外伤性脑水肿药物防治的研究近况
作者：黄海能
单位：右江民族医学院附属医院神经外科 百色 533000
关键词：
右江民族医学院学报9801112 外伤性脑水肿的药物防治迄今仍是医学领域待亟解决的问题。许多学者都在不断地进行此方面的研究，并已取得了较大进展。现将近年来有关文献综述如下：
1 脱水利尿剂
1.1 甘露醇 是目前国内外应用最广的制剂。近来发现它不但有脱水、利尿与疏通微循环作用，还有清除自由基作用。然而实验证明[1]，甘露醇首次应用后5h脑含水量减少，间隔4h连用5次后含水量反而增加，此时应与其它措施交替使用。长期使用甘露醇的病人应进行颅内压监护，根据颅内压不断调整其用量和时间。
, http://www.100md.com 1.2 甘油 是一种高渗性脱水剂，可口服也可静脉注射。口服较大剂量的甘油其脱水降压作用较静脉注射甘露醇更明显而且作用持续时间更长些[2]。一般口服剂量为0.5～1.0g/kg*次，冲淡至25%～50%服用，每4h1次。有人应用30%甘油～20%抗坏血酸钠混合缓冲液(GLIAS)治疗脑损伤病人的脑水肿及颅内压(ICP)增高，发现用药后，每例病人都有ICP降低及脑水肿减轻，无明显副作用[3]。
1.3 白蛋白与速尿 速尿可脱水利尿，白蛋白吸收组织液进入血管，两者联合应用，可致正常血容量的脱水。Tomita对18例脑挫裂伤患者观察白蛋白与速尿联合应用的治疗效果，发现每日给予白蛋白及速尿的高胶体渗透压组，在伤后9～15天的脑水肿容积比开始治疗时容积增加14%，明显低于不给白蛋白的正常胶体渗透压组(增加208.1%)，16～25天分别增加10%与188.8%(P<0.05)，说明高胶体渗透压治疗脑挫裂伤性脑水肿可起到较长时间的效果[2]。白蛋白还能与血液中的金属离子(如Fe2+、Fe3+)相结合，阻止它们对脂质过氧化的催化作用，亦可直接与氧化剂发生作用，减少氧自由基对脑的损伤。
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2 地塞米松
地塞米松可降低血脑屏障(BBB)的通透性，稳定溶酶体膜及抗氧自由基，减轻脑水肿。近来主张早期大剂量冲击疗法，认为大剂量对创伤性脑水肿有明显治疗作用，而常规剂量则无治疗作用[4,5]。实验证明，应用超大剂量治疗鼠冷冻伤脑水肿，每100g体重分别用地塞米松20mg、100mg、500mg、2500mg，连续4次，脑含水量分别减少20%、30%、50%及30%[2]。也有研究表明，应用大剂量地塞米松防治重型颅脑伤后的继发性脑水肿，疗效确切。短期应用大剂量激素不会产生明显并发症[2,4,5]。
3 自由基清除剂
自由基清除剂可以抑制或消除自由基的产生，有效地治疗自由基所介导的外伤性脑水肿。这些药物包括两大类：①酶类：包括超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶等。目前研究和应用最多的是SOD，它能有效地清除超氧阴离子自由基(O2)，减轻脑损害。但研究认为，游离的SOD静脉注射并不能减轻脑水肿，因为它在体内半减期甚短，又不能通过BBB或透入细胞内。因此，近来许多学者致力于游离SOD运送至细胞内技术的研究。与聚二醇相结合的SOD(即PEG-SOD)半减期较长，在外伤最初8h内应用，可减轻脑水肿，明显改善预后[6]。②非酶类：主要包括一些低分子化合物。如U-74006F、二甲基亚砜(DMSO)、N-乙酰半胱氨酸、维生素E、KB-666、去铁敏(Deferoxamine)及甘露醇等。它们是目前用于治疗脑水肿常用且较为有效的药物。U-74006F是近年发现的一种非糖皮质激素化合物21-氨基类固醇，具有较强的抑制铁催化的磷脂过氧化反应。实验证明，U-74006F可以显著降低大鼠脑液压伤伤侧颞叶脑含水量，阻止颞叶及丘脑内Na+浓度增高，使死亡率从对照组的28%下降为0[7]。Kulah等[8]用DMSO对10例重型颅脑伤后继发脑水肿的病人进行治疗，证明DMSO可迅速降低ICP、增加脑灌注压，改善病人预后而无明显的反跳现象及副作用发生。此外，KB-666和维生素E也是脂质过氧化反应的强有力抑制剂，对脑水肿有较好的治疗作用。
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4 钙通道阻断剂
最近研究表明，脑损伤时神经细胞钙超载是造成脑水肿，脑继发性损害的关键因素之一。利用Ca2+通道阻断剂能防治外伤性脑水肿的发生与发展。徐如祥等[9]采用大鼠落体致脑挫裂伤模型，再用尼莫地平治疗，发现可明显降低胞浆内游离Ca2+水平，减轻脑水肿。新型Ca2+通道阻滞剂(S)-emopamil用于治疗脑损伤同样可减轻脑损伤后脑水肿[10]，而尼莫地平用于治疗重型脑损伤后脑水肿，疗效较常规治疗更显著，也较单用脑功能活化剂效果好，且未发现导致脑出血或颅内压增高等并发状况[11]。这些都说明，Ca2+通道阻断剂对减轻脑外伤后脑水肿，促进脑功能恢复方面效果良好。
5 兴奋性氨基酸受体阻滞剂
