急性早幼粒细胞白血病患者巨核系祖细胞集落形成单位的抑制活性
作者：周荣富 孙关林 吴文 钱六妹 邬维礼 陈珏 王振义
单位：200025 上海第二医科大学附属瑞金医院血液科，上海血液学研究所[周荣富(现在南京医科大学第二附属医院210011)]。
关键词：白血病，早幼粒细胞性，急性；巨核细胞；肿瘤坏死因子
中华医学杂志960412
目的 确定急性早幼粒细胞白血病(APL)患者血清及全反式维甲酸(ATRA)对正常骨髓巨核系祖细胞集落形成(CFU-Meg)生长是否有抑制作用。方法 用细胞培养方法，动态观察22例APL患者用ATRA治疗时其血清及10-6mol/L ATRA对CFU-Megt生长的影响，同时测定患者血清肿瘤坏死因子(TNF)活性和骨髓白血病细胞集落形成单位(CFU-L)。结果 治疗前，血清对CFU-Meg生长呈抑制作用(29.6%±2.4%)，该活性随治疗而减轻，骨髓缓解时为刺激作用(-18.7%±4.1%，P<0.001)与骨髓CFU-L、血清TNF活性呈正相关，与血小板计数、骨髓巨核细胞数呈负相关ATRA促进CFU-Meg的生长。结论 APL患者血清对CFU-Meg生长有抑制作用，该作用可监测疗效，ATRA对CFU-Meg生长有刺激作用。
, 百拇医药
The inhifitory effects of serum of patients with acute promyelocytic leukemia on the formation of megakaryocytopoiesis colony unit Zhou Rongfu, Sun Guanlin, Wu Wen, et al. Shanghai Ruijing hospital. Shanghai Institute of Hematology, Shanghai 200025
Objectives To determine if the sera of patients with acute promyelocytic leukemia (APL) and alltrans retinoic acid (ATRA) inhibit the romation of colony-forming-unit of megakaryocyte (CFU-Meg). Methods By cellular culture assay, the sera of 22 APL patients treated with ATRA and 10-6 mol/L ATRA were kinetically used to perform the investigation. Meanwhil, serum trmor necrosis factor (TNF) activity and bone marrow CFU-L were also detected. Results Before treatment, there was an inhibitory activity on CFU-Meg in the serum of APL patients (29.6%±2.4). The activity reduced gradually with the treatment and was stimulous when bone marrow remission obtained (-18.7%±4.1%, P<0.001), It was positively correlated with TNF activity in the serum and the number of CFU-L however negatively correlated with the number of megakaryocyte in bone marrow and PLT. Serum TNF activity and the number of CFU-L before treatment were higher than those after treatment (P<0.05 and <0.001,respectively). ATRA could stimulate the growth of CFU-Meg. Conclusions
, 百拇医药
There was an inhibitory activity in the serum of APL paitents which could be used to montitor the efficacy of the therapy. ATRA stimulates the growth of CFU-Meg.
Key words Acute promyelocytic leukemia Megakaryocytes Tumor necrosis factor
