人体试验的伦理与设计中的一些问题
作者：汤旦林 王松柏
单位：100029 北京，中日友好医院
关键词：
中华医学杂志931001 由包括设计与分析的科学的研究方法与医学研究相结合而发展起来的“临床试验”(Clinical trials)已经成了生物统计学的重要分支。广义的临床试验，将预防医学中的实验以及前瞻性调查也包含在内。科学的研究方法和医学发展的速度互相促进。一些热门话题，如人体试验的伦理；生存质量测定；Meta分析；依从性分析等，反映了这一过程的进展。
实验研究的科学性与受试者的安全和权利之间的矛盾起引了伦理问题的争论。参加研究小组的成员(其中也包括统计学家)不能回避实际存在的具体问题。
一、人体试验的合理性
, 百拇医药 医学是实验性的，它的发展有赖于研究，有的最后人依靠涉及人体的试验。人体试验可追溯到对人体机能好奇的古代，几乎在各个文明时期都有以人体作试验的记载。1865年，贝尔纳德(Bernard)的《实验医学导论》将近代医学牢固的建立在生物学基础之上。然而，在这一历史性著作问题世后的近70年时间里，临床试验的方法并不科学。直到本世纪40年代，将农业试验的试验设计方法引入医学领域，临床试验才开始有了严谨的科学方法。有对照的临床试验，使一些沿用许久而疗效并不真实的疗法(如用金疗法治疗结核病)被证实无效和而停用；一些危险性大的疗法(如放血、导泻、饥饿等)很快就被证明有害无益或得不偿失而被淘汰。
从医学发展的历史不难看出，科学的人体试验加速了医学的进步，更及时地挽救了很多人的生命，同时也减少了因盲目沿用其实无益(甚至有害)的传统疗法或示经科学的临床试验验证的疗法给病人带来的痛苦与不幸，因此，它比起不科学的试验或根本不作试验就主观地采用和推广某种疗法的情形来说，是更符合道德原则的。
, 百拇医药 二、人体试验必须遵循道德标准
虽然用战俘或囚犯做灭绝人性的试验(像法西斯那样)的罪行早已遭到人们的遣责并成为过去，然而，在五、六十年代的文明时期，不道德的人体试验并不少见。据Beecher1966年发表的调查分析，在公开发表的临床试验报告中，有12%是不符合道德标准的。
为了明确规范进行人体试验的道德原则，1964年第18届世界医学大会通过了《赫尔辛基宣言》，1975年第29届世界医学大会作了修正并再次通过。
三、临床试验中的伦理问题
临床试验的道德原则可归纳为：(1)正义性，即目的端正。(2)受试者自愿。(3)对受试者有益无害。这些都体现了对受试者的权利和利益的尊重。另一方面，试验方法的科学性，即客观性，要求设立对照组，分组随机化，用“双盲”法防止观察者与受试者的心理作用，并且受试者的数量要符合统计学要求。这些要求有时会与受试者的利益和权利发生矛盾。经过长期的争论和统计学方法的进展，对下列几个基本问题已经有了一些较为公允的认识和对策。
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1.有对照的随机化双盲试验是否道德：医学发展的历史，尤其是近代医学高速发展的事实已从正反两方面证明，有对照的随机、双盲试验是迄今为止能迅速而明确地确定新疗法价值的最好方法。在有安全措施的基础上进行这种试验，比起在新疗法的利弊均未明确之前就推广它(或者名为“试用”而其实长期得不出客观可靠的结论还继续用下去)更符合道德。
在实践中，随机化可能因受到因素的影响或限制而不够彻底。双盲法也只能在有限的情况下(对受试者无害或不比标准疗法的副作用更大)才能被采用。一般认为，某种试验方案只要不存在可以明确指出的道德问题就可以采用。但还要考虑到伦理问题以外的因素。
2.如何设立对照组：医学发展到今天，在已有具备一定疗效的方法时仍采用空白对照或安慰剂对照是不道德的。对照组的疗法是当前公认的标准疗法，这种疗法是公认疗效最好或较好、副作用最小或较小而且有一定可行性的方法，可以在最大或较大程度上维护受试者权益。采用空白对照或安慰剂的前提条件是：除待试的新疗法之外尚无其它方法可选，而且只有采用这种对照时才能作出客观的结论从而能够及时地终止试验。
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有时有这种情况：万一新的疗法不比标准疗法好仍希望能通过试验并获准作用，因而采用已经或即将被淘汰的、其疗效低于标准疗法的旧疗法作为对照。这样做，虽然不是空白对照(也不算是安慰剂对照)，但却是违背道德原则的，因为其目的不端正。
3.事行是否应让受试者知情同意：所谓“知情”是指受试者了解试验的目的、内容、可能的结果等基本情况。一般地说，只有得到受试者在意识清楚时的知情和自愿同意，才能将其纳入待分组的受试人群。显然，严格地执行这条原则，有时难免与防止选择性偏性的试验设计相矛盾。
