绿脓杆菌败血症的预防及抗菌治疗
作者：邓国华 王爱霞 王藏珍 陈民钧
单位：100730 北京协和医院内科(邓国华、王爱霞)，检验科(王藏珍、除民钧)
关键词：败血症；假单胞菌属
中华医学杂志931008 摘要 总结了1986～1990年间的36例绿脓杆菌败血症。发病的主要危险因素为：严重基础疾病与原发感染灶或病损部位。其他危险因素为：长时间使用广谱抗生素、化疗或免疫抑制剂治疗及白细胞数减少。病原体对8种抗绿脓杆菌药物的耐药率为18%～47%。26例经抗绿脓杆菌药物的正规治疗，总有效率(治愈及好转)为42%。全部36例中，22例(61%)直接死于绿脓杆菌败血病。就绿脓杆菌败血症的预防及治疗问题进行了探讨。
绿脓杆菌是引起医院内感染的重要病原体之一。绿脓杆菌败血症多发生在防御机能低下的患者中，并且由于绿脓杆菌本身具有天然的和后天获得的耐药性，因此往往使得临床治疗困难。尽管在所有的革兰阴民生杆菌败血症中，绿脓杆菌败血症的发生率低于大肠杆菌败血症及克雷伯菌败血症，但其中多数患者预后较差，病死率达3737～77%[1，2]。本文总结我院1986年至1990年5年期间的36例绿脓杆菌败血症，旨在探讨如何尽可能减少绿脓杆菌败血症的发生及临床合理选择抗生素治疗。
, 百拇医药
材料与方法
一、病例来源
本院细菌室于1986～1990年间从临床送验的血培养标本中，有41例的血标本培养分离出绿脓杆菌，占同期血培养阳性病例总数的8.5%(41/485例)。在排除了污染所致后，36例符合败血症的定义，即血培养结果阳性，临床发热38℃以上和有其他毒血症症状。36例均为住院病例，院内感染33例(92%)，院外感染3例。36例中，男20例，女16例，男：女为1.25：1。除2例为新生儿外，34例年龄17～75岁，平均47.6岁。
血培养和药敏试验的方法见文献[3]。血培养1次阳性者28例，≥2次阳性者8例。同1份血培养标本中含≥2种细菌者4例。
二、判断标准
1.危险因素：参照gallagher等[2]方法，从分析第一次阳性血培养前4周内的临床资料中获得，包括基础疾病、原发感染灶或病损部位、化疗或免疫抑制剂治疗、使用广谱抗生素(不包括有抗绿脓杆菌活性的β-内酰胺类抗生素及多粘菌素)、血液白细胞数及其他相关资料。其中基础疾病严重程度的分类则按McCabe等[4]标准，即分为迅速致死性与最终致死性(严重基础疾病)及非致死性基础疾病。
, 百拇医药
2.治疗过程：自第一次阳性的血培养标本获取后，接受了具有抗绿脓杆菌活性的抗生素(非药敏试验依据)〉48小时者，即认为获得抗生素的正规治疗。凡未应用过抗绿脓杆菌药物者，或虽已应用但患者病死于疗程的48小时内，则均为未经抗生素充分治疗。
3.疗效评定：血培养阴转后临床症状消退≥1周，为治愈。若血培养阴转〉2周，临床症状改善但未完全恢复，为好转。经抗生素正规治疗〉48小时，临床情况恶化或非其他原因死亡者，为治疗无效。
结 果
一、相关危险因素
36例绿脓杆菌败血症中，30例(83%)有严重基础疾病，其中肿瘤性疾病21例(包括白血病10例)、慢性肾功能衰竭3例(肾移植术后2例、血液透析治疗1例)、急性再生障碍性贫血2例及急性出血坏死性胰腺炎、挤压伤综合征合并双下肢开放性骨折、产前子痫、天疱疮各1例；而非致死性基础疾病仅6例(17%)。在全部36例中，33例(92%)有原发感染灶或病损部位。另外，21例(58%)使用了广谱抗生素，17例(47%)接受了化疗或免疫抑制剂治疗，尚有11例(31%)血液白细胞计数〈4.0×109/L。
, 百拇医药
在各种危险因素中，严重基础疾病、非致死性基础疾病和其他危险因素的关系见表1。表1显示，无论是在严重基础疾病还是在非致死性基础疾病的病例中，还存在着1种或多种其他危险因素。其中化疗或免疫抑制剂治疗、白细胞数减少及肛裂或口腔溃疡等危险因素，则主要见于严重基础疾病组， 且多数与肿瘤性疾病的治疗过程相关。
表1 两组基础疾病中的其他危险因素 其他危险因素
严重基础疾病
(n=30)
非致死性基础疾病(n=6)
合 计
原发感染灶或
病损部位
呼吸道(肺)
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8
2
10
消化道