颅脑损伤后，兴奋性氨基酸(EAA)的释放是引起脑水肿的重要原因。兴奋性氨基酸受体(EAAR)阻滞剂可以抑制其兴奋性毒性作用，减少脑继发性损伤。这些阻滞剂可分为两大类：①N甲基-D-门冬氨酸受体(NMDAR)阻滞剂，如D-AP5及D-AP7。给猫颅脑损伤后小脑延髓池内注射D-AP7，随着脑组织Na+、Ca2+浓度的降低，脑水肿程度明显减轻[12]。②非NMDAR阻滞剂，如MK-801、右吗喃、右甲吗喃、氯胺酮等。其中研究最多的是MK-801，有人给外伤后脑水肿的大鼠静脉注射MK-801(伤后15min用药)，结果，伤后48h脑水肿显著减轻，说明MK-801对减轻继发性脑水肿有治疗作用[13]。
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6 中医中药
中草药种类繁多，成分复杂，作用广泛。诸如具有抗自由基、改善微循环及激素样等方面作用，而且其副作用小。开发中草药是今后治疗外伤性脑水肿的一个方向。有人采用补阳还五汤(含复方生药5g/ml)对大鼠急性脑水肿进行治疗观察，发现补阳还五汤有明显减轻急性脑水肿时O2连锁反应对血脑屏障与脑细胞的损害作用[14]。张昌荣等[15]采用中药(百部、当归、黄芪、茯苓等)治疗重型颅脑损伤致脑水肿100例，有效率达98%，在应用其他脱水利尿剂无效的情况下，应用此方剂仍能起到较理想而满意的脱水降颅压作用。
7 其它药物
心房肽(ANP)可抑制脑脊液产生，促进脑脊液吸收，进而缓解脑水肿[16]，它还可通过对血脑屏障通透性的调节及其强烈的利尿作用，改善脑水肿[16]，还能明显抑制脑损伤后脑组织钠水含量增多，减轻脑水肿[17]。有人用高张性乳酸林格氏液(平均渗透压=254mosm/kg)降低ICP及减轻脑水肿取得了明显疗效。张剑宁等的实验证明[18]，等容血液稀释疗法(动脉插管缓慢放血，同时静脉等速等量注射6%低分子右旋糖酐生理盐水溶液)对外伤性脑水肿有明显防治作用。
, 百拇医药
综上所述，药物防治外伤性脑水肿的研究已取得可喜的进展，但许多药物还仅仅是实验研究，应用于临床仍有待于评价，还需做不懈的努力。
参考文献
1 Kaufman AM, Cardoso ER. Aggravation of vasogenic cerebral edema by multipledose mannitol. J Neurosurg，1992；77(4)：584
2 陈善成.颅内高压治疗的某些进展.国外医学(神经病学神经外科学分册)，1995；22(2)：75
3 Oppido PA, Delfini R, Innocenzi G, et al. Brain oedma and intracranial hypertension treatment by GLIAS. Acta Neurochir, Suppl Wien，1992，55：40
, 百拇医药
4 朱诚，张光霁，杨中坚，等.大剂量地塞米松在防治重型颅脑伤术后脑水肿的疗效评价.中华创伤杂志，1992；8(2)：65
5 Braughler JM, Hall ED. Uptade and elimination of methylprednisone from contused cat spinal cord following intravenous injection of the sodium saccinate ester. J Neurosurg，1983；58(4)：538
6 Muizelaar JP, Marmarou A, Yong HF, et al. Improving the outcome of severe head injury with the oxygen radical scavenger polyethylene glycol-conjugated superoxide dismutase: a phase Ⅱ trial，1993；78(3)：375
, 百拇医药
7 Mc Intosh TK, Thomas M, Smith D, et al. The noval 21 aminosteroid U74006F attennates cerebral edema and improves surrival affter brain injury in the rat. J Neurotrauma，1992；9(1)：33
8 Kulah A, Akar M, Baykut L. Dimethyl sulfoxide in the management of patient wuth brain swelling and increased intracranial pressure after severe closed head injury. Neurochirurgia Stuttg，1990；33(6)：177
9 Xu RX, Yi SY, Wang BY. Experimental evaluation of blood brain barrier permeadbility using colloidal gold particles as tracers in early-stage brain injury. Chin Med J Engl，1991；104(8)：634