“知情”的程度与许多主、客观条件有关，没有也不可能有统一的标准。有些喜欢把问题绝对化的(往往是对科学试验方法了解不深的)人，要求将涉及一时难以理解的而实际上没有必要说明的细节也告诉病人，例如，将如何使用随机数字表进行分组、将如何采用双盲法等。比较容易为多数人接受的观点是：真正应该讲明的情况，是各种(一般是两种)可能采用的疗法的作用与可能出现的副作用。如果不可能出现副作用，则征求受试者同意本身并无多大实际意义。
, http://www.100md.com
在临床试验的实践中，特别是未能采用双盲法的时候，部分受试者在被随机地分配到新法组后可能要求采用标准疗法。如果不理会这种要求，将违反自愿原则。倘若将这种病人转到对照组中去或将其试验结果剔除不计都将破坏随机化原则并引入选择性偏性。Zelen为了克服这种困难，于1979年提出了一种新颖的设计方案：将受试者随机分为标准疗法组和新药组；分到新药组的受试者如要求采用标准疗法应予同意；最后，当比较两组疗效时，应将原先分到新药组而后来转到标准疗法组的受试者的数据仍旧放回到新药组去进行统计分析。这种方法的优点是缓解了随机分组与知情同意的矛盾，而且其思路的本身具有启发性。其局限性在于，当拒绝接受新疗法的受试者的数量不小时，新疗法的疗效可能被歪曲，检出差异的功效会降低。
4.何时终止试验：试验中途已明显看出所比较的两种疗法的差异时是否应终止试验，要看具体情况而定。一种情况是，样本含量虽尚未达到设计中的规定，但差异已有统计学意义，此时可以也应该终止试验。否则应继续进行。最好是事先计划好在试验的全过程中共作几次差异显著性检验，并据此确定每次检验所应采用的显著性水准a，它小于总的显著性水准a(通常规定a=0.05)，a1是从下解出：a1=0.05=1-(1-a)k，其中k为计划在全过程中进行显著性检验的(最大)次数。这样做才能保证犯第1类错误的概率≤0.05。倘若只是觉得差异“很明显”，但经检验无显著性，这很可能是样本量较小时观察到的差异，还缺乏稳定性。过早地凭直觉下结论并推广一种新疗法所的风险较大，有可能使一种效果较差甚至有害无益的疗法被广泛、长期地沿用，这比继续试验直至能得出科学的结论更不道德。
医学试验的伦理问题非常复杂。统计学家、医学家和有关各界的对话将有助于医学研究、统计方法和伦理观念的进步。
(收稿：1993-01-19), 百拇医药
单位：100029 北京，中日友好医院
关键词：
中华医学杂志931001 由包括设计与分析的科学的研究方法与医学研究相结合而发展起来的“临床试验”(Clinical trials)已经成了生物统计学的重要分支。广义的临床试验，将预防医学中的实验以及前瞻性调查也包含在内。科学的研究方法和医学发展的速度互相促进。一些热门话题，如人体试验的伦理；生存质量测定；Meta分析；依从性分析等，反映了这一过程的进展。
实验研究的科学性与受试者的安全和权利之间的矛盾起引了伦理问题的争论。参加研究小组的成员(其中也包括统计学家)不能回避实际存在的具体问题。
一、人体试验的合理性
, 百拇医药 医学是实验性的，它的发展有赖于研究，有的最后人依靠涉及人体的试验。人体试验可追溯到对人体机能好奇的古代，几乎在各个文明时期都有以人体作试验的记载。1865年，贝尔纳德(Bernard)的《实验医学导论》将近代医学牢固的建立在生物学基础之上。然而，在这一历史性著作问题世后的近70年时间里，临床试验的方法并不科学。直到本世纪40年代，将农业试验的试验设计方法引入医学领域，临床试验才开始有了严谨的科学方法。有对照的临床试验，使一些沿用许久而疗效并不真实的疗法(如用金疗法治疗结核病)被证实无效和而停用；一些危险性大的疗法(如放血、导泻、饥饿等)很快就被证明有害无益或得不偿失而被淘汰。
从医学发展的历史不难看出，科学的人体试验加速了医学的进步，更及时地挽救了很多人的生命，同时也减少了因盲目沿用其实无益(甚至有害)的传统疗法或示经科学的临床试验验证的疗法给病人带来的痛苦与不幸，因此，它比起不科学的试验或根本不作试验就主观地采用和推广某种疗法的情形来说，是更符合道德原则的。
, 百拇医药 二、人体试验必须遵循道德标准
虽然用战俘或囚犯做灭绝人性的试验(像法西斯那样)的罪行早已遭到人们的遣责并成为过去，然而，在五、六十年代的文明时期，不道德的人体试验并不少见。据Beecher1966年发表的调查分析，在公开发表的临床试验报告中，有12%是不符合道德标准的。
为了明确规范进行人体试验的道德原则，1964年第18届世界医学大会通过了《赫尔辛基宣言》，1975年第29届世界医学大会作了修正并再次通过。
三、临床试验中的伦理问题