肛裂或口腔溃疡
5
0
5
肠道(肠梗阻)
2
2
4
手术创伤部位
, 百拇医药 肠(盆)腔
4
0
4
其他
3
2
5
导管插入处△
3
0
3
皮损部位
, 百拇医药 2
0
2
使用广谱抗生素
16
5
21
化疗或免疫抑制
17*
0
17
剂治疗
折细胞计数
, 百拇医药
11*
0
11
<4.0×109
△股动脉内导管留置、经皮、肝穿刺胆汁引流、逆行胰胆管造影各1例
*P〈0.05、* *P=0.09，均为两组比较的Fisher确切概率法结果
二、入侵途径
本组33例中的原发感染灶或病损部位(表1)提示可能为败血症的病原菌入侵途径，主要见于呼吸道、消化道、手术创伤部位等处。在这33例中，从22例(67%)取自感染灶或病损部位的标本内，均培养、分离出与血培养相一致的病原学结果。这些标本分别是：切口脓液或脓肿引流液(7例)、痰(7例)、口腔溃疡创面(4例)、皮损处脓液(2例)、股动脉插管处分泌物(1例)及粪例多次标本(1例)。
, 百拇医药
三、体外药敏试验
以第一次阳性血培养标本中分离出的菌株，对临床常用的8种抗绿脓杆菌药物进行体外药敏试验，结果见表2。与敏感菌株相对应的耐药率为18%～47%。
表2 绿脓杆菌的耐药率 常用抗生素
菌株数
耐药株数
而药率(%)
羧苄青霉素
25
11
44
氧哌嗪青霉素
, http://www.100md.com
32
9
28
头孢哌酮
27
11
41
头孢噻肟
3
2
2/3
头孢他定
18
6
, 百拇医药
33
多粘菌素B
22
4
18
阿米卡星
36
16
44
庆大霉素
36
17
47
, http://www.100md.com 四、疗效与转归
36例中，26例(72%)经抗生素正规治疗。8例治愈，3例好转，总有效率(治愈及好转)为42%(11/26例)；15例治疗失败，占58%。这26例中，10例使用氧哌嗪青霉素(或联合一种氨基糖甙类抗绿脓杆菌药物)，4例治愈，1例好转，5例无效；4例使用头孢哌酮(或联合一种氨基糖甙类)，1例治愈，3例无效；10例使用头孢他啶(或联合一种氨基糖甙类)，3例治愈，1例治愈，1例好转，6例无效；1例使用多粘菌素B为好转；1例单用阿米卡星无效。
36例中的其余10例中，3例死于原发病，其他未经抗生素充分治疗的7例均死亡，6例死于第一次阳性血培养后的48小时内，在全部36例中，22例直接死于绿脓杆菌败血症，病死率为61%；其中严重基础疾病者20例，病死率为67%(20/30例)。
讨 论
绿脓杆菌属条件致病菌，通常寄居于人体肠腔内，或皮肤及鼻咽部等处。还可存活在医院环境内(如被污染的雾化吸入器和机械呼吸机)，可引起交叉感染[1]。本组绿脓杆菌败血症主要罹患有严重基础疾病的患者(83%)，其中多数发生在化疗、免疫抑制剂治疗及手术治疗的过程中；且病死率高达61%。这表明宿主防御机能在发病中起重要作用，也是影响预后的重要因素。
, 百拇医药
绿脓杆菌原发感染灶及相关病损部位提示为病菌入侵途径，是诱发败血症的直接危险因素。如能及早消除这些相关因素，就有可能预防或减少绿脓杆菌败血症的发生。本组资料(表1)揭示：(1)对广谱抗生素引起的菌群失调应有充分认识；(2)及早发现和治疗绿脓杆菌感染灶；(3)对由于严重基础疾病本身或由于化疗药物所致的粒细胞减少患者的早期抗感染治疗，即使一时难以明确病因，宜及早使用包括有抗绿脓杆菌活性在同人的高效广谱抗生素，待病原菌一经明了，再相应调整抗生素；(4)对易发生绿脓杆菌感染危险的手术及侵入性导管插入，应针对性地选择相应抗生素作为预防用药。
由于绿脓杆菌常易发生耐药性，因此合理选择抗生素药物也至关重要。本组药敏试验和临床疗效的结果表明：绿脓杆菌对庆大霉素的耐药率(47%)和国内80年代初期的报告(28%)[5]相比，示有增无减；一般认为对多数氨基糖甙类纯化酶稳定的阿米卡星，在相组药敏试验中有较高比例(44%)的耐药性绿脓杆菌菌株，这有可能与近年来该药已广泛用于治疗多种感染性疾病有关，但尚待进一步证实；β-内酰胺类抗生素中的氧哌嗪青霉素、头孢他啶等，对治疗绿脓杆菌败血症均具有一定的临床效果。另外，近年新开发的第四代头孢菌素如cefepime[6]及氟喹诺酮类新品种如环丙氟哌酸等，也均有较强的抗绿脓杆菌作用。
