对有癌症遗传倾向者进行随访处理的建议 Ⅰ.家族性非息肉性结肠癌
作者：郑国强 徐光炜
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版980204 Recommendations for Follow-up Care of Individuals
With an Inherited Predisposition to Cancer
I. Hereditary Nonpolyposis Colon Cancer
Wylie Burke, MD, PhD; Gloria Petersen, PhD; Patrick Lynch, MD, JD; Jeffrey Botkin, MD, MPH; Mary Daly, MD,PhD; Judy Garber, MD, MPH; Mary Jo Ellis Kahn; Anne McTiernan, MD, PhD; Kenneth Offit, MD, MPH;
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Elizabeth Thomson, MS, RN; Claudette Varricchio, DSN, RN; for the Cancer Genetics Studies Consortium
目的——为家族性非息肉性结肠癌(Hereditary Nonpolyposis Colon Cancer, HNPCC)突变基因携带者提供有关癌症监测及降低癌症危险的建议。
参加者——由国家人类基因研究院(前国家人类基因研究中心)组织，癌症遗传研究联合会召集有关医学遗传学、肿瘤学、初级保健、胃肠病学和流行病学专家组成的工作组。
论据——应用主题词“遗传”加“结肠癌”以及“筛选”加“癌家族”加“HNPCC”，对有关结肠癌遗传癌变倾向的医学文献和相关文献进行检索，对癌变的危险性、癌症监测和癌症防治进行分析、评估和总结。应用美国预防机构专家组的标准，评估文献防治效果和资料的可靠性，评价文献所述特殊干预的效果。
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共识形成——专家组经过14个月的讨论产生建议。
结论——癌症监测或其它降低癌症危险性的措施对癌变倾向基因携带者的效果如何尚不清楚。根据观察性研究，建议对HNPCC相关突变基因携带者，从25岁开始，每1～3年进行一次结肠镜检查。对女性进行子宫内膜癌检测亦有预期裨益。未推荐预防性手术(如结肠切除、子宫切除等)。这种预防性手术对癌变倾向基因携带者虽然也是一种选择，但缺乏确实有效的证据。应告知拟行基因检查者目前减低癌症危险性措施的有效性尚未确定；应尽可能根据设定研究方案为突变携带者提供有关处理以便评估其预后。
遗传性非息肉性结直肠癌(HNPCC，亦称Lynch综合征或癌家族综合征)为常染色体显性遗传疾病。HNPCC的临床特征包括：早期出现结直肠癌(平均确诊年龄45岁)，近侧结肠(右半结肠)多发，发生其它癌症的危险性较高，尤其是子宫癌(内膜)、卵巢癌、胃癌以及泌尿道、小肠和胆管癌1-4。基因技术的使用，为于癌症发生前确定HNPCC个体提供了可能性。这些人需认真考虑癌症的监测和随访。
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1994年，国家人类基因研究院、美国国立癌症研究院、国家精神卫生研究院、国家护理研究院曾资助一系列有关检测突变基因对社会和精神影响的研究。在国家人类基因研究院道德、法律、社会含意研究计划的领导下，他们与若干相关项目组成了癌症遗传研究联合会(CGSC)。为筹备癌症易感分子检测试验，CGSC成立了一个特殊的专家组，以便对检测发现的有癌变遗传倾向个体的监测、治疗及随访作出评价。
暂时建议的产生
1995年1月，癌症遗传研究联合会召集有关医学遗传学、肿瘤学、一期保健、胃肠病学和流行病学的专家组成了一个专家组。使用1990年至1995年的MEDLINE(国立医学图书馆)及文题索引，检出有关评价乳腺癌、卵巢癌及结肠癌遗传易感者癌变危险、监测及降低危险的研究。所用检索词包括：“遗传”加“乳腺癌”、“卵巢癌”、“结肠癌”、“癌家族”、“BRCA1”、“BRCA2”、“HNPCC”以及“筛选”或“监测”加“癌家族”、“BRCA1”、“BRCA2”和“HNPCC”。审查确定研究是否符合专家小组的要求；如癌遗传危险明确(通过家族史或遗传学研究)，且提及癌变的危险、筛选或其它降低癌症危险的干预(措施)，则对该研究做进一步复习。对于评估特殊干预措施的研究，采用美国预防机构专家组(US Preventive Services Task Force)的标准检测资料的可靠性。1995年3月至6月专家组多次通过电话会议，并于同年7月20日在华盛顿召开了一整天的会议，对文献资料进行了讨论。在1995年11月9日的公众会议上，将初步草案提交癌症遗传研究联合会。由专家组再次对修改建议进行讨论，并于1996年5月将修改后的草案提交癌症遗传研究联合会。所有专家组成员均参加了草案的制定和修改。经过集体讨论，最终取得共识。在撰写本报告时，专家组考虑了以下几个问题：(1)已知突变基因发生癌变的危险性；(2)能早期发现癌症的筛选方法或其它能有效降低癌变危险性以及癌症相关并发症和死亡率的干预措施；(3)对有癌变遗传倾向者进行干预的效果及其证据；(4)对证据的质量，按照美国预防机构专家组的方法学进行评估5；(5)解决有关问题的研究日程。
