双氢青蒿素与磷酸喹哌治疗恶性疟的随机比较
作者：郭兴伯 符林春 符永新 钱本顺 李国桥
单位：510407广州中医学院三亚热带医学研究所
关键词：恶性疟原虫；双氢青蒿素；喹啉类；药物评价
中华医学杂志931009 摘要 口服双氢青蒿素5天疗程(总剂量360mg)和7天疗程(480mg)分别治疗恶性疟各50例，并设磷酸喹哌对照组51例进行随机比较。结果表明，两组青蒿素治疗组全部病例均获临床治愈，治疗后28天随访观察，5天组32例中有2例复燃；7天组42例中未见复燃。平均退热时间、疟原虫转阴时间和原虫复燃率未见明显差异(P〉0.05)。磷酸喹哌对照组51例中，敏感者17例，一级抗性10例，二组抗性11例，三级抗性13例。由此可见，两组双氢青蒿素治疗组疗效明显优于磷酸喹哌组，进行比较，现将结果报告如下。
中国中医研究院中药研究所研制的双氢青蒿素(Dihydroatemisinin)Ⅱ期临床第一阶段试验表明，双氢青蒿素总量360mg5天疗程治疗恶性疟疗效良好。为了进一步探索该药的适宜剂量和疗程，1988年，我们在海南岛东方县试用双氢青蒿素总量360mg5天疗程和480mg7天疗程各治疗恶性疟50例，并设磷酸喹哌对照组进行比较，现将结果报告如下。
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病例与方法
一、病例选择
1.有疟疾临床症状，恶性疟原虫无性体〉1000/mm3，年龄不限。
2.本次发病5天以内，或发病5天以上而原虫密度〉/mm3者。
3.本次发病后未用过任何抗疟药或有抗疟作用的其它药物，如磺胺、四环素、砜类等。
病例均来自海南省东方县，共分3组，双氢青蒿素5天组50例，双氢青蒿素7天组50例，磷酸喹哌组51例。三组病例的主要情况相似，具有可比性(表1)。
表1 三组病例情况 组别
例数
, 百拇医药
平均年龄(岁)
平均发病天数(岁)
平均体温(℃)
平均原虫密度(104mm3)
外来人口(%)
双氢青蒿素5天
50
20±10
5±4
38.8±1.1
4.±11.8
8
, 百拇医药
双氢青蒿素7天
50
20±10
6±5
38.9±1.1
2.5±3.1
20
磷酸喹哌
51
19±9
6±4
39.1±0.9
3.0±4.1
, 百拇医药
24
二、给药方案
1.治疗组：双氢青蒿素由中国中医研究院中药研究所提供，批号860917，每片20mg。总量360mg5天疗程和480mg7天疗程。各年龄组给药剂量见表2。
表2 双氢青蒿素给药方案 年龄组(岁)
给药总量(mg)
每天剂量(mg)
5天组
7天组
第1天
第2～7天
≥16
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360
480
120
60
11～
270
360
90
45
7～
180
240
60
, http://www.100md.com 30
4～
120
160
40
20
1～
90
120
30
15
2.对照组：磷酸喹哌糖衣片为上海第十一制药厂产品，批号860801，每片含基质150mg。成人总量1500mg，首剂600mg，隔6小时300mg，24小时600mg。儿童剂量按年龄递减(表3)。
, 百拇医药
表3 磷酸喹哌给药方案 年龄组(岁)
给药总量
每次剂量(mg)
(mg)
首剂
6h
24h
≥16
1500
600
300
600
11～
, http://www.100md.com
1125
450
225
450
7～
750
300
150
300
4～
563
225
113
, 百拇医药
225
1～
375
150
75
150
三、疗效观察：
1.体温：每4小时测体温1次，体温恢复正常24小时后，改为每天下午测1次，直到病人出院。