, 百拇医药
10 Okiyama K, Smith DH, Thomas MJ, et al. Evaluation of a nove calcium channel blocker, (s)-emopamil, on regional cerebral edema and neurobe-havioral function after experimental brain injury. J Neurosury，1992；77(4)：607
11 易声禹，费舟，徐如祥.尼莫地平救治重型颅脑损伤的理论基础及临床研究.中华神经外科杂志，1994；10(1)：28
12 于明琨，朱诚，张光霁，等.N-甲基-D-天门冬氨酸受体拮抗剂对猫创伤性脑水肿的影响.中华神经外科杂志，1994；10(2)：79
13 McIntosh TK ,Vink RI, Soares H, et al. Effect of noncompelitive blockade of N-methyl-D-asparte receptors on the neurochemical seguelae of experimental brain injury. J Neurochem，1990；55(4)：1170
, http://www.100md.com
14 谭峰，欧正武，李安国，等.补阳还五汤对实验性脑水肿氧自由基与细胞超微结构变化的影响.中国中西医结合杂志，1992；12(9)：538
15 张昌荣，黑巧红.中西医结合治疗脑水肿100例.陕西中医，1994；15(3)：108
16 张志文，易声禹，章翔.脑外伤后心房肽含量变化及其对颅内压的影响.中华创伤杂志，1994；10(4)：102
17 Naruse S. Effects of atrial natriuretic paptide on brain oedema: The change of water, sodium and potassium contents in the brain. Acta Neurochir，1990；51(suppl)：118
18 张剑宁，易声禹，高双斌，等.等容血液稀释对外伤性脑水肿的防治作用.解放军医学杂志，1994；19(5)：342
收稿日期：1997-02-24, 百拇医药
单位：右江民族医学院附属医院神经外科 百色 533000
关键词：
右江民族医学院学报9801112 外伤性脑水肿的药物防治迄今仍是医学领域待亟解决的问题。许多学者都在不断地进行此方面的研究，并已取得了较大进展。现将近年来有关文献综述如下：
1 脱水利尿剂
1.1 甘露醇 是目前国内外应用最广的制剂。近来发现它不但有脱水、利尿与疏通微循环作用，还有清除自由基作用。然而实验证明[1]，甘露醇首次应用后5h脑含水量减少，间隔4h连用5次后含水量反而增加，此时应与其它措施交替使用。长期使用甘露醇的病人应进行颅内压监护，根据颅内压不断调整其用量和时间。
, http://www.100md.com 1.2 甘油 是一种高渗性脱水剂，可口服也可静脉注射。口服较大剂量的甘油其脱水降压作用较静脉注射甘露醇更明显而且作用持续时间更长些[2]。一般口服剂量为0.5～1.0g/kg*次，冲淡至25%～50%服用，每4h1次。有人应用30%甘油～20%抗坏血酸钠混合缓冲液(GLIAS)治疗脑损伤病人的脑水肿及颅内压(ICP)增高，发现用药后，每例病人都有ICP降低及脑水肿减轻，无明显副作用[3]。
1.3 白蛋白与速尿 速尿可脱水利尿，白蛋白吸收组织液进入血管，两者联合应用，可致正常血容量的脱水。Tomita对18例脑挫裂伤患者观察白蛋白与速尿联合应用的治疗效果，发现每日给予白蛋白及速尿的高胶体渗透压组，在伤后9～15天的脑水肿容积比开始治疗时容积增加14%，明显低于不给白蛋白的正常胶体渗透压组(增加208.1%)，16～25天分别增加10%与188.8%(P<0.05)，说明高胶体渗透压治疗脑挫裂伤性脑水肿可起到较长时间的效果[2]。白蛋白还能与血液中的金属离子(如Fe2+、Fe3+)相结合，阻止它们对脂质过氧化的催化作用，亦可直接与氧化剂发生作用，减少氧自由基对脑的损伤。
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2 地塞米松
地塞米松可降低血脑屏障(BBB)的通透性，稳定溶酶体膜及抗氧自由基，减轻脑水肿。近来主张早期大剂量冲击疗法，认为大剂量对创伤性脑水肿有明显治疗作用，而常规剂量则无治疗作用[4,5]。实验证明，应用超大剂量治疗鼠冷冻伤脑水肿，每100g体重分别用地塞米松20mg、100mg、500mg、2500mg，连续4次，脑含水量分别减少20%、30%、50%及30%[2]。也有研究表明，应用大剂量地塞米松防治重型颅脑伤后的继发性脑水肿，疗效确切。短期应用大剂量激素不会产生明显并发症[2,4,5]。
3 自由基清除剂