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本组结果表明：(1)对临床疑似病例，通过针对绿脓杆菌败血症的发病环节，尽早消除相关危险因素，有助于预防或减少败血症的发生；(2)败血症一旦发生，需采取综合性治疗措施，包括改善和增强宿主抵抗力、消除原发感染灶及尽可能根据药敏试验结果和临床治疗反应选择或调整抗绿脓杆菌药物。
参考文献
1 Pollack M. Pseudomonas aeruginosa. In: Mandell GL, Douglas GR, Bennett JE, eds, Principles and practice of infectious diseases. 3rd ed. New York: Churchill Livingstone, 1990.1673.
2 Gallagher PG, Watanakunakorn C. Pseudomonas bacteremia in a community teaching hospital, 1980-1984. Rev. Infect Dis, 1989,11:846.
, 百拇医药
3 邓国华，王爱霞，徐英春，等.细菌性败血症与院内感染——附70例分析.中华内科杂志，1991，30：484.
4 McCabe WR, Jackson GG. Gram-negative bacteremia. I. Etiology and ecology.Arch Intern Med, 1962, 110:847.
5 汪 复，朱德妹，张敬德，等.常见致病菌的药敏测定及治疗探讨.中华传染病杂志，1986，4：74.
6 邓国华，王爱霞.新型头孢菌素cefepime的药理与临床研究.中国新药杂志，1993，2：7.
(收稿：1993-03-12 修回：1993-07-19), 百拇医药
单位：100730 北京协和医院内科(邓国华、王爱霞)，检验科(王藏珍、除民钧)
关键词：败血症；假单胞菌属
中华医学杂志931008 摘要 总结了1986～1990年间的36例绿脓杆菌败血症。发病的主要危险因素为：严重基础疾病与原发感染灶或病损部位。其他危险因素为：长时间使用广谱抗生素、化疗或免疫抑制剂治疗及白细胞数减少。病原体对8种抗绿脓杆菌药物的耐药率为18%～47%。26例经抗绿脓杆菌药物的正规治疗，总有效率(治愈及好转)为42%。全部36例中，22例(61%)直接死于绿脓杆菌败血病。就绿脓杆菌败血症的预防及治疗问题进行了探讨。
绿脓杆菌是引起医院内感染的重要病原体之一。绿脓杆菌败血症多发生在防御机能低下的患者中，并且由于绿脓杆菌本身具有天然的和后天获得的耐药性，因此往往使得临床治疗困难。尽管在所有的革兰阴民生杆菌败血症中，绿脓杆菌败血症的发生率低于大肠杆菌败血症及克雷伯菌败血症，但其中多数患者预后较差，病死率达3737～77%[1，2]。本文总结我院1986年至1990年5年期间的36例绿脓杆菌败血症，旨在探讨如何尽可能减少绿脓杆菌败血症的发生及临床合理选择抗生素治疗。
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材料与方法
一、病例来源
本院细菌室于1986～1990年间从临床送验的血培养标本中，有41例的血标本培养分离出绿脓杆菌，占同期血培养阳性病例总数的8.5%(41/485例)。在排除了污染所致后，36例符合败血症的定义，即血培养结果阳性，临床发热38℃以上和有其他毒血症症状。36例均为住院病例，院内感染33例(92%)，院外感染3例。36例中，男20例，女16例，男：女为1.25：1。除2例为新生儿外，34例年龄17～75岁，平均47.6岁。
血培养和药敏试验的方法见文献[3]。血培养1次阳性者28例，≥2次阳性者8例。同1份血培养标本中含≥2种细菌者4例。
二、判断标准
1.危险因素：参照gallagher等[2]方法，从分析第一次阳性血培养前4周内的临床资料中获得，包括基础疾病、原发感染灶或病损部位、化疗或免疫抑制剂治疗、使用广谱抗生素(不包括有抗绿脓杆菌活性的β-内酰胺类抗生素及多粘菌素)、血液白细胞数及其他相关资料。其中基础疾病严重程度的分类则按McCabe等[4]标准，即分为迅速致死性与最终致死性(严重基础疾病)及非致死性基础疾病。