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本文所述暂时建议是专家组为HNPCC相关突变基因携带者制定的。可作为有遗传性癌变倾向者的预防保健措施。对BRCA1和BRCA2突变基因携带者的建议以后另文发表。
应用此建议的对象
此建议即适用于已知的HNPCC相关突变基因携带者，亦适用于可能携带HNPCC突变基因者。后者系指其家族虽然有人已被确定为HNPCC突变基因携带者，但因本人未作基因分析，故不能确定其基因状态的个体。此建议亦可用于有常染色体显性遗传结肠癌倾向的家族，即使他们未行基因分析，或不能确定是否存在特定的突变基因。
不宜应用此建议的对象
此建议不宜用于有结肠癌家族史但无常染色体显性遗传特征的个体。这些人癌症的发病率大大地低于HNPCC相关突变基因携带者3。
, http://www.100md.com 需协商并共同做出决定
HNPCC相关突变发生癌症的危险性是从为研究设定的人群取得的。研究表明，HNPCC家族具有发病年龄早、符合常染色体显性遗传的特点。这种选择性偏差有可能导致过高估计结肠癌或其它癌症的危险性。其次，由于目前尚无有关癌症监测或防治的对照性研究。所以，癌症监测的建议不是直接来自研究资料，而是通过分析和推测各种防治结果的可能性而得到的。
需告知有癌变遗传倾向拟作突变基因分析的个体，目前有关肿瘤监测和癌变危险性的估计均欠确切，突变基因携带者需定期进行复诊。暂时建议中开始监测的年龄范围大多甚宽，此为专家意见不统一，缺乏最佳开始年龄资料所致。由于本建议是基于分析，而不是来自已经证实的资料，因此降低癌症危险性的具体开始时间和方法，需要有癌变倾向者与医疗保健人员共同研究商定。
HNPCC基因
1991年6国际协作组在Amsterdam确定了为研究HNPCC而设定的最低诊断标准包括：(1)家族中至少有3人经病理诊断证实患有结肠癌，其中2人为同代直系亲属，并除外家族性腺瘤样息肉病；(2)至少有连续两代人患结肠癌；(3)其中1人在50岁以前确诊。但是，并不是所有的HNPCC个体均符合这些为研究而设立的诊断标准。在不同的HNPCC家族，至少有4种突变已被确定。它们是第2号染色体短臂上的hPMS2、第3号染色体短臂上的hMLH1、第2号染色体长臂上的hPMS1以及第7号染色体长臂上的hPMS27-9。在符合国际协作组诊断标准的HNPCC家族，这4种突变基因估计占73%10。这些HNPCC相关基因的表达产物与DNA碱基错配修复有关10，11。目前，尚不清楚正常人群HNPCC突变的发生率，估计约5%的结肠癌为这些突变所致1。
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HNPCC家族发生癌症的危险性
HNPCC家族成员到65岁时，估计发生结、直肠癌者占68%～75%3，4(表1)。虽然平均癌变年龄为45岁，但亦有20岁左右即出现癌变的报道1。在第一次肿瘤局部切除后10年内，重复癌高达30%12，15年内上升至50%2。在HNPCC家族，子宫内膜癌是第二种常见的肿瘤，比散发病例发病年龄要早1，13-15。对HNPCC家族的子宫内膜癌进行分析，结果表明，HNPCC相关突变携带者在70岁时，发生子宫内膜癌的累积危险性达30%～39%。同代直系亲属发生子宫内膜癌的危险性为15%(自然人群为3%)4，13。在自然人群，子宫内膜癌的高发年龄为55～75岁，而HNPCC家族子宫内膜癌的高发年龄提前15年左右。HNPCC家族卵巢癌也属高发，比自然人群高3.5倍13；估计70岁时，大约有不足10%发生癌3，4。其平均癌症诊断年龄为45岁，比一般人群约提前20年左右13-15。其它癌症亦可见于HNPCC家族，如小肠癌、胃癌和输尿管移行上皮癌等13-15。
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表1 癌易感基因与癌变的危险 类型
已提出的HNPCC基因*
相关危险
参考文献
卵巢癌
hMLH1,hMSH2,hPMS1,hPMS2
相对危险，3.5
4，13
男性或女性结肠癌
hMLH1,hMSH2,hPMS1,hPMS2
65岁左右时68%-75%
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3，4
子宫内膜癌
hMLH1,hMSH2,hPMS1,hPMS2
70岁左右时30%-39%
4，13，14
*HNPCC指家族性非息肉性结肠癌
癌症监测的暂时建议
结肠镜
建议自20～25岁开始，每1～3年进行一次全结肠镜检查。
这一建议是基于回顾性调查和专家的临床经验。研究表明HNPCC家族结肠腺瘤多见，且易早期发生癌变16，17。根据实验室和流行病学研究资料，普遍认为，不管是散发的还是遗传性结直肠癌，由于基因改变的积累，都具有从正常粘膜到腺瘤性息肉，直至癌变的序列过程(不论是获得性、遗传性，或二者都有)。经内镜切除腺瘤状息肉有可能降低结肠癌的危险性18，19。因为HNPCC结肠癌可发生于全结肠(右半结肠癌变是HNPCC特征之一)，所以不宜选用纤维乙状结肠镜1。建议每1～3年而不是于某个特定的时期进行检查，是因为目前尚无证据表明某个特定时期是最适宜的16，20-23。结肠镜监测显示HNPCC家族患结肠腺瘤和早期结肠癌的危险性(Dukes A或B)比正常对照人群明显增高。但这些研究未进行HNPCC相关突变的检测，年龄较轻，且随访时间较短(不足10年)16，20-22。因此，不能证明结肠镜检查可降低结肠癌的发病率。目前尚无随机对照研究证明结肠镜检查能降低HNPCC家族结肠癌的死亡率和发病率(表2)。