(Natl Med J China, 1996, 76: 278-280)
近年研究表明白血病患者血清对正常骨髓粒单系祖细胞集落形成的(CFU-GM)生长有抑制作用，并与病情有关[1]，但尚少见对巨核系祖细胞集落形成(CFU-Meg)生长的研究报道。为此，我们动态观察22例急性早幼粒细胞白血病(APL)患者在全反式维甲酸(ATRA)治疗过程中，其血清对正常骨髓CFU-Meg生长的影响，同时也观察ATRA对CFU-Meg生长的作用。
, 百拇医药
对象和方法
一、对象
1.病例：22例APL患者均系初治，男13例，女9例，中位年龄32.5(12~72)岁，按FAB标准诊断为M3型，并经细胞遗传学和分子生物学检查证实有t(15；17)易位和PML/RARα融合基因。除3例在治疗中因白细胞升高短暂合用羟基脲(1.0~2.0g/天)外，余均单独应用ATRA 30~80mg/天，按参考文献[2]报道方法诱导分化治疗，直至骨髓象缓解，再进行巩固维持治疗。
二、方法
1.血清及骨髓标本：从治疗前1天起，每3天取血1次，将血清置-80ºC冻存，至骨髓缓解；同时做血小板计数。在治疗前、中、骨髓象解时取患者骨髓，进行CFU-L培养及余片检查。正常血清来源于本院健康工作人员，正常骨髓取自本院胸外科手术中截取的正常肋骨
, 百拇医药
2.细胞培养：(1)CFU-Meg培养及血清抑制试验按本室建立的方法[3]进行。即0.1ml的正常骨髓单个细胞(2×106/ml)中加入患者血清、正常血清、正常“AB”型血清孵育1.5小时，用含10%小牛血清α培养液洗涤1次，每毫升体系含10%小牛血清、10%去离子牛血清白蛋白、1×104mol/L2-巯基乙醇、1×10-4mol/L左旋谷氨酰胺、10%枸橼酸钠抗凝的牛血浆、34µgCaCl2及0.1ml庆大霉素。每份标本均设复皿。培养14天后，用甲醇/丙酮(1：3)原位固定，经PBS充分洗涤，用抗GpIIIa单克隆抗体和ABC药盒进行染色并计数CFU-Meg。所取患者血清为治疗前、1/3疗程、2/3疗程及骨髓缓解时的血清。血清抑制活性以抑制率表示(IR%=空白对照组集落-实验组集落/空白对照组集落×100%)。(2)ATRA对CFU-Meg的影响：培养方法同上，体系ATRA的终浓度10-6mol/L。(3)CFU-L培养：按本室建立的方法[4]进行。
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3.血清TNF活性的测定：按文献[5]介绍方法进行。所取患者血清为治疗前、白细胞高峰时及骨髓缓解时的血清。
4.统计学处理：结果以均值±标准误(
±
)表示，采用t或t'检验和直线相关分析。
结果
1.ATRA治疗中APL患者血清对正常骨髓CFU-Meg生长及血小板计数的影响(表1)。
表1 APL患者血清对CFU-Meg生长及血小板的影响(±) 组别
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例数
巨核系抑制率(%)
血小板(×109/L)
治疗前
22
29.4±2.4
52.0±8.7
1/3疗程
22
22.3±2.5*
79.0±8.7*
2/3疗程
, 百拇医药
20
17.3±3.1△
155.9±3.7△
骨髓缓解
22
-18.7±4.1△
208.1±0.9△
正常血清
7
1.0±3.0△
注：与治疗前比较*P<0.05，△P<0.001
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APL患者血清中存在有抑CFU-Meg生长的活性。随着ATRA的治疗，该抑制作用逐渐减弱，骨髓缓解时，抑制率已呈负值，与正常血清相比，呈刺激作用(P<0.05)。此时，血小板已达208.1×109/L。
2.ATRA对CFU-Meg的影响：加入终浓度10-6mol/L ATRA的CFU-Meg集落数(3例)为128.3±18.4例，高手空白组(3例)的91.8±2.3例，关异有显著意义，说明10-6mol/L的ATRA的巨核系祖细胞的生长有促进作用。
3.22例APL患者在ATRA治疗过程中骨髓CFU-L的变化：治疗前，22例患者骨髓CFU-L为314±18/2×105细胞，测定治疗中的11例为196±34/2×105细胞，缓解时的17例则为14.2±2.6/2×105细胞，与治疗前、治疗中相比均显著下降(t'值分别为3.823、4.584，P均<0.001)。
, 百拇医药
4.ATRA治疗过程中患者骨髓涂片巨核细胞数的变化(表2)。相关分析表明随着治疗骨髓巨核细胞增加，外周血小板数亦增加，二者呈正相关(γ=0.55，P<0.01)。
表2 ATRA治疗过和中骨髓涂片巨核细胞数变化(±) 组别
例数
巨核细胞数
血小板(×109/L)
治疗前
21
7.9±1.8
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54±9
