多器官功能障碍综合征与感染
作者：陈德昌
单位：100730 中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院
关键词：
中华医学杂志960403
多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)是危重病人死亡的重要原因之一。虽然创伤复苏、抗生素治疗以及对各器官功能的支持性治疗已到得明显进步，甚至对某些单个器官功能衰音竭患者亦能成功地进行器官移植，但是MODS的死亡率仍高达70%，成为危重病医疗中的疑难课题。
70~80年代，曾经认为MODS是隐性或不可控制的细菌感染的一种临床表现。然而，那些症状酷似感染而死于MODS的患者，并非都有活跃的细菌感染。反之，由感染导致MODS的患者，虽经积极的抗感染治疗，却并不一定能改善其预后。90年代初，国际医学界基本上达成共识：MODS起源于持续的、未经控制的炎症反应。凡能引发大范围炎症反应的疾病，都有可能导致MODS，创伤、感染、休克是最常见的促发因素。就其本质而言，MODS是全身性炎症反应综合征(SIRS)的最严重后果。
, 百拇医药
诚然，炎症反应是机体修复和生存所必需的，但过度反应可引起细胞死亡或器官功能衰竭。外源性损伤或毒性物质(细菌及其产物)可以促发初期的炎症反应，但由机体产生的内源性免疫炎症因子所形成的“瀑布”反应，一经启动，就一发不可控制，引起广泛的组织破坏。这是一种炎症性自身破坏，经典的抗感染治疗不足以遏制这一过程。把治疗焦点集中在对整体器官功能的支持方面有其片面性，因为MODS本质上是一种全身性细胞或亚细胞疾病。分子生物学和基因工程技术的迅速发展，促使临床研究对MODS的发病机理作更深入的探讨，从而引出以下3种理论假设。
1.关于炎症介质的假设。由于实验研究以及II期临床试验所取得的可喜结果，曾经掀起了一股探索各种抗细胞因子治疗的热潮。投入市场的制品价格极其昂贵。但多中心临床研究并不能肯定对抗内毒素、肿瘤坏死因子(TNF)或白细胞介素1(IL-1)单克隆抗体的作用。在某些感染的动物模型中，阻断一氧化氮(NO)反而加重肺的损伤，产生有害的血液动力学改变。这可能因为：(1)在细胞因子的作用机理方面存在着物种差异；(2)免疫状态不同，健康受试者与损伤后受试者相比，细胞因子攻击所产生的全身性反应大不一样；(3)动物模型所接受的内毒素或细胞因子的一次攻击剂量很大，而临床感染中，内毒素或细胞因子的释放则更为持久；(4)细胞因子主要以旁分泌方式作用于局部组织，临床试验却以阴断循环血液中的介质的假设。值得注意的是，炎症介质具有“双刃剑”的作用。因此，在某一特定的临床情况下，很难判断究竟应增加细胞因子，还是阻断其“瀑布”反应。
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2.关于微循环的假设。基本内容包括：(1)最初的损伤引起单纯缺血；(2)缺血与再灌注产生氧自由基；(3)白细胞与内皮细胞之间的相互作用，产生组织及器官损伤。将危重病人全身性氧输送提到高于正常的水平以防止MODS，显然合乎逻辑。问题在于不同情况下，全身性氧输送与某一器官的血流及氧输送改变并不一致。即使以改善器官氧输送为复苏的目标，能否改变MODS的预后，亦待进一步观测。此外，组织灌注的重建对于机体的生存实属必需，但却能诱发氧自由基的生成。实验研究显示，应用氧自由基阻滞剂或清除剂可以保护器官功能，对SIRS或MODS的临床疗效却不能肯定。天然超氧化物歧化酶(SOD)在血浆中半衰期很短，且难以通过细胞膜，单独应用不易发挥抗氧化作用。理想的抗氧化剂的研制尚需时日。O2与NO之间发生反应，无需过渡金属离子(如Fe2+)的存在，即可以产生过氧化物亚硝酸盐阴离子(ONOO-)，其氧化细胞内巯基的作用是H2O2的2 000倍。对于NO的促氧化性能只是近年来才有所认识。