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子宫内膜癌的监测
建议女性自25～35岁开始，每年进行一次子宫内膜癌检查。最佳子宫内膜癌检测方法尚未确定。通常选择子宫内膜吸引术或经阴道超声检查。
对子宫内膜癌的普查目前尚无一致意见。子宫内膜吸引术和经阴道超声检查一直是主要的筛选方法，但效果如何仍未肯定24-26。对女性HNPCC突变基因携带者，推荐在25岁以后，每年进行一次子宫内膜吸引术1，27。对经阴道B超(测量子宫内膜的厚度)在子宫内膜癌高危妇女的有效性亦进行了分析24，25。结果表明超声与内膜活检结合对绝经期后有症状的妇女，是相当灵敏和特异的检查方法(82%～98%)。但是该法对绝经期前妇女检测的灵敏性尚无明确结论28。虽然这些检测方法已被绝经期妇女接受29-33，但尚无有关年轻妇女和无症状妇女的可供分析的对照性研究资料。
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其它监测
由于资料不足，因此还不能对HNPCC相关突变基因携带者的监测提供其它建议。一些专家认为，如家族成员有患卵巢或泌尿生殖系癌者，则需进行相应的检测34，35，例如用经阴道超声检查和血清CA-125检测卵巢癌36。
预防性外科手术的暂时建议
结肠切除
HNPCC相关突变基因携带者发生结肠癌时，建议进行次全结肠切除、回肠直肠吻合术(表3)。HNPCC相关突变基因携带者检测发现有腺瘤时，可在有选择的条件下，进行相同术式的预防性手术。发生直肠癌者则需全结肠、直肠切除术。
结肠切除的建议适用于新发现肿瘤的HNPCC相关突变基因携带者以及部分结肠切除术后又发现新生结肠癌的患者。对发现腺瘤的HNPCC相关突变基因携带者，由于有再发腺瘤和癌变的危险，结肠切除也是一种治疗的选择。在某些仔细选择的病例(不愿或不能进行定期结肠检测)，根据HNPCC相关突变基因携带情况，预防性结肠切除也是一种可以考虑的治疗选择。
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为预防结肠癌再发，首次确诊后选择全结肠切除术是合理的。但实际上，对一般患者首次手术选择部分结肠切除术是适宜的。在家族性腺瘤样息肉病出现腺瘤时，进行结肠切除有预防癌变的作用。这支持在相似条件下，在HNPCC相关突变基因携带者出现腺瘤时，进行预防性结肠切除的选择。这种治疗也是一种经内镜作息肉切除的替代方法；因为患者是否愿意接受内镜治疗，能否在内镜下彻底、安全地将息肉切除(如一些大的、扁平或右侧结肠息肉)，是确定是否行内镜切除的因素。其他观察资料也支持结肠切除术这一建议：在一些HNPCC结肠癌患者中，肿瘤为平台状扁平病灶37，此时更难在内镜下发现并安全切除38。HNPCC患者的癌前病变可表现为绒毛状，且有明显的发育异常。HNPCC的腺瘤生长比散发的结肠腺瘤更快。许多研究发现，在定期肠镜检测粘膜正常后的1～2年内即可出现癌变20，38，39。这表明HNPCC存在一种从腺瘤至癌变的加速性顺序，甚至从开始即出现癌生长加速。何况，即使是经验丰富的肠镜专家，对直径小于10mm的结肠肿瘤性息肉漏诊率亦达15%左右40。
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表2 HNPCC相关突变携带者的监测方法 监测方法
临时建议
证据质量*
注意事项
结肠镜
20～25岁时开始，每1～3年一次
Ⅱ-3，来自多时间系列，伴或不伴结肠镜
有关理想检测间隔的资料
欠充分
经阴道超声
或内膜吸引
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25～35岁时开始，每年一次
Ⅲ，仅为专家的意见
未证明有益，敏感性有限
*证据质量以美国预防机构专家组的标准为基础；Ⅰ=质量最好(随机对照试验)；Ⅱ=质量中等(非随机试验以及观察性研究[Ⅱ-3表示监测和未监测的多时间系列])；Ⅲ=质量差(专家的意见或病例报告)
表3 HNPCC相关变携带者的预防性手术 手术类型
临时建议
证据质量*
注意事项
子宫切除术和
卵巢切除术
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推荐或反对的资料
均欠充分
Ⅲ，仅为专家的意见
效果尚未肯定，未能完全排除危险性
结肠次全切除
推荐或反对的资料
均欠充分
Ⅲ，仅为专家的意见
效果尚未肯定，未能完全排除危险性
*详见表2脚注
对缺乏粘膜病理的突变基因携带者尚无资料支持或反对预防性结肠切除术。根据现有知识，预防性结肠切除术有可能降低癌变的危险性(80%以上)，并免除患者终生监测及漏诊癌症的危险34，35，40。目前尚无内窥镜检测在这些高危人群预防癌症发生的可靠证据。新近一项为期10年的前瞻性研究20表明，每3年一次的肠镜检测，与对照组相比(拒绝肠镜或钡灌肠检查者)能显著降低结肠癌的发生，尤其是晚期肠癌。其差异在一定程度上可能为监测组的腺瘤被切除所致。