治疗中
14
23.2±7.4△
121±26△
缓解时
21
38.0±5.9*
218±22*
注：巨核细胞数单位为个/1.5cm×3.0cm，与治疗前比较 *P<0.01 △P<0.05
5.ATRA治疗过程中患者血清TNF活性的变化：测定14例APL患者血清TNF活性，治疗前、治疗中及缓解时分别为(22.8±6.4)×103U/L、(15.1±6.3)×103U/L、(4.5±1.4)×103U/L，说明随着治疗，血清TNF活性逐渐下降，骨髓缓解时较治疗前已明显低(t'=2.16，P<0.05)，基本恢复至正常水平。
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6.患者血清对CFU-Meg的抑制活性与CFU-L、血小板等参数间的相关性：经直线相关分析，患者血清对CFU-Meg的抑制活性与骨髓内CFU-L、早幼粒细胞百分数及血清TNF活性均呈正相关(γ分别为0.77、0.78、0.36；P分别为<0.01、<0.01、<0.05)，与骨髓内巨核细胞数及血小板数呈负相关(γ分别为-0.61、-0.63，P均<0.01)。
讨论
在本组APL患者血清中，与对粒单系和红系祖细胞一样，同样存在有对巨核系祖细胞的抑制活性，说明APL时患者血小板减少，不仅是由于出血、骨髓的正常巨核系祖细胞减少，而且也因正常的巨核系祖细胞集落形成能力爱到抑制巨，巨核系祖细胞的增殖分化能力减弱。其次，此血清抑制活性与患者骨髓CFU-L及早幼粒白血病细胞的百分数呈正相关，说明此活性可能由白血病细胞产生有关[1]；同时，此活性随治疗而明显减轻，在骨髓象缓解时已呈负值，表现为刺激作用，且与患者骨髓涂片中巨核细胞数和外周血小板数呈负相关，骨髓缓解时血小板已达到218×109/L，巨核细胞数也由治疗前(1.5cm×3.0cm)中的7.9个上升到38.0个。这是由于随ATRA的治疗，白血病细胞被诱导成熟，骨髓被浸润的程度减轻，正常的巨核系祖细胞数量和功能得以恢复，其集落形成能力增强，表明血清对巨核系祖细胞集落形成的抑制活性在一定程度上可以反映病性变化，监测疗效。
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本研究显示血清TNF活性与血清对巨核系的抑制活性呈正相关，说明书TNF在抑制活性中起一定作用。与急性髓细胞白血病的其他亚型相比，APL细胞均可自分泌TNF-α、ILlβ[6]，NB4细胞的培养上清液中也能检测到TNF活性。已TNF是重要的造血负调控因子，除抑制早、晚期红系祖细胞CFU-GM外，尚可抑制混合系集落形成单位的集落形成。
白血症抑制因子基因表达增强，在体内外均能促进人类巨核细胞的分化[7]。本组生理浓度(10-6mol/L)ATRA在血清中能促进巨核系祖细胞的增殖、分化。临床也显示用ATRA诱导治疗的APL患者，其缓解时外周血中血小板最早恢复正常水平[8]。此原因一方面可能是因患者血清对造血祖细胞的抑制活性不同，以对CFU-Meg的抑制活性为最轻，一方面也可能因ATRA能促进巨核系祖细胞的增殖和分化。
本课题为国家自然科学基金、“八五”攻关科研基金及上海第二医科大学附属瑞金医院血液研究所胡应洲基金资助项目。
, 百拇医药
参考文献
1 曾波航,李继勋,晏家益,等.白血病相关抑制活性对正常骨髓CFU-GM的作用.中华血液学杂志,1990,11:24.
2 孙关林,黄永光,常晓芬,等.全反式维甲酸治疗544例争性早幼粒细胞白血病的临床研究.中华血液学杂志.1992,13:135.
3 胡钧培,谢文洁,王振义,等.原发性血小板减少性紫癜发病机制的研究.上海医学,1991,14:1.
4 姜国胜,孙关林,陈淑蓉,等.M3患者治疗前后血清可溶性白介素2受体的意义.中国免疫学杂志,1993,9:284.
5 胡宝瑜,张炳舟,朱佑明,等.全血诱生TNF检测法.上海免疫学杂志,1991,11:160.
, 百拇医药
6 Dubois C, Schlageter MH, de Gentile A, et al. Hematopoietic growth factorexpression and ATRAsensitivity in a ute promyelocytic blast cells. Blood, 1994, 83:3264.
7 孔祥银,宁玉华,郑国光,等.人原始巨核细胞系HI-Meg基因表达的初步研究.中华血液学杂志.1993,14:663.
8 Castaigne S, C, Daniel MT, et al. All-trans retinoic acid as a differentiation therapy for acute promyeloccyticleukemia. I. Clinical results. Blood, 1990, 76:1704.
