剂及自由基“清道夫”，抑制交联荧光物质形成。阿斯匹林，奈普生、消炎痛及前列腺素合成酶抑制剂等在急性实验中均有一定作用，但临床长期应用的疗效尚有待进一步研究。此外，抗氧化剂维生素C，维生素E，无论在体内或体外实验中，最近发现不仅可减低蛋白质的糖基化，且具有“清道夫”作用，能清除蛋白质糖基化所产生的自由基，为临床上老药新用提供了理论依据。〔14〕。
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最近，Brownlce 等〔4〕报告从肼类化合物中筛选出的氨基胍(AG)可抑制早期糖基化反应，从而阻断 AGE 的形成。体外实验发现盐酸 AG 能有效抑制 AGE 形成，抑制可溶性血浆蛋白质与胶原的交联，胶原自身的交联以及抑制由交联所致多阴离子蛋白聚糖与胶原纤维蛋白和基底膜的结合。体内实验也证明，给四氧嘧啶糖尿病大鼠腹腔注射 25mg/kg 的盐酸 AG 治疗16周后，其主动脉及肾小球胶原自身交联以及胶原和脂蛋白交联的水平均与非糖尿病对照鼠相同；治疗10个月后可防止基底膜的增厚(终末期糖尿病肾病的特征性结构改变)，同时尚有预防或减轻糖尿病视网膜病变及糖尿病神经病变的作用〔3〕。这将有可能为糖尿病慢性并发症的防治开辟一条新的途径，同时也为抗衰老的研究提供新的启示。
参考文献
1 Wolff SP.The potential role of oxidative stress in diabetes and its complications.novel implications for theory and therapy. In:Crabbe MJC,ed.Diabetic complications:scientific and clinical aspects. New York:Churchil-Livingstone,1987.167-220.
, 百拇医药
2 Baynes JW.Perspective in diabetes,role of oxidative stress in development of complications in diabetes. Diabetes,1991,40∶405.
3 Brownlee M.Glycation products and the pathogenesis of diabetic complications. Diabetes Care,1992,15∶1835.
4 Brownlee M,Cerami A,Vlassara H,et al.Advanced glycosylation end products in tissue and the biochemical basis of diabetic complications. N Engl J Med,1988,318∶1315.
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5 傅敏新，钱荣立.血管胶原非酶糖基化在糖尿病动脉硬化中的作用.中华医学杂志，1991,71∶202.
6 Shimomura H,Spiro RG.Studies on micromolecular components of human glomerulus basement membrane and alterations in diabetes:decreased levels of heparin sulfte proteoglycan and laminin.Diabetes,1987,36∶374.
7 Tomlanovich S,Deen WM,Jones HW Ⅲ，et al.Functional nature of glomerular injury in progressive diabetic glomerulpathy.Diabetes,1987,36∶556.
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8 Vlassara H,Brownlee M,Cerami A.Specific macrophage receptor activity for advanced glycosylation end products inversely correlated with insulin levels vivo.Diabetes,1988,37∶456.
9 Le J,Vilcek J.Tumor necrosis factor and interlukin-1:cytokines with multiple overlapping biological activities.Lab Invest,1987,56∶234.
10 Vlassara H.Chronic diabetic complications and tissue glycosylation.Relevant concern for diabetes-prone black population.Diabetes Care,1990,13∶1108.
, 百拇医药
11 Kirstein M,Berti,J Radoff S,et al.Advanced protein glycosylation induces trans-endothelial human monocyte chemotaxis and secretion of pletelet-derived growth factor:role in vascular disease of diabetes and aging.Proc Natl Acad Sci USA,1990,87∶9010.
12 Sell DR,Monnier VM.End stage renal disease and diabetes catalyze the formation of a pentose-derived crosslink from aging human collagen. J Clin Invest,1990,85∶380.
13 田浩明，梁荩忠，秦光彩，等.SET糖尿病大鼠眼球及主动脉组织蛋白糖基化及脂质过氧化的观察.四川医学，1992,13∶202.
14 Ceriello A,Quatraro A,Giugliano D.Nwe insights on non-enzymatic glycosylation may lead to therapeutic approaches for the prevention of diabetic complications. Diabet Med,1992,9∶297.