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预防性子宫切除/双侧输卵管-卵巢全切除
尚无足够证据支持或反对预防性子宫切除和双侧输卵管-卵巢全切除。对女性HNPCC相关突变基因携带者，预防性手术是一种可考虑的选择。进行这种手术的适宜年龄尚未确定。考虑到女性HNPCC相关突变基因携带者具有早期发生子宫内膜癌的特点，预防性手术宜在35岁至40岁之间进行。同时应考虑生育和长期雌激素替代治疗问题。
经腹子宫、双侧输卵管、卵巢切除术(TAH-BSO)是标准的子宫内膜癌的手术方法33,41。对接受TAH-BSO手术的FIGO(International Federation of Gynecology and Obstetrics)Ⅰ期患者进行随访研究(2年以上)，结果显示50例Ⅰa期和Ⅰb期妇女均无复发，而15例Ⅰc期妇女则有5例复发42。目前尚无TAH-BSO术后长期随访结果的资料。虽然，对HNPCC家族和女性HNPCC相关突变基因携带者而言，TAH-BSO手术可用于子宫内膜癌变的预防，但目前尚无有关HNPCC家族TAH-BSO手术治疗效果的资料1，14，34。
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其它干预的暂时建议
化学预防
人群研究提示，阿司匹林具有降低肠癌和腺瘤发生率的作用43-45。舒林酸(sulindac)对家族性腺瘤样息肉病亦可减少腺瘤的发生46，47。但是并无评价这些药物对HNPCC作用的研究。而且，阿司匹林和舒林酸都可引起消化道出血、肾功能障碍。如同其它药物一样，在建议应用这些药物前，尚需有关应用此药利大于弊的证据。
改善生活方式
已研究确定了许多结肠癌的可改变的非遗传性危险因素。这些资料主要来自无癌变遗传倾向的自然人群。这些危险因素包括高脂饮食、较少食用水果和蔬菜、低纤维素饮食和体力活动少48，49。但对HNPCC相关突变基因携带者，尚无有关改善生活方式作用的报告。
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然而，专家组赞同低脂、高纤维素饮食，适量食用水果和蔬菜以及规律运动和不接触致癌剂(如不吸烟)可能具有保健作用的意见。虽然，目前尚无饮食和运动可预防癌症的证据，但它们还有广泛的其它方面的保健作用。另外，某些有癌变遗传倾向的个体也愿意采取积极的方法促进健康。同时，应充分说明改善生活方式在减低癌变危险方面的局限性，以便患者有选择的余地。
研究进程表
在为HNPCC相关突变基因携带者准备暂时建议期间，专家组在研究方案方面很快即达成共识。为了确定遗传癌变倾向个体的最佳癌症筛检方案，前瞻性研究是必要的。包括筛检实验的类型、开始检测的适宜年龄以及检查间隔时间。为了提高检测方案的灵敏性和特异性，须建立并完善异常检测的随访处理。子宫切除、卵巢切除和结肠切除等预防性外科治疗的真实作用，最佳外科途径以及外科治疗的适宜年龄亦有待进一步确定。目前，不但从来没有对预防性外科治疗的短期及长期社会和心理影响进行前瞻性研究，而且对提供者的态度(对这些选择)亦不甚了解。高危妇女预防性手术后激素替代疗法的安全性也是临床亟待解决的问题。
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突变基因携带者癌变危险的程度需长期随访才能确定。突变基因携带者发生癌变的病理过程、治疗反应、生存率是否与散发病例不同等也有待长期随访确定。癌变倾向基因携带者为一理想的研究群体。利用该群体，可研究、确定癌变的生物标记，阐明癌变过程，从而最终能够对其予以更早、更有针对性的治疗。有癌变遗传倾向的个体，可能是证明化学预防作用的特别重要的人群。
对上述所有领域均需进行规范化的研究。专家组一致建议对所有癌变倾向者进行登记，以便促进这些队列的前瞻性随访，刺激并支持遗传性癌症的临床和流行病学研究，并评价现行癌症预防措施的实际作用。在建立及管理家族性癌症登记方面进行多中心合作将为合理使用现有资料创造必要的条件。美国国立癌症研究院50倡议的癌症基因网络为完成这些目标提供了一个有效的手段。
总结
本文讨论的各种选择尚不完善并有争议。要改进癌症的预防和治疗首先须确定有遗传性癌变倾向的个体。但是这一过程的完成可能需要几年或几十年时间。当前，对HNPCC相关突变基因携带者，需要一项认真细致的随访及治疗建议。目前的监测方法并不完善，费用也较昂贵。健康保险也仅予不同程度的补偿。由于早期检测或证明癌症高危状态者可能难以进行健康保险，因而长期医疗保健措施的开展亦受到影响。另外，某些预防措施可能还存在一定的危害性。
由于上述原因，应将癌症预防和监测的资料作为癌遗传忠告的一部分，整体地加以审识。在考虑作基因分析时，须向患者说明尚无确切资料证明可供选择的预防方法均确实有效。在检查发现为突变基因携带者时，还需进行复诊。这些方案在随访中要不断调整，这一方面是由于新的研究可产生新的概念；另一方面个人观点和选择亦可能随时间的推移而发生变化。另外，在提供情况时，还要阐明有关预防癌症危险的决定对心理和社会方面的影响。随着更多研究成果的出现，我们将提供更为适宜的检测建议。
(参考文献从略)
JAMA 1997；277：915～919, 百拇医药