2.疟原虫检查：首剂给药前用厚血膜计算每立方毫米血液中无性体疟原虫数，给药后每天早、晚(间隔12±2小时)各检疟原虫1次，直至连续3次血检阴性为止。查完整个厚血膜未发现疟原虫无性体者为阴性。
3.毒副反应：3组病例均于0天、3天和6天进行心电图、血液学、血液生化和尿液检查。于服药期间查询病人有无不良反应。
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4.随访观察：3组均于首剂投药后每7天复查1次，连续复查4周，了解有无原虫复燃。
5.疗效评价：参考世界卫生组织(1973年)推荐的氯喹临床敏感性4周观察法评价疗效。以退热时间、原虫转阴时间、临床治愈率和原虫复燃率作为疗效评价和比较的指标。
结 果
一、疗效
双氢青蒿素5天组和7天组各治疗恶性疟50例，均获临床治愈。两组平均退热时间和原虫转阴时间相似(P〉0.05)。完成28天追踪观察者，5天组32例，复燃2例；7天组42例，未见复燃。两组复燃率经统计学处理差异无显著意义(P〉0.95)。磷酸喹哌治疗恶性疟51例，平均退热时间和原虫转阴时间均明显慢于双氢青蒿素5天组和7天组(表4)。喹哌组有13例治疗后48小时未能控制症状，原虫未见明显减少或继续上升；另11例虽能控制症状，但治疗第7天原虫仍不转阴，故均改用它药治疗。喹哌组51例按氯喹临床敏感性4周观察法评价疗效，敏感(治愈)17例(33%)，一级抗性10例(20%)，二级抗性11例(22%)，三级抗性13例(26%)。
, 百拇医药
表4 三组病例的疗效比较 组别
治疗例数
退热时间(h)
原虫转阴时间(h)
复燃率(%)
双氢青蒿素5天
50
16±7
64±12
6
双氢青蒿素7天
50
, 百拇医药 20±13
67±10
0
磷酸喹哌
51
17±16*
105±17
37△
* 与两组双氢青蒿素比较，P〈0.01
△ 7天原虫不转阴和无效病例24例未包括在内
二、毒副反应
, 百拇医药
在治疗过程中，双氢青蒿素7天组2例出现麻疹样皮疹。其中1例首剂服药后10小时左右皮疹出现于胸部和又上肢，未经任何处理，约12小时后自行消退；另1例于服药后第2天皮疹出现于双下肢，不痒，无任何痛苦，经抗过敏处理后，第9天消退。磷酸喹哌组1例出现恶心，2例出现头痛、头晕。此外，未发现其它不良反应。
实验室检查主要表现为网织红细胞异常。双氢青蒿素5天组和7天组治疗后第3天，网织红细胞分别有13例和19例下降至略低于正常值，第6天双氢青蒿素5天组已全部恢复正常，7天组3例略低于正常值，但均值已恢复至用药前水平。磷酸喹哌组第3天网织红细胞赤有8例轻度下降，但大部分却升高，均值高于用药前水平。
三组患者治疗后血液学、血液生化和尿液检查，除网织红细胞短暂下降外，未发现其他明显异常改变。
心电图检查：双氢青蒿素5天组观察29例，治疗后6天1例出现偶发性房性早搏；7天组观察3治疗后3天和6天各出现1例偶发性室性早搏，治疗后6天3例出现Ⅰ度房室传导阻滞，1例14天恢复正常，另2例1个月恢复正常。喹哌组观察31例，治疗后3天和6天出现频发和偶发性早搏各1例，其中治疗后3天还出现Ⅰ度房室传导阻滞1例，该例后未作复查。
, 百拇医药
讨论
双氢青蒿素3天疗程总量240mg和青蒿素2天疗程总量1500mg疗效相近[1]，复燃率30%～50%，说明双氢青蒿素抗疟效价较青蒿素高(6.3倍)。本研究采用双氢青蒿素总量360mg5天疗程和总量480mg7天疗程治疗恶性疟各50例，均获临床治愈，两组均能迅速控制临床症状和快速杀灭疟原虫。5天组有32例完成28天追踪观察，复燃2例(6%)；7天组42例未发现复燃。对照组磷酸喹哌治疗51例，有13例未能控制临床症状，原虫不见减少反而增多；11例虽能控制临床症状，但原虫不转阴，说明该地区恶性疟对磷酸喹哌的抗性日趋严重[2]。而双氢青蒿素治疗抗氯喹恶性疟疗效良好。