(收稿：1995-05-02 修回：1995-12-26), http://www.100md.com
单位：200025 上海第二医科大学附属瑞金医院血液科，上海血液学研究所[周荣富(现在南京医科大学第二附属医院210011)]。
关键词：白血病，早幼粒细胞性，急性；巨核细胞；肿瘤坏死因子
中华医学杂志960412
目的 确定急性早幼粒细胞白血病(APL)患者血清及全反式维甲酸(ATRA)对正常骨髓巨核系祖细胞集落形成(CFU-Meg)生长是否有抑制作用。方法 用细胞培养方法，动态观察22例APL患者用ATRA治疗时其血清及10-6mol/L ATRA对CFU-Megt生长的影响，同时测定患者血清肿瘤坏死因子(TNF)活性和骨髓白血病细胞集落形成单位(CFU-L)。结果 治疗前，血清对CFU-Meg生长呈抑制作用(29.6%±2.4%)，该活性随治疗而减轻，骨髓缓解时为刺激作用(-18.7%±4.1%，P<0.001)与骨髓CFU-L、血清TNF活性呈正相关，与血小板计数、骨髓巨核细胞数呈负相关ATRA促进CFU-Meg的生长。结论 APL患者血清对CFU-Meg生长有抑制作用，该作用可监测疗效，ATRA对CFU-Meg生长有刺激作用。
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The inhifitory effects of serum of patients with acute promyelocytic leukemia on the formation of megakaryocytopoiesis colony unit Zhou Rongfu, Sun Guanlin, Wu Wen, et al. Shanghai Ruijing hospital. Shanghai Institute of Hematology, Shanghai 200025
Objectives To determine if the sera of patients with acute promyelocytic leukemia (APL) and alltrans retinoic acid (ATRA) inhibit the romation of colony-forming-unit of megakaryocyte (CFU-Meg). Methods By cellular culture assay, the sera of 22 APL patients treated with ATRA and 10-6 mol/L ATRA were kinetically used to perform the investigation. Meanwhil, serum trmor necrosis factor (TNF) activity and bone marrow CFU-L were also detected. Results Before treatment, there was an inhibitory activity on CFU-Meg in the serum of APL patients (29.6%±2.4). The activity reduced gradually with the treatment and was stimulous when bone marrow remission obtained (-18.7%±4.1%, P<0.001), It was positively correlated with TNF activity in the serum and the number of CFU-L however negatively correlated with the number of megakaryocyte in bone marrow and PLT. Serum TNF activity and the number of CFU-L before treatment were higher than those after treatment (P<0.05 and <0.001,respectively). ATRA could stimulate the growth of CFU-Meg. Conclusions
, 百拇医药
There was an inhibitory activity in the serum of APL paitents which could be used to montitor the efficacy of the therapy. ATRA stimulates the growth of CFU-Meg.
Key words Acute promyelocytic leukemia Megakaryocytes Tumor necrosis factor
(Natl Med J China, 1996, 76: 278-280)