(收稿：1992-11-05 修回：1993-05-17), 百拇医药
单位：610041 成都 华西医科大学附属第一医院内科糖尿病胰岛素研究室(李秀钧)，内分泌科(梁荩忠)；北京医科大学第一医院内分泌科(钱荣立)
关键词：
中华医学杂志930924 一般认为旷日持久的高血糖状态是发生糖尿病慢性并发症的基本病理生理基础。高血糖引起糖尿病慢性并发症的机理十分复杂，至今尚未完全阐明。其中，按期提出的组织自身氧化和糖基化学说〔1，2〕在糖尿病慢性并发症发病中有重要地位，颇受糖尿病学界重视。由于它不仅与糖尿病并发症有关，而且也与器官组织老化有密切关系，因此亦倍受老年医学界的关注。
一、组织糖基化的普遍性
现已证明在高血糖环境下，各种组织蛋白均可发生非酶糖基化反应。例如糖化血红蛋白、免疫球蛋白、脂蛋白和载脂蛋白及其亚组分，肽激素及凝血因子等。其糖基化量与血糖浓度及组织蛋白质暴露于高血糖的时间呈正相关。不仅如此，各种组织的结构蛋白，如血管壁的长寿蛋白，眼球晶体蛋白，髓鞘髓磷脂蛋白，神经细胞的微管蛋白，皮肤、主动脉、晶状体囊、肌腱及肾小球基底膜的胶原蛋白、纤维连接蛋白，甚至 DNA、核蛋白均可发生非酶糖基化反应〔3〕。
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二、早期糖基化和终期糖基化的区别及其联系
在糖基化的早期，葡萄糖与蛋白质进行化学结合，即亲核添加作用，形成可逆的早期糖基化产物——Schiff碱，其形成速度与血糖浓度或组织中糖浓度呈正比。Schiff碱进而发生分子重排，形成较稳定的 Amadori 糖基化产物。由 Schiff 碱至形成 Amadori 产物的反应为可逆反应，此反应通常于数周内达到平衡〔4〕。Amadori 产物进一步反应通过两种方式：(1)两分子 Amadori 产物缩合；(2)一分子 Amadori 产物与另一分子 Amadori 产物的衍生物反应形成糖化终产物(AGE)。这一反应也叫 Mailard 反应，其产物可产生棕色荧光，故亦称棕色变〔5〕。
早期糖基化产物的特点是其量随血糖水平升高而增加；经治疗血糖正常化后又可恢复到正常水平。然而 AGE 水平在高血糖状态被纠正以后仍不能像早期糖基化产物那样可恢复正常，而是终生积聚于血管壁的长寿蛋白质上〔4〕。其蓄积速度与长期血糖水平呈正比。体内实验发现在硬脑膜、冠状动脉的胶原以及肾小球基底膜的蓄积随年龄增长而呈线性增加，即与年龄老化有关。AGE在胶原的堆积与糖尿病视网膜病变之间有高度显著的相关性，而早期糖基化产物水平与糖尿病并发症之间却缺乏这种相关性。血管胶原 AGE 形成，不但在胶原分子间形成广泛共价交联，而且可与外渗的血浆蛋白，尤其是低密度脂蛋白形成共价键结合〔5〕。这种反应妨碍了胆固醇的外流速度，加速了大血管病变的发生，这种交联作用在糖尿病时明显加速。实验证明，当低密度脂蛋白(LDL)-胆固醇浓度为2.6mmol/L时，LDL和含有AGE胶原的交联作用较无AGE的等量胶原高3.2倍。体内实验亦表明糖尿病动物脂蛋白与主动脉胶原交联的量较非糖尿病动物高2.5倍。IgG与肾小球基底膜交联的量，糖尿病大鼠较非糖尿病大鼠高5倍。一旦LDL及IgG等短寿血浆蛋白质与血管基质发生共价键结合，形成AGE后又为更多的外溢血浆蛋白质提供了更多的结合部位。〔4〕。
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三、组织糖基化在糖尿病慢性并发症发病中的意义
1.微血管并发症：研究最多的是 AGE 对肾小球毛细血管基底膜的影响。一旦基底膜长寿蛋白质糖基化产生 AGE 后可导致两种不良结果：(1)毛细血管渗透性增加，使肾小球过滤屏障的正常选择性过滤孔进行性丧失，血浆蛋白质则从局部毛细血管破裂处漏出。在此机制中 AGE 对纤维连接蛋白与基底膜成分结合的抑制有重要作用。基底膜的主要成分为胶原蛋白及葡萄糖氨葡聚糖，由成纤维细胞及内皮细胞合成。纤维连接蛋白在细胞与细胞、细胞与基质之间起粘附作用，并与上述基底膜成分结合，以维持微血管基质正常完整性。上述结构成分的异常在糖尿病微血管并发症中，特别是糖尿病肾病发病中具有重要意义〔6，7〕。此外，胶原蛋白糖基化后尚可诱发基底膜的免疫损伤，亦为糖尿病发病的重在原因。(2)血管壁增厚、弹性丧失、血流阻滞，严重者可导致血管闭塞。这既是微血管病变，也是大血管病变(包括糖尿病性心脏病、脑血管病及周围血管病等)的重要原因。这一病理过程十分复杂，其中AGE与巨噬细胞上特异的 AGE E受体结合而激活的一系列反应有重要作用〔4，8〕。近期研究表明〔8～11〕：在局部组织损伤或正常组织老化过程中，巨噬细胞在调节细胞外基质与间质细胞转换的平衡中具有重要作用。巨噬细胞膜上的特异高亲和力 AGE 受体只能识别 AGE，而不能识别糖基化早期产物。AGE和巨噬细胞膜上的AGE受体结合后刺激白细胞介素1(IL-1)、肿瘤坏死因子等的释放。前者使成纤维细胞、平滑肌细胞、系膜细胞以及内皮细胞增生，并增加肾小球胶原的合成；后者促进血小板生长因子样有丝分裂原的释放，使内皮细胞的肌动蛋白微丝增长、交错以及重排，即发生形态学变化而增加内皮细胞的渗透性。同时，血管外基质增多，血管壁增生，血小板聚集而妨碍血流。除肾小球基底膜之外，视网膜微血管、主动脉、皮肤、肌腱以及眼球晶状体囊的基底膜的胶原蛋白质在糖尿病时亦有类似改变。