毒副反应表现，治疗后3天可见部分病例网织红细胞下降，但治疗后6天疗程尚未结束时即已基本恢复正常，提示可能与首次剂量较大有关。因Ⅰ期临床研究结果表明，3天疗程总量350mg组未见网织红细胞有异常改变，其首次剂量只70mg，而本研究头3天总量才240mg，但首次剂量却达120mg。如把120mg分为两次服药，有可能减轻对网织红细胞的影响。磷酸喹哌组治疗后网织红细胞高于入院时水平，可能因部分病人疟原虫未能控制，继续破坏红细胞而导致贫血加重，从而刺激骨髓增生所致。
, 百拇医药
双氢青蒿素7天组有2例在服药后出现药疹，但症状较轻，1例未经任何处理自行消退，另1例经抗过敏治疗后消退，不影响疗程完成。药诊发生率有待进一步观察。
双氢青蒿素5天组在治疗过程中有1例出现偶发性房性早搏，7天组亦出现1例偶发性室性早搏，3例Ⅰ度房室传导阻滞(1例14天复常，另2例1个月复查正常)；磷酸喹哌组亦有1例出现Ⅰ度房室传导阻滞以及频发和偶发性早搏各1例。三组病人在治疗过程中，心电图出现的变化是否和药物有关，抑或疟疾病情本身所致，有待进一步观察。
我们的研究结果表明，双氢青蒿素5天疗法和7天疗法的临床疗效都明显优于磷酸喹哌。两组退热时间和原虫转阴时间相似。5天组有2例复燃，7天组未见复燃，但经统计学处理差异无显著意义。由于360mg5天疗程的复燃率显著低于240mg3天疗程，提示适当延长疗程和增加剂量可以降低本药治疗恶性疟的复燃率[3]。
参考文献
1 青蒿研究协作组.抗疟新药青蒿素的研究.药学通报，1979，14：49.
2 郭兴伯，符林春，陈沛泉，等.海南岛恶性疟对喹哌抗药性的观察.中华医学杂志，1988，68：528.
3 郭兴伯.符永新，陈沛泉，等.青蒿琥酯片治疗恶性疟疾100例的临床观察.中华医学杂志，1989，69：515.
(收稿：1993-02-06), 百拇医药
单位：510407广州中医学院三亚热带医学研究所
关键词：恶性疟原虫；双氢青蒿素；喹啉类；药物评价
中华医学杂志931009 摘要 口服双氢青蒿素5天疗程(总剂量360mg)和7天疗程(480mg)分别治疗恶性疟各50例，并设磷酸喹哌对照组51例进行随机比较。结果表明，两组青蒿素治疗组全部病例均获临床治愈，治疗后28天随访观察，5天组32例中有2例复燃；7天组42例中未见复燃。平均退热时间、疟原虫转阴时间和原虫复燃率未见明显差异(P〉0.05)。磷酸喹哌对照组51例中，敏感者17例，一级抗性10例，二组抗性11例，三级抗性13例。由此可见，两组双氢青蒿素治疗组疗效明显优于磷酸喹哌组，进行比较，现将结果报告如下。
中国中医研究院中药研究所研制的双氢青蒿素(Dihydroatemisinin)Ⅱ期临床第一阶段试验表明，双氢青蒿素总量360mg5天疗程治疗恶性疟疗效良好。为了进一步探索该药的适宜剂量和疗程，1988年，我们在海南岛东方县试用双氢青蒿素总量360mg5天疗程和480mg7天疗程各治疗恶性疟50例，并设磷酸喹哌对照组进行比较，现将结果报告如下。
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病例与方法
一、病例选择
1.有疟疾临床症状，恶性疟原虫无性体〉1000/mm3，年龄不限。
2.本次发病5天以内，或发病5天以上而原虫密度〉/mm3者。
3.本次发病后未用过任何抗疟药或有抗疟作用的其它药物，如磺胺、四环素、砜类等。
病例均来自海南省东方县，共分3组，双氢青蒿素5天组50例，双氢青蒿素7天组50例，磷酸喹哌组51例。三组病例的主要情况相似，具有可比性(表1)。
表1 三组病例情况 组别
例数
, 百拇医药
平均年龄(岁)
平均发病天数(岁)
平均体温(℃)
平均原虫密度(104mm3)
外来人口(%)
双氢青蒿素5天
50
20±10
5±4
38.8±1.1
4.±11.8
8
, 百拇医药
双氢青蒿素7天
50
20±10
6±5