, 百拇医药
过度的炎症反应在很大程度上作用于微血管内皮细胞。内毒素及细胞因子可以诱发微血管内皮细胞表型改变为炎症型。如果表型转变化比较局限，对杀灭细胞与控制感染肯定有利。反之，若做血管内皮细胞被过度激活，将促使组织因子表达并激活外源性凝血途径。此外，炎症微血管内皮细胞表面受体(ECAM-1，ICAM-1)的表达亦将促使白细胞粘附，结果造成微循环血栓形成及器官损伤。可以说，各种诱发因素导致MODS的共同途径是内皮细胞与白细胞发生粘附。在实验研究中，应用单克隆抗体对抗白细胞及微血管内皮细胞表面抗体，可以减轻由休克或缺血与再灌注介导的微血管内皮细胞及器官的损伤；但另一方面，也可能对控制感染不利。
3.关于肠道起源的假设。其依据是：(1)约1/3患菌血症而死于MODS者没有被发现明确的感染病灶；(2)肠道对缺血与再灌注损伤最为敏感，在损伤后动物模型或危重病人中，肠道屏障功能丧失而引起细菌移位已被证实；(3)应用肠道营养，保持肠粘膜完整性，可以降低感染发生率。对这一假设也有不同意见：(1)休克或创伤后，肠壁通透性增收加与感染并发症并无必然的关联；(2)细菌可从肠系膜淋巴结检出，但进入全身循环较为少见；(3)选择性肠道灭菌可减少医院获得性肺部感染，却对MODS的发生率及病死率无影响；(4)MODS的诱发因素主要是内毒素移位。临床观察显示，选择性肠道灭菌对全身性或门脉性内毒素血症无效。
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实际上，肠道乃一免疫器官。在休克期，肠道免疫细胞能加强细胞因子的表达，即使不发生细菌移位，也能生成多种炎症细胞因子。在MODS序贯发生的多个因素中，肠道为炎症反应提供了另一种来源。在这一点上，肠道起源假设与介质假设相互重叠。
MODS的临床表现以多元性和序贯性为特点。在较多的情况下，MODS由序贯发生的多次损伤所造成。第一次损伤可以是轻度的，虽不足以引起明显的临床症状，却能使免疫系统处于预激活状态。相断发生的第二次严惩损伤可具有致死性。形成首次打击的各种因素，同样可以成为第二次打击的信号，并触发更强烈的机体反应。80年代后期，有些学者提出双重(或多重)打击模式，几乎涉及上述这些假设中所提出的各种因素，具有重要的临床意义 。
近10年来认识上最大的收获，是明确了MODS问题的核心在于，原来对机体有益的炎症反应过度加强并持续丰硕则当阻断某些炎症介质后并没有取得预期结果。重要的是寻求临床问题与分子生物学的结合点。损伤或炎症可使细胞内蛋白合成模式发生改变，因此应激蛋白(包括热休克蛋白、急性期蛋白等)的血浆浓度亦有很大改变。这是人体各种细胞对外界应激信号作出的特异性应答，也是形成SIRS或MODS发生与发展过程的基础。有两种设想颇具开发的前景：(1)尽管炎症介质很多，进入细胞内信息传递通道的却为数较少。细胞外信号向细胞核传递信息时，需要细胞内信息分子的参与，其中包括丝裂原激活的蛋白激酶(简称MAPK)等系统。已经发现有可能以药物作用于细胞内信息传递通道及其蛋白激酶，目标比较局限，却能对应激蛋白的基因表达进行更有效的调控。(2)损伤后应激基因表达的不同顺序可以对细胞起保护作用，也可命名细胞死亡。实验研究显示，首先诱发热休克反应可减轻感染性肺损伤，改善感染性休克的预后；反之，若第一次打击首先诱发急性期反应，而第二次打击后始出现热休克反应，很可能引起细胞死亡或MODS。因此，对应激基因的表达进行调控，或将成为探索MODS新治疗的一个富有挑战性的课题。是否有能力对能力对细胞程序进行干预，正面临着考验。
(收稿：1995-11-17 修回：1996-01-11), 百拇医药
单位：100730 中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院