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版980204 Recommendations for Follow-up Care of Individuals
With an Inherited Predisposition to Cancer
I. Hereditary Nonpolyposis Colon Cancer
Wylie Burke, MD, PhD; Gloria Petersen, PhD; Patrick Lynch, MD, JD; Jeffrey Botkin, MD, MPH; Mary Daly, MD,PhD; Judy Garber, MD, MPH; Mary Jo Ellis Kahn; Anne McTiernan, MD, PhD; Kenneth Offit, MD, MPH;
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Elizabeth Thomson, MS, RN; Claudette Varricchio, DSN, RN; for the Cancer Genetics Studies Consortium
目的——为家族性非息肉性结肠癌(Hereditary Nonpolyposis Colon Cancer, HNPCC)突变基因携带者提供有关癌症监测及降低癌症危险的建议。
参加者——由国家人类基因研究院(前国家人类基因研究中心)组织，癌症遗传研究联合会召集有关医学遗传学、肿瘤学、初级保健、胃肠病学和流行病学专家组成的工作组。
论据——应用主题词“遗传”加“结肠癌”以及“筛选”加“癌家族”加“HNPCC”，对有关结肠癌遗传癌变倾向的医学文献和相关文献进行检索，对癌变的危险性、癌症监测和癌症防治进行分析、评估和总结。应用美国预防机构专家组的标准，评估文献防治效果和资料的可靠性，评价文献所述特殊干预的效果。
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共识形成——专家组经过14个月的讨论产生建议。
结论——癌症监测或其它降低癌症危险性的措施对癌变倾向基因携带者的效果如何尚不清楚。根据观察性研究，建议对HNPCC相关突变基因携带者，从25岁开始，每1～3年进行一次结肠镜检查。对女性进行子宫内膜癌检测亦有预期裨益。未推荐预防性手术(如结肠切除、子宫切除等)。这种预防性手术对癌变倾向基因携带者虽然也是一种选择，但缺乏确实有效的证据。应告知拟行基因检查者目前减低癌症危险性措施的有效性尚未确定；应尽可能根据设定研究方案为突变携带者提供有关处理以便评估其预后。
遗传性非息肉性结直肠癌(HNPCC，亦称Lynch综合征或癌家族综合征)为常染色体显性遗传疾病。HNPCC的临床特征包括：早期出现结直肠癌(平均确诊年龄45岁)，近侧结肠(右半结肠)多发，发生其它癌症的危险性较高，尤其是子宫癌(内膜)、卵巢癌、胃癌以及泌尿道、小肠和胆管癌1-4。基因技术的使用，为于癌症发生前确定HNPCC个体提供了可能性。这些人需认真考虑癌症的监测和随访。
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1994年，国家人类基因研究院、美国国立癌症研究院、国家精神卫生研究院、国家护理研究院曾资助一系列有关检测突变基因对社会和精神影响的研究。在国家人类基因研究院道德、法律、社会含意研究计划的领导下，他们与若干相关项目组成了癌症遗传研究联合会(CGSC)。为筹备癌症易感分子检测试验，CGSC成立了一个特殊的专家组，以便对检测发现的有癌变遗传倾向个体的监测、治疗及随访作出评价。
暂时建议的产生
1995年1月，癌症遗传研究联合会召集有关医学遗传学、肿瘤学、一期保健、胃肠病学和流行病学的专家组成了一个专家组。使用1990年至1995年的MEDLINE(国立医学图书馆)及文题索引，检出有关评价乳腺癌、卵巢癌及结肠癌遗传易感者癌变危险、监测及降低危险的研究。所用检索词包括：“遗传”加“乳腺癌”、“卵巢癌”、“结肠癌”、“癌家族”、“BRCA1”、“BRCA2”、“HNPCC”以及“筛选”或“监测”加“癌家族”、“BRCA1”、“BRCA2”和“HNPCC”。审查确定研究是否符合专家小组的要求；如癌遗传危险明确(通过家族史或遗传学研究)，且提及癌变的危险、筛选或其它降低癌症危险的干预(措施)，则对该研究做进一步复习。对于评估特殊干预措施的研究，采用美国预防机构专家组(US Preventive Services Task Force)的标准检测资料的可靠性。1995年3月至6月专家组多次通过电话会议，并于同年7月20日在华盛顿召开了一整天的会议，对文献资料进行了讨论。在1995年11月9日的公众会议上，将初步草案提交癌症遗传研究联合会。由专家组再次对修改建议进行讨论，并于1996年5月将修改后的草案提交癌症遗传研究联合会。所有专家组成员均参加了草案的制定和修改。经过集体讨论，最终取得共识。在撰写本报告时，专家组考虑了以下几个问题：(1)已知突变基因发生癌变的危险性；(2)能早期发现癌症的筛选方法或其它能有效降低癌变危险性以及癌症相关并发症和死亡率的干预措施；(3)对有癌变遗传倾向者进行干预的效果及其证据；(4)对证据的质量，按照美国预防机构专家组的方法学进行评估5；(5)解决有关问题的研究日程。