自由基清除剂可以抑制或消除自由基的产生，有效地治疗自由基所介导的外伤性脑水肿。这些药物包括两大类：①酶类：包括超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶等。目前研究和应用最多的是SOD，它能有效地清除超氧阴离子自由基(O2)，减轻脑损害。但研究认为，游离的SOD静脉注射并不能减轻脑水肿，因为它在体内半减期甚短，又不能通过BBB或透入细胞内。因此，近来许多学者致力于游离SOD运送至细胞内技术的研究。与聚二醇相结合的SOD(即PEG-SOD)半减期较长，在外伤最初8h内应用，可减轻脑水肿，明显改善预后[6]。②非酶类：主要包括一些低分子化合物。如U-74006F、二甲基亚砜(DMSO)、N-乙酰半胱氨酸、维生素E、KB-666、去铁敏(Deferoxamine)及甘露醇等。它们是目前用于治疗脑水肿常用且较为有效的药物。U-74006F是近年发现的一种非糖皮质激素化合物21-氨基类固醇，具有较强的抑制铁催化的磷脂过氧化反应。实验证明，U-74006F可以显著降低大鼠脑液压伤伤侧颞叶脑含水量，阻止颞叶及丘脑内Na+浓度增高，使死亡率从对照组的28%下降为0[7]。Kulah等[8]用DMSO对10例重型颅脑伤后继发脑水肿的病人进行治疗，证明DMSO可迅速降低ICP、增加脑灌注压，改善病人预后而无明显的反跳现象及副作用发生。此外，KB-666和维生素E也是脂质过氧化反应的强有力抑制剂，对脑水肿有较好的治疗作用。
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4 钙通道阻断剂
最近研究表明，脑损伤时神经细胞钙超载是造成脑水肿，脑继发性损害的关键因素之一。利用Ca2+通道阻断剂能防治外伤性脑水肿的发生与发展。徐如祥等[9]采用大鼠落体致脑挫裂伤模型，再用尼莫地平治疗，发现可明显降低胞浆内游离Ca2+水平，减轻脑水肿。新型Ca2+通道阻滞剂(S)-emopamil用于治疗脑损伤同样可减轻脑损伤后脑水肿[10]，而尼莫地平用于治疗重型脑损伤后脑水肿，疗效较常规治疗更显著，也较单用脑功能活化剂效果好，且未发现导致脑出血或颅内压增高等并发状况[11]。这些都说明，Ca2+通道阻断剂对减轻脑外伤后脑水肿，促进脑功能恢复方面效果良好。
5 兴奋性氨基酸受体阻滞剂
颅脑损伤后，兴奋性氨基酸(EAA)的释放是引起脑水肿的重要原因。兴奋性氨基酸受体(EAAR)阻滞剂可以抑制其兴奋性毒性作用，减少脑继发性损伤。这些阻滞剂可分为两大类：①N甲基-D-门冬氨酸受体(NMDAR)阻滞剂，如D-AP5及D-AP7。给猫颅脑损伤后小脑延髓池内注射D-AP7，随着脑组织Na+、Ca2+浓度的降低，脑水肿程度明显减轻[12]。②非NMDAR阻滞剂，如MK-801、右吗喃、右甲吗喃、氯胺酮等。其中研究最多的是MK-801，有人给外伤后脑水肿的大鼠静脉注射MK-801(伤后15min用药)，结果，伤后48h脑水肿显著减轻，说明MK-801对减轻继发性脑水肿有治疗作用[13]。
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6 中医中药
中草药种类繁多，成分复杂，作用广泛。诸如具有抗自由基、改善微循环及激素样等方面作用，而且其副作用小。开发中草药是今后治疗外伤性脑水肿的一个方向。有人采用补阳还五汤(含复方生药5g/ml)对大鼠急性脑水肿进行治疗观察，发现补阳还五汤有明显减轻急性脑水肿时O2连锁反应对血脑屏障与脑细胞的损害作用[14]。张昌荣等[15]采用中药(百部、当归、黄芪、茯苓等)治疗重型颅脑损伤致脑水肿100例，有效率达98%，在应用其他脱水利尿剂无效的情况下，应用此方剂仍能起到较理想而满意的脱水降颅压作用。
7 其它药物
心房肽(ANP)可抑制脑脊液产生，促进脑脊液吸收，进而缓解脑水肿[16]，它还可通过对血脑屏障通透性的调节及其强烈的利尿作用，改善脑水肿[16]，还能明显抑制脑损伤后脑组织钠水含量增多，减轻脑水肿[17]。有人用高张性乳酸林格氏液(平均渗透压=254mosm/kg)降低ICP及减轻脑水肿取得了明显疗效。张剑宁等的实验证明[18]，等容血液稀释疗法(动脉插管缓慢放血，同时静脉等速等量注射6%低分子右旋糖酐生理盐水溶液)对外伤性脑水肿有明显防治作用。
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综上所述，药物防治外伤性脑水肿的研究已取得可喜的进展，但许多药物还仅仅是实验研究，应用于临床仍有待于评价，还需做不懈的努力。
参考文献
1 Kaufman AM, Cardoso ER. Aggravation of vasogenic cerebral edema by multipledose mannitol. J Neurosurg，1992；77(4)：584
2 陈善成.颅内高压治疗的某些进展.国外医学(神经病学神经外科学分册)，1995；22(2)：75