关键词：
中华医学杂志960403
多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)是危重病人死亡的重要原因之一。虽然创伤复苏、抗生素治疗以及对各器官功能的支持性治疗已到得明显进步，甚至对某些单个器官功能衰音竭患者亦能成功地进行器官移植，但是MODS的死亡率仍高达70%，成为危重病医疗中的疑难课题。
70~80年代，曾经认为MODS是隐性或不可控制的细菌感染的一种临床表现。然而，那些症状酷似感染而死于MODS的患者，并非都有活跃的细菌感染。反之，由感染导致MODS的患者，虽经积极的抗感染治疗，却并不一定能改善其预后。90年代初，国际医学界基本上达成共识：MODS起源于持续的、未经控制的炎症反应。凡能引发大范围炎症反应的疾病，都有可能导致MODS，创伤、感染、休克是最常见的促发因素。就其本质而言，MODS是全身性炎症反应综合征(SIRS)的最严重后果。
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诚然，炎症反应是机体修复和生存所必需的，但过度反应可引起细胞死亡或器官功能衰竭。外源性损伤或毒性物质(细菌及其产物)可以促发初期的炎症反应，但由机体产生的内源性免疫炎症因子所形成的“瀑布”反应，一经启动，就一发不可控制，引起广泛的组织破坏。这是一种炎症性自身破坏，经典的抗感染治疗不足以遏制这一过程。把治疗焦点集中在对整体器官功能的支持方面有其片面性，因为MODS本质上是一种全身性细胞或亚细胞疾病。分子生物学和基因工程技术的迅速发展，促使临床研究对MODS的发病机理作更深入的探讨，从而引出以下3种理论假设。
1.关于炎症介质的假设。由于实验研究以及II期临床试验所取得的可喜结果，曾经掀起了一股探索各种抗细胞因子治疗的热潮。投入市场的制品价格极其昂贵。但多中心临床研究并不能肯定对抗内毒素、肿瘤坏死因子(TNF)或白细胞介素1(IL-1)单克隆抗体的作用。在某些感染的动物模型中，阻断一氧化氮(NO)反而加重肺的损伤，产生有害的血液动力学改变。这可能因为：(1)在细胞因子的作用机理方面存在着物种差异；(2)免疫状态不同，健康受试者与损伤后受试者相比，细胞因子攻击所产生的全身性反应大不一样；(3)动物模型所接受的内毒素或细胞因子的一次攻击剂量很大，而临床感染中，内毒素或细胞因子的释放则更为持久；(4)细胞因子主要以旁分泌方式作用于局部组织，临床试验却以阴断循环血液中的介质的假设。值得注意的是，炎症介质具有“双刃剑”的作用。因此，在某一特定的临床情况下，很难判断究竟应增加细胞因子，还是阻断其“瀑布”反应。
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2.关于微循环的假设。基本内容包括：(1)最初的损伤引起单纯缺血；(2)缺血与再灌注产生氧自由基；(3)白细胞与内皮细胞之间的相互作用，产生组织及器官损伤。将危重病人全身性氧输送提到高于正常的水平以防止MODS，显然合乎逻辑。问题在于不同情况下，全身性氧输送与某一器官的血流及氧输送改变并不一致。即使以改善器官氧输送为复苏的目标，能否改变MODS的预后，亦待进一步观测。此外，组织灌注的重建对于机体的生存实属必需，但却能诱发氧自由基的生成。实验研究显示，应用氧自由基阻滞剂或清除剂可以保护器官功能，对SIRS或MODS的临床疗效却不能肯定。天然超氧化物歧化酶(SOD)在血浆中半衰期很短，且难以通过细胞膜，单独应用不易发挥抗氧化作用。理想的抗氧化剂的研制尚需时日。O2与NO之间发生反应，无需过渡金属离子(如Fe2+)的存在，即可以产生过氧化物亚硝酸盐阴离子(ONOO-)，其氧化细胞内巯基的作用是H2O2的2 000倍。对于NO的促氧化性能只是近年来才有所认识。