, 百拇医药
2.治疗过程：自第一次阳性的血培养标本获取后，接受了具有抗绿脓杆菌活性的抗生素(非药敏试验依据)〉48小时者，即认为获得抗生素的正规治疗。凡未应用过抗绿脓杆菌药物者，或虽已应用但患者病死于疗程的48小时内，则均为未经抗生素充分治疗。
3.疗效评定：血培养阴转后临床症状消退≥1周，为治愈。若血培养阴转〉2周，临床症状改善但未完全恢复，为好转。经抗生素正规治疗〉48小时，临床情况恶化或非其他原因死亡者，为治疗无效。
结 果
一、相关危险因素
36例绿脓杆菌败血症中，30例(83%)有严重基础疾病，其中肿瘤性疾病21例(包括白血病10例)、慢性肾功能衰竭3例(肾移植术后2例、血液透析治疗1例)、急性再生障碍性贫血2例及急性出血坏死性胰腺炎、挤压伤综合征合并双下肢开放性骨折、产前子痫、天疱疮各1例；而非致死性基础疾病仅6例(17%)。在全部36例中，33例(92%)有原发感染灶或病损部位。另外，21例(58%)使用了广谱抗生素，17例(47%)接受了化疗或免疫抑制剂治疗，尚有11例(31%)血液白细胞计数〈4.0×109/L。
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在各种危险因素中，严重基础疾病、非致死性基础疾病和其他危险因素的关系见表1。表1显示，无论是在严重基础疾病还是在非致死性基础疾病的病例中，还存在着1种或多种其他危险因素。其中化疗或免疫抑制剂治疗、白细胞数减少及肛裂或口腔溃疡等危险因素，则主要见于严重基础疾病组， 且多数与肿瘤性疾病的治疗过程相关。
表1 两组基础疾病中的其他危险因素 其他危险因素
严重基础疾病
(n=30)
非致死性基础疾病(n=6)
合 计
原发感染灶或
病损部位
呼吸道(肺)
, http://www.100md.com
8
2
10
消化道
肛裂或口腔溃疡
5
0
5
肠道(肠梗阻)
2
2
4
手术创伤部位
, 百拇医药 肠(盆)腔
4
0
4
其他
3
2
5
导管插入处△
3
0
3
皮损部位
, 百拇医药 2
0
2
使用广谱抗生素
16
5
21
化疗或免疫抑制
17*
0
17
剂治疗
折细胞计数
, 百拇医药
11*
0
11
<4.0×109
△股动脉内导管留置、经皮、肝穿刺胆汁引流、逆行胰胆管造影各1例
*P〈0.05、* *P=0.09，均为两组比较的Fisher确切概率法结果
二、入侵途径
本组33例中的原发感染灶或病损部位(表1)提示可能为败血症的病原菌入侵途径，主要见于呼吸道、消化道、手术创伤部位等处。在这33例中，从22例(67%)取自感染灶或病损部位的标本内，均培养、分离出与血培养相一致的病原学结果。这些标本分别是：切口脓液或脓肿引流液(7例)、痰(7例)、口腔溃疡创面(4例)、皮损处脓液(2例)、股动脉插管处分泌物(1例)及粪例多次标本(1例)。
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三、体外药敏试验
以第一次阳性血培养标本中分离出的菌株，对临床常用的8种抗绿脓杆菌药物进行体外药敏试验，结果见表2。与敏感菌株相对应的耐药率为18%～47%。
表2 绿脓杆菌的耐药率 常用抗生素
菌株数
耐药株数
而药率(%)
羧苄青霉素
25
11
44
氧哌嗪青霉素
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32
9
28
头孢哌酮
27
11
41
头孢噻肟
3
2
2/3
头孢他定
18
6
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33
多粘菌素B
22
4
18
阿米卡星
36
16
44
庆大霉素
36
17
47
, http://www.100md.com 四、疗效与转归