3 Oppido PA, Delfini R, Innocenzi G, et al. Brain oedma and intracranial hypertension treatment by GLIAS. Acta Neurochir, Suppl Wien，1992，55：40
, 百拇医药
4 朱诚，张光霁，杨中坚，等.大剂量地塞米松在防治重型颅脑伤术后脑水肿的疗效评价.中华创伤杂志，1992；8(2)：65
5 Braughler JM, Hall ED. Uptade and elimination of methylprednisone from contused cat spinal cord following intravenous injection of the sodium saccinate ester. J Neurosurg，1983；58(4)：538
6 Muizelaar JP, Marmarou A, Yong HF, et al. Improving the outcome of severe head injury with the oxygen radical scavenger polyethylene glycol-conjugated superoxide dismutase: a phase Ⅱ trial，1993；78(3)：375
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7 Mc Intosh TK, Thomas M, Smith D, et al. The noval 21 aminosteroid U74006F attennates cerebral edema and improves surrival affter brain injury in the rat. J Neurotrauma，1992；9(1)：33
8 Kulah A, Akar M, Baykut L. Dimethyl sulfoxide in the management of patient wuth brain swelling and increased intracranial pressure after severe closed head injury. Neurochirurgia Stuttg，1990；33(6)：177
9 Xu RX, Yi SY, Wang BY. Experimental evaluation of blood brain barrier permeadbility using colloidal gold particles as tracers in early-stage brain injury. Chin Med J Engl，1991；104(8)：634
, 百拇医药
10 Okiyama K, Smith DH, Thomas MJ, et al. Evaluation of a nove calcium channel blocker, (s)-emopamil, on regional cerebral edema and neurobe-havioral function after experimental brain injury. J Neurosury，1992；77(4)：607
11 易声禹，费舟，徐如祥.尼莫地平救治重型颅脑损伤的理论基础及临床研究.中华神经外科杂志，1994；10(1)：28
12 于明琨，朱诚，张光霁，等.N-甲基-D-天门冬氨酸受体拮抗剂对猫创伤性脑水肿的影响.中华神经外科杂志，1994；10(2)：79
13 McIntosh TK ,Vink RI, Soares H, et al. Effect of noncompelitive blockade of N-methyl-D-asparte receptors on the neurochemical seguelae of experimental brain injury. J Neurochem，1990；55(4)：1170
, http://www.100md.com
14 谭峰，欧正武，李安国，等.补阳还五汤对实验性脑水肿氧自由基与细胞超微结构变化的影响.中国中西医结合杂志，1992；12(9)：538
15 张昌荣，黑巧红.中西医结合治疗脑水肿100例.陕西中医，1994；15(3)：108
16 张志文，易声禹，章翔.脑外伤后心房肽含量变化及其对颅内压的影响.中华创伤杂志，1994；10(4)：102
17 Naruse S. Effects of atrial natriuretic paptide on brain oedema: The change of water, sodium and potassium contents in the brain. Acta Neurochir，1990；51(suppl)：118
18 张剑宁，易声禹，高双斌，等.等容血液稀释对外伤性脑水肿的防治作用.解放军医学杂志，1994；19(5)：342
收稿日期：1997-02-24, 百拇医药