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本文所述暂时建议是专家组为HNPCC相关突变基因携带者制定的。可作为有遗传性癌变倾向者的预防保健措施。对BRCA1和BRCA2突变基因携带者的建议以后另文发表。
应用此建议的对象
此建议即适用于已知的HNPCC相关突变基因携带者，亦适用于可能携带HNPCC突变基因者。后者系指其家族虽然有人已被确定为HNPCC突变基因携带者，但因本人未作基因分析，故不能确定其基因状态的个体。此建议亦可用于有常染色体显性遗传结肠癌倾向的家族，即使他们未行基因分析，或不能确定是否存在特定的突变基因。
不宜应用此建议的对象
此建议不宜用于有结肠癌家族史但无常染色体显性遗传特征的个体。这些人癌症的发病率大大地低于HNPCC相关突变基因携带者3。
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HNPCC相关突变发生癌症的危险性是从为研究设定的人群取得的。研究表明，HNPCC家族具有发病年龄早、符合常染色体显性遗传的特点。这种选择性偏差有可能导致过高估计结肠癌或其它癌症的危险性。其次，由于目前尚无有关癌症监测或防治的对照性研究。所以，癌症监测的建议不是直接来自研究资料，而是通过分析和推测各种防治结果的可能性而得到的。
需告知有癌变遗传倾向拟作突变基因分析的个体，目前有关肿瘤监测和癌变危险性的估计均欠确切，突变基因携带者需定期进行复诊。暂时建议中开始监测的年龄范围大多甚宽，此为专家意见不统一，缺乏最佳开始年龄资料所致。由于本建议是基于分析，而不是来自已经证实的资料，因此降低癌症危险性的具体开始时间和方法，需要有癌变倾向者与医疗保健人员共同研究商定。
HNPCC基因
1991年6国际协作组在Amsterdam确定了为研究HNPCC而设定的最低诊断标准包括：(1)家族中至少有3人经病理诊断证实患有结肠癌，其中2人为同代直系亲属，并除外家族性腺瘤样息肉病；(2)至少有连续两代人患结肠癌；(3)其中1人在50岁以前确诊。但是，并不是所有的HNPCC个体均符合这些为研究而设立的诊断标准。在不同的HNPCC家族，至少有4种突变已被确定。它们是第2号染色体短臂上的hPMS2、第3号染色体短臂上的hMLH1、第2号染色体长臂上的hPMS1以及第7号染色体长臂上的hPMS27-9。在符合国际协作组诊断标准的HNPCC家族，这4种突变基因估计占73%10。这些HNPCC相关基因的表达产物与DNA碱基错配修复有关10，11。目前，尚不清楚正常人群HNPCC突变的发生率，估计约5%的结肠癌为这些突变所致1。
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HNPCC家族发生癌症的危险性
HNPCC家族成员到65岁时，估计发生结、直肠癌者占68%～75%3，4(表1)。虽然平均癌变年龄为45岁，但亦有20岁左右即出现癌变的报道1。在第一次肿瘤局部切除后10年内，重复癌高达30%12，15年内上升至50%2。在HNPCC家族，子宫内膜癌是第二种常见的肿瘤，比散发病例发病年龄要早1，13-15。对HNPCC家族的子宫内膜癌进行分析，结果表明，HNPCC相关突变携带者在70岁时，发生子宫内膜癌的累积危险性达30%～39%。同代直系亲属发生子宫内膜癌的危险性为15%(自然人群为3%)4，13。在自然人群，子宫内膜癌的高发年龄为55～75岁，而HNPCC家族子宫内膜癌的高发年龄提前15年左右。HNPCC家族卵巢癌也属高发，比自然人群高3.5倍13；估计70岁时，大约有不足10%发生癌3，4。其平均癌症诊断年龄为45岁，比一般人群约提前20年左右13-15。其它癌症亦可见于HNPCC家族，如小肠癌、胃癌和输尿管移行上皮癌等13-15。
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表1 癌易感基因与癌变的危险 类型
已提出的HNPCC基因*
相关危险
参考文献
卵巢癌
hMLH1,hMSH2,hPMS1,hPMS2
相对危险，3.5
4，13
男性或女性结肠癌
hMLH1,hMSH2,hPMS1,hPMS2
65岁左右时68%-75%
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3，4
子宫内膜癌
hMLH1,hMSH2,hPMS1,hPMS2
70岁左右时30%-39%
4，13，14
*HNPCC指家族性非息肉性结肠癌
癌症监测的暂时建议
结肠镜
建议自20～25岁开始，每1～3年进行一次全结肠镜检查。
这一建议是基于回顾性调查和专家的临床经验。研究表明HNPCC家族结肠腺瘤多见，且易早期发生癌变16，17。根据实验室和流行病学研究资料，普遍认为，不管是散发的还是遗传性结直肠癌，由于基因改变的积累，都具有从正常粘膜到腺瘤性息肉，直至癌变的序列过程(不论是获得性、遗传性，或二者都有)。经内镜切除腺瘤状息肉有可能降低结肠癌的危险性18，19。因为HNPCC结肠癌可发生于全结肠(右半结肠癌变是HNPCC特征之一)，所以不宜选用纤维乙状结肠镜1。建议每1～3年而不是于某个特定的时期进行检查，是因为目前尚无证据表明某个特定时期是最适宜的16，20-23。结肠镜监测显示HNPCC家族患结肠腺瘤和早期结肠癌的危险性(Dukes A或B)比正常对照人群明显增高。但这些研究未进行HNPCC相关突变的检测，年龄较轻，且随访时间较短(不足10年)16，20-22。因此，不能证明结肠镜检查可降低结肠癌的发病率。目前尚无随机对照研究证明结肠镜检查能降低HNPCC家族结肠癌的死亡率和发病率(表2)。