临床试验的道德原则可归纳为：(1)正义性，即目的端正。(2)受试者自愿。(3)对受试者有益无害。这些都体现了对受试者的权利和利益的尊重。另一方面，试验方法的科学性，即客观性，要求设立对照组，分组随机化，用“双盲”法防止观察者与受试者的心理作用，并且受试者的数量要符合统计学要求。这些要求有时会与受试者的利益和权利发生矛盾。经过长期的争论和统计学方法的进展，对下列几个基本问题已经有了一些较为公允的认识和对策。
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1.有对照的随机化双盲试验是否道德：医学发展的历史，尤其是近代医学高速发展的事实已从正反两方面证明，有对照的随机、双盲试验是迄今为止能迅速而明确地确定新疗法价值的最好方法。在有安全措施的基础上进行这种试验，比起在新疗法的利弊均未明确之前就推广它(或者名为“试用”而其实长期得不出客观可靠的结论还继续用下去)更符合道德。
在实践中，随机化可能因受到因素的影响或限制而不够彻底。双盲法也只能在有限的情况下(对受试者无害或不比标准疗法的副作用更大)才能被采用。一般认为，某种试验方案只要不存在可以明确指出的道德问题就可以采用。但还要考虑到伦理问题以外的因素。
2.如何设立对照组：医学发展到今天，在已有具备一定疗效的方法时仍采用空白对照或安慰剂对照是不道德的。对照组的疗法是当前公认的标准疗法，这种疗法是公认疗效最好或较好、副作用最小或较小而且有一定可行性的方法，可以在最大或较大程度上维护受试者权益。采用空白对照或安慰剂的前提条件是：除待试的新疗法之外尚无其它方法可选，而且只有采用这种对照时才能作出客观的结论从而能够及时地终止试验。
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有时有这种情况：万一新的疗法不比标准疗法好仍希望能通过试验并获准作用，因而采用已经或即将被淘汰的、其疗效低于标准疗法的旧疗法作为对照。这样做，虽然不是空白对照(也不算是安慰剂对照)，但却是违背道德原则的，因为其目的不端正。
3.事行是否应让受试者知情同意：所谓“知情”是指受试者了解试验的目的、内容、可能的结果等基本情况。一般地说，只有得到受试者在意识清楚时的知情和自愿同意，才能将其纳入待分组的受试人群。显然，严格地执行这条原则，有时难免与防止选择性偏性的试验设计相矛盾。
“知情”的程度与许多主、客观条件有关，没有也不可能有统一的标准。有些喜欢把问题绝对化的(往往是对科学试验方法了解不深的)人，要求将涉及一时难以理解的而实际上没有必要说明的细节也告诉病人，例如，将如何使用随机数字表进行分组、将如何采用双盲法等。比较容易为多数人接受的观点是：真正应该讲明的情况，是各种(一般是两种)可能采用的疗法的作用与可能出现的副作用。如果不可能出现副作用，则征求受试者同意本身并无多大实际意义。
, http://www.100md.com
在临床试验的实践中，特别是未能采用双盲法的时候，部分受试者在被随机地分配到新法组后可能要求采用标准疗法。如果不理会这种要求，将违反自愿原则。倘若将这种病人转到对照组中去或将其试验结果剔除不计都将破坏随机化原则并引入选择性偏性。Zelen为了克服这种困难，于1979年提出了一种新颖的设计方案：将受试者随机分为标准疗法组和新药组；分到新药组的受试者如要求采用标准疗法应予同意；最后，当比较两组疗效时，应将原先分到新药组而后来转到标准疗法组的受试者的数据仍旧放回到新药组去进行统计分析。这种方法的优点是缓解了随机分组与知情同意的矛盾，而且其思路的本身具有启发性。其局限性在于，当拒绝接受新疗法的受试者的数量不小时，新疗法的疗效可能被歪曲，检出差异的功效会降低。
4.何时终止试验：试验中途已明显看出所比较的两种疗法的差异时是否应终止试验，要看具体情况而定。一种情况是，样本含量虽尚未达到设计中的规定，但差异已有统计学意义，此时可以也应该终止试验。否则应继续进行。最好是事先计划好在试验的全过程中共作几次差异显著性检验，并据此确定每次检验所应采用的显著性水准a，它小于总的显著性水准a(通常规定a=0.05)，a1是从下解出：a1=0.05=1-(1-a)k，其中k为计划在全过程中进行显著性检验的(最大)次数。这样做才能保证犯第1类错误的概率≤0.05。倘若只是觉得差异“很明显”，但经检验无显著性，这很可能是样本量较小时观察到的差异，还缺乏稳定性。过早地凭直觉下结论并推广一种新疗法所的风险较大，有可能使一种效果较差甚至有害无益的疗法被广泛、长期地沿用，这比继续试验直至能得出科学的结论更不道德。
医学试验的伦理问题非常复杂。统计学家、医学家和有关各界的对话将有助于医学研究、统计方法和伦理观念的进步。
(收稿：1993-01-19), 百拇医药