近年研究表明白血病患者血清对正常骨髓粒单系祖细胞集落形成的(CFU-GM)生长有抑制作用，并与病情有关[1]，但尚少见对巨核系祖细胞集落形成(CFU-Meg)生长的研究报道。为此，我们动态观察22例急性早幼粒细胞白血病(APL)患者在全反式维甲酸(ATRA)治疗过程中，其血清对正常骨髓CFU-Meg生长的影响，同时也观察ATRA对CFU-Meg生长的作用。
, 百拇医药
对象和方法
一、对象
1.病例：22例APL患者均系初治，男13例，女9例，中位年龄32.5(12~72)岁，按FAB标准诊断为M3型，并经细胞遗传学和分子生物学检查证实有t(15；17)易位和PML/RARα融合基因。除3例在治疗中因白细胞升高短暂合用羟基脲(1.0~2.0g/天)外，余均单独应用ATRA 30~80mg/天，按参考文献[2]报道方法诱导分化治疗，直至骨髓象缓解，再进行巩固维持治疗。
二、方法
1.血清及骨髓标本：从治疗前1天起，每3天取血1次，将血清置-80ºC冻存，至骨髓缓解；同时做血小板计数。在治疗前、中、骨髓象解时取患者骨髓，进行CFU-L培养及余片检查。正常血清来源于本院健康工作人员，正常骨髓取自本院胸外科手术中截取的正常肋骨
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2.细胞培养：(1)CFU-Meg培养及血清抑制试验按本室建立的方法[3]进行。即0.1ml的正常骨髓单个细胞(2×106/ml)中加入患者血清、正常血清、正常“AB”型血清孵育1.5小时，用含10%小牛血清α培养液洗涤1次，每毫升体系含10%小牛血清、10%去离子牛血清白蛋白、1×104mol/L2-巯基乙醇、1×10-4mol/L左旋谷氨酰胺、10%枸橼酸钠抗凝的牛血浆、34µgCaCl2及0.1ml庆大霉素。每份标本均设复皿。培养14天后，用甲醇/丙酮(1：3)原位固定，经PBS充分洗涤，用抗GpIIIa单克隆抗体和ABC药盒进行染色并计数CFU-Meg。所取患者血清为治疗前、1/3疗程、2/3疗程及骨髓缓解时的血清。血清抑制活性以抑制率表示(IR%=空白对照组集落-实验组集落/空白对照组集落×100%)。(2)ATRA对CFU-Meg的影响：培养方法同上，体系ATRA的终浓度10-6mol/L。(3)CFU-L培养：按本室建立的方法[4]进行。
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3.血清TNF活性的测定：按文献[5]介绍方法进行。所取患者血清为治疗前、白细胞高峰时及骨髓缓解时的血清。
4.统计学处理：结果以均值±标准误(
±)表示，采用t或t'检验和直线相关分析。结果
1.ATRA治疗中APL患者血清对正常骨髓CFU-Meg生长及血小板计数的影响(表1)。
表1 APL患者血清对CFU-Meg生长及血小板的影响(
±) 组别, http://www.100md.com
例数
巨核系抑制率(%)
血小板(×109/L)
治疗前
22
29.4±2.4
52.0±8.7
1/3疗程
22
22.3±2.5*
79.0±8.7*
2/3疗程
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20
17.3±3.1△
155.9±3.7△
骨髓缓解
22
-18.7±4.1△
208.1±0.9△
正常血清
7
1.0±3.0△
注：与治疗前比较*P<0.05，△P<0.001
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APL患者血清中存在有抑CFU-Meg生长的活性。随着ATRA的治疗，该抑制作用逐渐减弱，骨髓缓解时，抑制率已呈负值，与正常血清相比，呈刺激作用(P<0.05)。此时，血小板已达208.1×109/L。
2.ATRA对CFU-Meg的影响：加入终浓度10-6mol/L ATRA的CFU-Meg集落数(3例)为128.3±18.4例，高手空白组(3例)的91.8±2.3例，关异有显著意义，说明10-6mol/L的ATRA的巨核系祖细胞的生长有促进作用。
3.22例APL患者在ATRA治疗过程中骨髓CFU-L的变化：治疗前，22例患者骨髓CFU-L为314±18/2×105细胞，测定治疗中的11例为196±34/2×105细胞，缓解时的17例则为14.2±2.6/2×105细胞，与治疗前、治疗中相比均显著下降(t'值分别为3.823、4.584，P均<0.001)。
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4.ATRA治疗过程中患者骨髓涂片巨核细胞数的变化(表2)。相关分析表明随着治疗骨髓巨核细胞增加，外周血小板数亦增加，二者呈正相关(γ=0.55，P<0.01)。
表2 ATRA治疗过和中骨髓涂片巨核细胞数变化(
±) 组别例数
巨核细胞数
血小板(×109/L)
治疗前
21
7.9±1.8
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54±9
治疗中
14
23.2±7.4△
121±26△
缓解时