36例中，26例(72%)经抗生素正规治疗。8例治愈，3例好转，总有效率(治愈及好转)为42%(11/26例)；15例治疗失败，占58%。这26例中，10例使用氧哌嗪青霉素(或联合一种氨基糖甙类抗绿脓杆菌药物)，4例治愈，1例好转，5例无效；4例使用头孢哌酮(或联合一种氨基糖甙类)，1例治愈，3例无效；10例使用头孢他啶(或联合一种氨基糖甙类)，3例治愈，1例治愈，1例好转，6例无效；1例使用多粘菌素B为好转；1例单用阿米卡星无效。
36例中的其余10例中，3例死于原发病，其他未经抗生素充分治疗的7例均死亡，6例死于第一次阳性血培养后的48小时内，在全部36例中，22例直接死于绿脓杆菌败血症，病死率为61%；其中严重基础疾病者20例，病死率为67%(20/30例)。
讨 论
绿脓杆菌属条件致病菌，通常寄居于人体肠腔内，或皮肤及鼻咽部等处。还可存活在医院环境内(如被污染的雾化吸入器和机械呼吸机)，可引起交叉感染[1]。本组绿脓杆菌败血症主要罹患有严重基础疾病的患者(83%)，其中多数发生在化疗、免疫抑制剂治疗及手术治疗的过程中；且病死率高达61%。这表明宿主防御机能在发病中起重要作用，也是影响预后的重要因素。
, 百拇医药
绿脓杆菌原发感染灶及相关病损部位提示为病菌入侵途径，是诱发败血症的直接危险因素。如能及早消除这些相关因素，就有可能预防或减少绿脓杆菌败血症的发生。本组资料(表1)揭示：(1)对广谱抗生素引起的菌群失调应有充分认识；(2)及早发现和治疗绿脓杆菌感染灶；(3)对由于严重基础疾病本身或由于化疗药物所致的粒细胞减少患者的早期抗感染治疗，即使一时难以明确病因，宜及早使用包括有抗绿脓杆菌活性在同人的高效广谱抗生素，待病原菌一经明了，再相应调整抗生素；(4)对易发生绿脓杆菌感染危险的手术及侵入性导管插入，应针对性地选择相应抗生素作为预防用药。
由于绿脓杆菌常易发生耐药性，因此合理选择抗生素药物也至关重要。本组药敏试验和临床疗效的结果表明：绿脓杆菌对庆大霉素的耐药率(47%)和国内80年代初期的报告(28%)[5]相比，示有增无减；一般认为对多数氨基糖甙类纯化酶稳定的阿米卡星，在相组药敏试验中有较高比例(44%)的耐药性绿脓杆菌菌株，这有可能与近年来该药已广泛用于治疗多种感染性疾病有关，但尚待进一步证实；β-内酰胺类抗生素中的氧哌嗪青霉素、头孢他啶等，对治疗绿脓杆菌败血症均具有一定的临床效果。另外，近年新开发的第四代头孢菌素如cefepime[6]及氟喹诺酮类新品种如环丙氟哌酸等，也均有较强的抗绿脓杆菌作用。
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本组结果表明：(1)对临床疑似病例，通过针对绿脓杆菌败血症的发病环节，尽早消除相关危险因素，有助于预防或减少败血症的发生；(2)败血症一旦发生，需采取综合性治疗措施，包括改善和增强宿主抵抗力、消除原发感染灶及尽可能根据药敏试验结果和临床治疗反应选择或调整抗绿脓杆菌药物。
参考文献
1 Pollack M. Pseudomonas aeruginosa. In: Mandell GL, Douglas GR, Bennett JE, eds, Principles and practice of infectious diseases. 3rd ed. New York: Churchill Livingstone, 1990.1673.
2 Gallagher PG, Watanakunakorn C. Pseudomonas bacteremia in a community teaching hospital, 1980-1984. Rev. Infect Dis, 1989,11:846.
, 百拇医药
3 邓国华，王爱霞，徐英春，等.细菌性败血症与院内感染——附70例分析.中华内科杂志，1991，30：484.
4 McCabe WR, Jackson GG. Gram-negative bacteremia. I. Etiology and ecology.Arch Intern Med, 1962, 110:847.
5 汪 复，朱德妹，张敬德，等.常见致病菌的药敏测定及治疗探讨.中华传染病杂志，1986，4：74.
6 邓国华，王爱霞.新型头孢菌素cefepime的药理与临床研究.中国新药杂志，1993，2：7.
(收稿：1993-03-12 修回：1993-07-19), 百拇医药