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子宫内膜癌的监测
建议女性自25～35岁开始，每年进行一次子宫内膜癌检查。最佳子宫内膜癌检测方法尚未确定。通常选择子宫内膜吸引术或经阴道超声检查。
对子宫内膜癌的普查目前尚无一致意见。子宫内膜吸引术和经阴道超声检查一直是主要的筛选方法，但效果如何仍未肯定24-26。对女性HNPCC突变基因携带者，推荐在25岁以后，每年进行一次子宫内膜吸引术1，27。对经阴道B超(测量子宫内膜的厚度)在子宫内膜癌高危妇女的有效性亦进行了分析24，25。结果表明超声与内膜活检结合对绝经期后有症状的妇女，是相当灵敏和特异的检查方法(82%～98%)。但是该法对绝经期前妇女检测的灵敏性尚无明确结论28。虽然这些检测方法已被绝经期妇女接受29-33，但尚无有关年轻妇女和无症状妇女的可供分析的对照性研究资料。
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其它监测
由于资料不足，因此还不能对HNPCC相关突变基因携带者的监测提供其它建议。一些专家认为，如家族成员有患卵巢或泌尿生殖系癌者，则需进行相应的检测34，35，例如用经阴道超声检查和血清CA-125检测卵巢癌36。
预防性外科手术的暂时建议
结肠切除
HNPCC相关突变基因携带者发生结肠癌时，建议进行次全结肠切除、回肠直肠吻合术(表3)。HNPCC相关突变基因携带者检测发现有腺瘤时，可在有选择的条件下，进行相同术式的预防性手术。发生直肠癌者则需全结肠、直肠切除术。
结肠切除的建议适用于新发现肿瘤的HNPCC相关突变基因携带者以及部分结肠切除术后又发现新生结肠癌的患者。对发现腺瘤的HNPCC相关突变基因携带者，由于有再发腺瘤和癌变的危险，结肠切除也是一种治疗的选择。在某些仔细选择的病例(不愿或不能进行定期结肠检测)，根据HNPCC相关突变基因携带情况，预防性结肠切除也是一种可以考虑的治疗选择。
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为预防结肠癌再发，首次确诊后选择全结肠切除术是合理的。但实际上，对一般患者首次手术选择部分结肠切除术是适宜的。在家族性腺瘤样息肉病出现腺瘤时，进行结肠切除有预防癌变的作用。这支持在相似条件下，在HNPCC相关突变基因携带者出现腺瘤时，进行预防性结肠切除的选择。这种治疗也是一种经内镜作息肉切除的替代方法；因为患者是否愿意接受内镜治疗，能否在内镜下彻底、安全地将息肉切除(如一些大的、扁平或右侧结肠息肉)，是确定是否行内镜切除的因素。其他观察资料也支持结肠切除术这一建议：在一些HNPCC结肠癌患者中，肿瘤为平台状扁平病灶37，此时更难在内镜下发现并安全切除38。HNPCC患者的癌前病变可表现为绒毛状，且有明显的发育异常。HNPCC的腺瘤生长比散发的结肠腺瘤更快。许多研究发现，在定期肠镜检测粘膜正常后的1～2年内即可出现癌变20，38，39。这表明HNPCC存在一种从腺瘤至癌变的加速性顺序，甚至从开始即出现癌生长加速。何况，即使是经验丰富的肠镜专家，对直径小于10mm的结肠肿瘤性息肉漏诊率亦达15%左右40。
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表2 HNPCC相关突变携带者的监测方法 监测方法
临时建议
证据质量*
注意事项
结肠镜
20～25岁时开始，每1～3年一次
Ⅱ-3，来自多时间系列，伴或不伴结肠镜
有关理想检测间隔的资料
欠充分
经阴道超声
或内膜吸引
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25～35岁时开始，每年一次
Ⅲ，仅为专家的意见
未证明有益，敏感性有限
*证据质量以美国预防机构专家组的标准为基础；Ⅰ=质量最好(随机对照试验)；Ⅱ=质量中等(非随机试验以及观察性研究[Ⅱ-3表示监测和未监测的多时间系列])；Ⅲ=质量差(专家的意见或病例报告)
表3 HNPCC相关变携带者的预防性手术 手术类型
临时建议
证据质量*
注意事项
子宫切除术和
卵巢切除术
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推荐或反对的资料
均欠充分
Ⅲ，仅为专家的意见
效果尚未肯定，未能完全排除危险性
结肠次全切除
推荐或反对的资料
均欠充分
Ⅲ，仅为专家的意见
效果尚未肯定，未能完全排除危险性
*详见表2脚注
对缺乏粘膜病理的突变基因携带者尚无资料支持或反对预防性结肠切除术。根据现有知识，预防性结肠切除术有可能降低癌变的危险性(80%以上)，并免除患者终生监测及漏诊癌症的危险34，35，40。目前尚无内窥镜检测在这些高危人群预防癌症发生的可靠证据。新近一项为期10年的前瞻性研究20表明，每3年一次的肠镜检测，与对照组相比(拒绝肠镜或钡灌肠检查者)能显著降低结肠癌的发生，尤其是晚期肠癌。其差异在一定程度上可能为监测组的腺瘤被切除所致。