38.9±1.1
2.5±3.1
20
磷酸喹哌
51
19±9
6±4
39.1±0.9
3.0±4.1
, 百拇医药
24
二、给药方案
1.治疗组：双氢青蒿素由中国中医研究院中药研究所提供，批号860917，每片20mg。总量360mg5天疗程和480mg7天疗程。各年龄组给药剂量见表2。
表2 双氢青蒿素给药方案 年龄组(岁)
给药总量(mg)
每天剂量(mg)
5天组
7天组
第1天
第2～7天
≥16
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360
480
120
60
11～
270
360
90
45
7～
180
240
60
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4～
120
160
40
20
1～
90
120
30
15
2.对照组：磷酸喹哌糖衣片为上海第十一制药厂产品，批号860801，每片含基质150mg。成人总量1500mg，首剂600mg，隔6小时300mg，24小时600mg。儿童剂量按年龄递减(表3)。
, 百拇医药
表3 磷酸喹哌给药方案 年龄组(岁)
给药总量
每次剂量(mg)
(mg)
首剂
6h
24h
≥16
1500
600
300
600
11～
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1125
450
225
450
7～
750
300
150
300
4～
563
225
113
, 百拇医药
225
1～
375
150
75
150
三、疗效观察：
1.体温：每4小时测体温1次，体温恢复正常24小时后，改为每天下午测1次，直到病人出院。
2.疟原虫检查：首剂给药前用厚血膜计算每立方毫米血液中无性体疟原虫数，给药后每天早、晚(间隔12±2小时)各检疟原虫1次，直至连续3次血检阴性为止。查完整个厚血膜未发现疟原虫无性体者为阴性。
3.毒副反应：3组病例均于0天、3天和6天进行心电图、血液学、血液生化和尿液检查。于服药期间查询病人有无不良反应。
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4.随访观察：3组均于首剂投药后每7天复查1次，连续复查4周，了解有无原虫复燃。
5.疗效评价：参考世界卫生组织(1973年)推荐的氯喹临床敏感性4周观察法评价疗效。以退热时间、原虫转阴时间、临床治愈率和原虫复燃率作为疗效评价和比较的指标。
结 果
一、疗效
双氢青蒿素5天组和7天组各治疗恶性疟50例，均获临床治愈。两组平均退热时间和原虫转阴时间相似(P〉0.05)。完成28天追踪观察者，5天组32例，复燃2例；7天组42例，未见复燃。两组复燃率经统计学处理差异无显著意义(P〉0.95)。磷酸喹哌治疗恶性疟51例，平均退热时间和原虫转阴时间均明显慢于双氢青蒿素5天组和7天组(表4)。喹哌组有13例治疗后48小时未能控制症状，原虫未见明显减少或继续上升；另11例虽能控制症状，但治疗第7天原虫仍不转阴，故均改用它药治疗。喹哌组51例按氯喹临床敏感性4周观察法评价疗效，敏感(治愈)17例(33%)，一级抗性10例(20%)，二级抗性11例(22%)，三级抗性13例(26%)。
, 百拇医药
表4 三组病例的疗效比较 组别
治疗例数
退热时间(h)
原虫转阴时间(h)
复燃率(%)
双氢青蒿素5天
50
16±7
64±12
6
双氢青蒿素7天
50
, 百拇医药 20±13
67±10
0
磷酸喹哌
51
17±16*
105±17
37△
* 与两组双氢青蒿素比较，P〈0.01
△ 7天原虫不转阴和无效病例24例未包括在内
二、毒副反应
, 百拇医药