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2.神经并发症：AGE对神经功能的影响至少包括两个方面：(1)损伤髓鞘功能，髓鞘的主要结构蛋白为神经髓磷脂肽。如同胶原蛋白的 AGE 与巨噬细胞受体结合一样，髓磷脂 AGE 也可与巨噬细胞膜上的 AGE 受体发生特异性结合。糖尿病患者红细胞内髓磷脂积聚较非糖尿病患者高2～3倍。此种变化无疑将破坏髓鞘的完整性而损害其功能。(2)另一影响是使神经分泌及轴索的输送功能受损。这是由于神经细胞中的微管蛋白糖基化所致。
3.晶体混浊及白内障形成：其确切机理尚十分明了。但晶体蛋白 AGE 的形成无疑有重要作用。晶体蛋白糖基化改变了它的三级结构，令其被掩盖的-SH基因暴露而易受到氧化，并形成二硫腱交联及形成高分子量聚合物。于浑浊的晶体蛋白中加入氢硼化合物、二硫赤藓醇等还原剂可使其变澄清支持此学说。同时，用阿斯匹林治疗的类风湿性关节炎患者，其白内障患病率较配对对照显然为低也支持这一假说。因为阿斯匹林具有使晶体蛋白质赖氨酸的自由ε-氨基乙酰化的作用。此外，晶体多元醇旁路激活，山梨醇堆积，使谷胱甘减少也可能是-SH基受氧化，二硫键形成的原因之一。
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四、组织糖基化与组织氧化的联系和作用
氧化刺激、氧及超氧自由基对组织的损伤以及组织非酶糖基化对组织的损害二者均在糖尿病慢性并发症发病中占有重要地位，且与器官组织的老化有关，二者之间有不可分的联系。Wolff〔1〕1987年首先提出自身氧化糖基化及糖氧化的概念，意指还原糖可作为氧化化学修饰及蛋白质交联的催化剂。氧化糖基化始于醛糖或酮糖的氧化，生成更加活化的葡萄糖醛酮，后者进而与蛋白质反应形成较 Amadori 重排产生的酮胺结合物更加活泼的酮亚胺结合物，并导致棕色化反应。在此过程中，即在自身氧化糖基化中产生三种反应产物〔2〕：(1)N-羧甲基赖氨酸(N-CML)，(2)N羧甲羟赖氨酸(N-CMHL)，(3)戍糖苷啶。前二者由 Amadori 结合物氧化裂解而来，无荧光性；后者系戍糖与赖氨酸和精氨酸残基交联而生成的荧光物质，波长 328/378nm〔12〕。糖尿病时上述三种物质在胶原中的浓度均增高，提示蛋白质的氧化损伤，即蛋白质糖基化后使其一些基因暴露，易于受到氧化损伤。
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糖尿病患者胶原氧化糖基化后胶原的理化特性发生如下变化〔2〕：其化学性如糖基化、羧甲基化、交联及戍糖苷啶生成均增加，有抗酶消化作用；物理性如棕色化、荧光、机械强度、对温度稳定性均增加，但可溶性降低，有抗变性作用。胶原及血浆蛋白的糖基化又可刺激脂质的氧化，糖基化与脂质氧化、过氧化的增加呈正相关〔13〕。脂质氧化又反过来刺激糖的自身氧化，同时损伤血管的蛋白质及脂质，形成恶性循环。其结果便造成血管通透性增加及基底膜增厚等病理改变。
五、糖尿病慢性并发症的防治策略
在抗氧化损伤方面近年来已进行了大量基础及临床研究，诸如醛糖还原酶抑制剂(如Sorbinil，抑制胶原交联形成的荧光物质及血管通透性)，路丁亦为醛糖还原酶抑制剂，其作用机理可能为金属离子移换螯合剂及自由基“清道夫”，抑制交联荧光物质形成。阿斯匹林，奈普生、消炎痛及前列腺素合成酶抑制剂等在急性实验中均有一定作用，但临床长期应用的疗效尚有待进一步研究。此外，抗氧化剂维生素C，维生素E，无论在体内或体外实验中，最近发现不仅可减低蛋白质的糖基化，且具有“清道夫”作用，能清除蛋白质糖基化所产生的自由基，为临床上老药新用提供了理论依据。〔14〕。
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最近，Brownlce 等〔4〕报告从肼类化合物中筛选出的氨基胍(AG)可抑制早期糖基化反应，从而阻断 AGE 的形成。体外实验发现盐酸 AG 能有效抑制 AGE 形成，抑制可溶性血浆蛋白质与胶原的交联，胶原自身的交联以及抑制由交联所致多阴离子蛋白聚糖与胶原纤维蛋白和基底膜的结合。体内实验也证明，给四氧嘧啶糖尿病大鼠腹腔注射 25mg/kg 的盐酸 AG 治疗16周后，其主动脉及肾小球胶原自身交联以及胶原和脂蛋白交联的水平均与非糖尿病对照鼠相同；治疗10个月后可防止基底膜的增厚(终末期糖尿病肾病的特征性结构改变)，同时尚有预防或减轻糖尿病视网膜病变及糖尿病神经病变的作用〔3〕。这将有可能为糖尿病慢性并发症的防治开辟一条新的途径，同时也为抗衰老的研究提供新的启示。
参考文献
1 Wolff SP.The potential role of oxidative stress in diabetes and its complications.novel implications for theory and therapy. In:Crabbe MJC,ed.Diabetic complications:scientific and clinical aspects. New York:Churchil-Livingstone,1987.167-220.