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过度的炎症反应在很大程度上作用于微血管内皮细胞。内毒素及细胞因子可以诱发微血管内皮细胞表型改变为炎症型。如果表型转变化比较局限，对杀灭细胞与控制感染肯定有利。反之，若做血管内皮细胞被过度激活，将促使组织因子表达并激活外源性凝血途径。此外，炎症微血管内皮细胞表面受体(ECAM-1，ICAM-1)的表达亦将促使白细胞粘附，结果造成微循环血栓形成及器官损伤。可以说，各种诱发因素导致MODS的共同途径是内皮细胞与白细胞发生粘附。在实验研究中，应用单克隆抗体对抗白细胞及微血管内皮细胞表面抗体，可以减轻由休克或缺血与再灌注介导的微血管内皮细胞及器官的损伤；但另一方面，也可能对控制感染不利。
3.关于肠道起源的假设。其依据是：(1)约1/3患菌血症而死于MODS者没有被发现明确的感染病灶；(2)肠道对缺血与再灌注损伤最为敏感，在损伤后动物模型或危重病人中，肠道屏障功能丧失而引起细菌移位已被证实；(3)应用肠道营养，保持肠粘膜完整性，可以降低感染发生率。对这一假设也有不同意见：(1)休克或创伤后，肠壁通透性增收加与感染并发症并无必然的关联；(2)细菌可从肠系膜淋巴结检出，但进入全身循环较为少见；(3)选择性肠道灭菌可减少医院获得性肺部感染，却对MODS的发生率及病死率无影响；(4)MODS的诱发因素主要是内毒素移位。临床观察显示，选择性肠道灭菌对全身性或门脉性内毒素血症无效。
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实际上，肠道乃一免疫器官。在休克期，肠道免疫细胞能加强细胞因子的表达，即使不发生细菌移位，也能生成多种炎症细胞因子。在MODS序贯发生的多个因素中，肠道为炎症反应提供了另一种来源。在这一点上，肠道起源假设与介质假设相互重叠。
MODS的临床表现以多元性和序贯性为特点。在较多的情况下，MODS由序贯发生的多次损伤所造成。第一次损伤可以是轻度的，虽不足以引起明显的临床症状，却能使免疫系统处于预激活状态。相断发生的第二次严惩损伤可具有致死性。形成首次打击的各种因素，同样可以成为第二次打击的信号，并触发更强烈的机体反应。80年代后期，有些学者提出双重(或多重)打击模式，几乎涉及上述这些假设中所提出的各种因素，具有重要的临床意义 。
近10年来认识上最大的收获，是明确了MODS问题的核心在于，原来对机体有益的炎症反应过度加强并持续丰硕则当阻断某些炎症介质后并没有取得预期结果。重要的是寻求临床问题与分子生物学的结合点。损伤或炎症可使细胞内蛋白合成模式发生改变，因此应激蛋白(包括热休克蛋白、急性期蛋白等)的血浆浓度亦有很大改变。这是人体各种细胞对外界应激信号作出的特异性应答，也是形成SIRS或MODS发生与发展过程的基础。有两种设想颇具开发的前景：(1)尽管炎症介质很多，进入细胞内信息传递通道的却为数较少。细胞外信号向细胞核传递信息时，需要细胞内信息分子的参与，其中包括丝裂原激活的蛋白激酶(简称MAPK)等系统。已经发现有可能以药物作用于细胞内信息传递通道及其蛋白激酶，目标比较局限，却能对应激蛋白的基因表达进行更有效的调控。(2)损伤后应激基因表达的不同顺序可以对细胞起保护作用，也可命名细胞死亡。实验研究显示，首先诱发热休克反应可减轻感染性肺损伤，改善感染性休克的预后；反之，若第一次打击首先诱发急性期反应，而第二次打击后始出现热休克反应，很可能引起细胞死亡或MODS。因此，对应激基因的表达进行调控，或将成为探索MODS新治疗的一个富有挑战性的课题。是否有能力对能力对细胞程序进行干预，正面临着考验。
(收稿：1995-11-17 修回：1996-01-11), 百拇医药