在治疗过程中，双氢青蒿素7天组2例出现麻疹样皮疹。其中1例首剂服药后10小时左右皮疹出现于胸部和又上肢，未经任何处理，约12小时后自行消退；另1例于服药后第2天皮疹出现于双下肢，不痒，无任何痛苦，经抗过敏处理后，第9天消退。磷酸喹哌组1例出现恶心，2例出现头痛、头晕。此外，未发现其它不良反应。
实验室检查主要表现为网织红细胞异常。双氢青蒿素5天组和7天组治疗后第3天，网织红细胞分别有13例和19例下降至略低于正常值，第6天双氢青蒿素5天组已全部恢复正常，7天组3例略低于正常值，但均值已恢复至用药前水平。磷酸喹哌组第3天网织红细胞赤有8例轻度下降，但大部分却升高，均值高于用药前水平。
三组患者治疗后血液学、血液生化和尿液检查，除网织红细胞短暂下降外，未发现其他明显异常改变。
心电图检查：双氢青蒿素5天组观察29例，治疗后6天1例出现偶发性房性早搏；7天组观察3治疗后3天和6天各出现1例偶发性室性早搏，治疗后6天3例出现Ⅰ度房室传导阻滞，1例14天恢复正常，另2例1个月恢复正常。喹哌组观察31例，治疗后3天和6天出现频发和偶发性早搏各1例，其中治疗后3天还出现Ⅰ度房室传导阻滞1例，该例后未作复查。
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讨论
双氢青蒿素3天疗程总量240mg和青蒿素2天疗程总量1500mg疗效相近[1]，复燃率30%～50%，说明双氢青蒿素抗疟效价较青蒿素高(6.3倍)。本研究采用双氢青蒿素总量360mg5天疗程和总量480mg7天疗程治疗恶性疟各50例，均获临床治愈，两组均能迅速控制临床症状和快速杀灭疟原虫。5天组有32例完成28天追踪观察，复燃2例(6%)；7天组42例未发现复燃。对照组磷酸喹哌治疗51例，有13例未能控制临床症状，原虫不见减少反而增多；11例虽能控制临床症状，但原虫不转阴，说明该地区恶性疟对磷酸喹哌的抗性日趋严重[2]。而双氢青蒿素治疗抗氯喹恶性疟疗效良好。
毒副反应表现，治疗后3天可见部分病例网织红细胞下降，但治疗后6天疗程尚未结束时即已基本恢复正常，提示可能与首次剂量较大有关。因Ⅰ期临床研究结果表明，3天疗程总量350mg组未见网织红细胞有异常改变，其首次剂量只70mg，而本研究头3天总量才240mg，但首次剂量却达120mg。如把120mg分为两次服药，有可能减轻对网织红细胞的影响。磷酸喹哌组治疗后网织红细胞高于入院时水平，可能因部分病人疟原虫未能控制，继续破坏红细胞而导致贫血加重，从而刺激骨髓增生所致。
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双氢青蒿素7天组有2例在服药后出现药疹，但症状较轻，1例未经任何处理自行消退，另1例经抗过敏治疗后消退，不影响疗程完成。药诊发生率有待进一步观察。
双氢青蒿素5天组在治疗过程中有1例出现偶发性房性早搏，7天组亦出现1例偶发性室性早搏，3例Ⅰ度房室传导阻滞(1例14天复常，另2例1个月复查正常)；磷酸喹哌组亦有1例出现Ⅰ度房室传导阻滞以及频发和偶发性早搏各1例。三组病人在治疗过程中，心电图出现的变化是否和药物有关，抑或疟疾病情本身所致，有待进一步观察。
我们的研究结果表明，双氢青蒿素5天疗法和7天疗法的临床疗效都明显优于磷酸喹哌。两组退热时间和原虫转阴时间相似。5天组有2例复燃，7天组未见复燃，但经统计学处理差异无显著意义。由于360mg5天疗程的复燃率显著低于240mg3天疗程，提示适当延长疗程和增加剂量可以降低本药治疗恶性疟的复燃率[3]。
参考文献
1 青蒿研究协作组.抗疟新药青蒿素的研究.药学通报，1979，14：49.
2 郭兴伯，符林春，陈沛泉，等.海南岛恶性疟对喹哌抗药性的观察.中华医学杂志，1988，68：528.
3 郭兴伯.符永新，陈沛泉，等.青蒿琥酯片治疗恶性疟疾100例的临床观察.中华医学杂志，1989，69：515.
(收稿：1993-02-06), 百拇医药