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2 Baynes JW.Perspective in diabetes,role of oxidative stress in development of complications in diabetes. Diabetes,1991,40∶405.
3 Brownlee M.Glycation products and the pathogenesis of diabetic complications. Diabetes Care,1992,15∶1835.
4 Brownlee M,Cerami A,Vlassara H,et al.Advanced glycosylation end products in tissue and the biochemical basis of diabetic complications. N Engl J Med,1988,318∶1315.
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6 Shimomura H,Spiro RG.Studies on micromolecular components of human glomerulus basement membrane and alterations in diabetes:decreased levels of heparin sulfte proteoglycan and laminin.Diabetes,1987,36∶374.
7 Tomlanovich S,Deen WM,Jones HW Ⅲ，et al.Functional nature of glomerular injury in progressive diabetic glomerulpathy.Diabetes,1987,36∶556.
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8 Vlassara H,Brownlee M,Cerami A.Specific macrophage receptor activity for advanced glycosylation end products inversely correlated with insulin levels vivo.Diabetes,1988,37∶456.
9 Le J,Vilcek J.Tumor necrosis factor and interlukin-1:cytokines with multiple overlapping biological activities.Lab Invest,1987,56∶234.
10 Vlassara H.Chronic diabetic complications and tissue glycosylation.Relevant concern for diabetes-prone black population.Diabetes Care,1990,13∶1108.
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11 Kirstein M,Berti,J Radoff S,et al.Advanced protein glycosylation induces trans-endothelial human monocyte chemotaxis and secretion of pletelet-derived growth factor:role in vascular disease of diabetes and aging.Proc Natl Acad Sci USA,1990,87∶9010.
12 Sell DR,Monnier VM.End stage renal disease and diabetes catalyze the formation of a pentose-derived crosslink from aging human collagen. J Clin Invest,1990,85∶380.
13 田浩明，梁荩忠，秦光彩，等.SET糖尿病大鼠眼球及主动脉组织蛋白糖基化及脂质过氧化的观察.四川医学，1992,13∶202.
14 Ceriello A,Quatraro A,Giugliano D.Nwe insights on non-enzymatic glycosylation may lead to therapeutic approaches for the prevention of diabetic complications. Diabet Med,1992,9∶297.
(收稿：1992-11-05 修回：1993-05-17), 百拇医药