21
38.0±5.9*
218±22*
注：巨核细胞数单位为个/1.5cm×3.0cm，与治疗前比较 *P<0.01 △P<0.05
5.ATRA治疗过程中患者血清TNF活性的变化：测定14例APL患者血清TNF活性，治疗前、治疗中及缓解时分别为(22.8±6.4)×103U/L、(15.1±6.3)×103U/L、(4.5±1.4)×103U/L，说明随着治疗，血清TNF活性逐渐下降，骨髓缓解时较治疗前已明显低(t'=2.16，P<0.05)，基本恢复至正常水平。
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6.患者血清对CFU-Meg的抑制活性与CFU-L、血小板等参数间的相关性：经直线相关分析，患者血清对CFU-Meg的抑制活性与骨髓内CFU-L、早幼粒细胞百分数及血清TNF活性均呈正相关(γ分别为0.77、0.78、0.36；P分别为<0.01、<0.01、<0.05)，与骨髓内巨核细胞数及血小板数呈负相关(γ分别为-0.61、-0.63，P均<0.01)。
讨论
在本组APL患者血清中，与对粒单系和红系祖细胞一样，同样存在有对巨核系祖细胞的抑制活性，说明APL时患者血小板减少，不仅是由于出血、骨髓的正常巨核系祖细胞减少，而且也因正常的巨核系祖细胞集落形成能力爱到抑制巨，巨核系祖细胞的增殖分化能力减弱。其次，此血清抑制活性与患者骨髓CFU-L及早幼粒白血病细胞的百分数呈正相关，说明此活性可能由白血病细胞产生有关[1]；同时，此活性随治疗而明显减轻，在骨髓象缓解时已呈负值，表现为刺激作用，且与患者骨髓涂片中巨核细胞数和外周血小板数呈负相关，骨髓缓解时血小板已达到218×109/L，巨核细胞数也由治疗前(1.5cm×3.0cm)中的7.9个上升到38.0个。这是由于随ATRA的治疗，白血病细胞被诱导成熟，骨髓被浸润的程度减轻，正常的巨核系祖细胞数量和功能得以恢复，其集落形成能力增强，表明血清对巨核系祖细胞集落形成的抑制活性在一定程度上可以反映病性变化，监测疗效。
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本研究显示血清TNF活性与血清对巨核系的抑制活性呈正相关，说明书TNF在抑制活性中起一定作用。与急性髓细胞白血病的其他亚型相比，APL细胞均可自分泌TNF-α、ILlβ[6]，NB4细胞的培养上清液中也能检测到TNF活性。已TNF是重要的造血负调控因子，除抑制早、晚期红系祖细胞CFU-GM外，尚可抑制混合系集落形成单位的集落形成。
白血症抑制因子基因表达增强，在体内外均能促进人类巨核细胞的分化[7]。本组生理浓度(10-6mol/L)ATRA在血清中能促进巨核系祖细胞的增殖、分化。临床也显示用ATRA诱导治疗的APL患者，其缓解时外周血中血小板最早恢复正常水平[8]。此原因一方面可能是因患者血清对造血祖细胞的抑制活性不同，以对CFU-Meg的抑制活性为最轻，一方面也可能因ATRA能促进巨核系祖细胞的增殖和分化。
本课题为国家自然科学基金、“八五”攻关科研基金及上海第二医科大学附属瑞金医院血液研究所胡应洲基金资助项目。
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参考文献
1 曾波航,李继勋,晏家益,等.白血病相关抑制活性对正常骨髓CFU-GM的作用.中华血液学杂志,1990,11:24.
2 孙关林,黄永光,常晓芬,等.全反式维甲酸治疗544例争性早幼粒细胞白血病的临床研究.中华血液学杂志.1992,13:135.
3 胡钧培,谢文洁,王振义,等.原发性血小板减少性紫癜发病机制的研究.上海医学,1991,14:1.
4 姜国胜,孙关林,陈淑蓉,等.M3患者治疗前后血清可溶性白介素2受体的意义.中国免疫学杂志,1993,9:284.
5 胡宝瑜,张炳舟,朱佑明,等.全血诱生TNF检测法.上海免疫学杂志,1991,11:160.
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6 Dubois C, Schlageter MH, de Gentile A, et al. Hematopoietic growth factorexpression and ATRAsensitivity in a ute promyelocytic blast cells. Blood, 1994, 83:3264.
7 孔祥银,宁玉华,郑国光,等.人原始巨核细胞系HI-Meg基因表达的初步研究.中华血液学杂志.1993,14:663.
8 Castaigne S, C, Daniel MT, et al. All-trans retinoic acid as a differentiation therapy for acute promyeloccyticleukemia. I. Clinical results. Blood, 1990, 76:1704.
(收稿：1995-05-02 修回：1995-12-26), http://www.100md.com