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预防性子宫切除/双侧输卵管-卵巢全切除
尚无足够证据支持或反对预防性子宫切除和双侧输卵管-卵巢全切除。对女性HNPCC相关突变基因携带者，预防性手术是一种可考虑的选择。进行这种手术的适宜年龄尚未确定。考虑到女性HNPCC相关突变基因携带者具有早期发生子宫内膜癌的特点，预防性手术宜在35岁至40岁之间进行。同时应考虑生育和长期雌激素替代治疗问题。
经腹子宫、双侧输卵管、卵巢切除术(TAH-BSO)是标准的子宫内膜癌的手术方法33,41。对接受TAH-BSO手术的FIGO(International Federation of Gynecology and Obstetrics)Ⅰ期患者进行随访研究(2年以上)，结果显示50例Ⅰa期和Ⅰb期妇女均无复发，而15例Ⅰc期妇女则有5例复发42。目前尚无TAH-BSO术后长期随访结果的资料。虽然，对HNPCC家族和女性HNPCC相关突变基因携带者而言，TAH-BSO手术可用于子宫内膜癌变的预防，但目前尚无有关HNPCC家族TAH-BSO手术治疗效果的资料1，14，34。
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其它干预的暂时建议
化学预防
人群研究提示，阿司匹林具有降低肠癌和腺瘤发生率的作用43-45。舒林酸(sulindac)对家族性腺瘤样息肉病亦可减少腺瘤的发生46，47。但是并无评价这些药物对HNPCC作用的研究。而且，阿司匹林和舒林酸都可引起消化道出血、肾功能障碍。如同其它药物一样，在建议应用这些药物前，尚需有关应用此药利大于弊的证据。
改善生活方式
已研究确定了许多结肠癌的可改变的非遗传性危险因素。这些资料主要来自无癌变遗传倾向的自然人群。这些危险因素包括高脂饮食、较少食用水果和蔬菜、低纤维素饮食和体力活动少48，49。但对HNPCC相关突变基因携带者，尚无有关改善生活方式作用的报告。
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然而，专家组赞同低脂、高纤维素饮食，适量食用水果和蔬菜以及规律运动和不接触致癌剂(如不吸烟)可能具有保健作用的意见。虽然，目前尚无饮食和运动可预防癌症的证据，但它们还有广泛的其它方面的保健作用。另外，某些有癌变遗传倾向的个体也愿意采取积极的方法促进健康。同时，应充分说明改善生活方式在减低癌变危险方面的局限性，以便患者有选择的余地。
研究进程表
在为HNPCC相关突变基因携带者准备暂时建议期间，专家组在研究方案方面很快即达成共识。为了确定遗传癌变倾向个体的最佳癌症筛检方案，前瞻性研究是必要的。包括筛检实验的类型、开始检测的适宜年龄以及检查间隔时间。为了提高检测方案的灵敏性和特异性，须建立并完善异常检测的随访处理。子宫切除、卵巢切除和结肠切除等预防性外科治疗的真实作用，最佳外科途径以及外科治疗的适宜年龄亦有待进一步确定。目前，不但从来没有对预防性外科治疗的短期及长期社会和心理影响进行前瞻性研究，而且对提供者的态度(对这些选择)亦不甚了解。高危妇女预防性手术后激素替代疗法的安全性也是临床亟待解决的问题。
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突变基因携带者癌变危险的程度需长期随访才能确定。突变基因携带者发生癌变的病理过程、治疗反应、生存率是否与散发病例不同等也有待长期随访确定。癌变倾向基因携带者为一理想的研究群体。利用该群体，可研究、确定癌变的生物标记，阐明癌变过程，从而最终能够对其予以更早、更有针对性的治疗。有癌变遗传倾向的个体，可能是证明化学预防作用的特别重要的人群。
对上述所有领域均需进行规范化的研究。专家组一致建议对所有癌变倾向者进行登记，以便促进这些队列的前瞻性随访，刺激并支持遗传性癌症的临床和流行病学研究，并评价现行癌症预防措施的实际作用。在建立及管理家族性癌症登记方面进行多中心合作将为合理使用现有资料创造必要的条件。美国国立癌症研究院50倡议的癌症基因网络为完成这些目标提供了一个有效的手段。
总结
本文讨论的各种选择尚不完善并有争议。要改进癌症的预防和治疗首先须确定有遗传性癌变倾向的个体。但是这一过程的完成可能需要几年或几十年时间。当前，对HNPCC相关突变基因携带者，需要一项认真细致的随访及治疗建议。目前的监测方法并不完善，费用也较昂贵。健康保险也仅予不同程度的补偿。由于早期检测或证明癌症高危状态者可能难以进行健康保险，因而长期医疗保健措施的开展亦受到影响。另外，某些预防措施可能还存在一定的危害性。
由于上述原因，应将癌症预防和监测的资料作为癌遗传忠告的一部分，整体地加以审识。在考虑作基因分析时，须向患者说明尚无确切资料证明可供选择的预防方法均确实有效。在检查发现为突变基因携带者时，还需进行复诊。这些方案在随访中要不断调整，这一方面是由于新的研究可产生新的概念；另一方面个人观点和选择亦可能随时间的推移而发生变化。另外，在提供情况时，还要阐明有关预防癌症危险的决定对心理和社会方面的影响。随着更多研究成果的出现，我们将提供更为适宜的检测建议。
(参考文献从略)
JAMA 1997；277：915～919, 百拇医药