新的三唑类化合物体外抗真菌活性及构效关系
作者：周有骏 朱 驹 张万年 李 科 吕加国 顾美芳△
单位：
关键词：三唑类；抗真菌剂；构效关系
第二军医大学学报980216 摘要 目的：研究1-[2-(取代苯基)-2-(取代苯基甲硫基)乙基]-1H-1,2,4-三唑类化合物体外抗真菌活性，并初步探讨其构效关系。方法：选择8种临床致病真菌为试验菌，观察本类化合物对它们的体外抑菌活性。结果：所有化合物对8种试验菌的抑菌活性均优于或相当于氟康唑，大部分化合物的抑菌活性与硫康唑相当或更优。结论：本类化合物具有较强的广谱抗真菌活性，为深入开展广谱抗真菌药研究提供一条途径。
中国图书资料分类法分类号 R 96.914
In vitro antifungal activities of new synthetic triazoles and their structure-activity relationships In vitro antifungal activities of new synthetic triazoles and their structure-activity relationships
, http://www.100md.com
Zhou Youjun,ZhuJu ,Zhang Wannian, LiKe,Lü Jiaguo,Gu Meifang (Department of Medicinal Chemistry,College of Pharmacy,Second Military Medical University, Shanghai,200433)
Abstract Objective: To study the antifungal activities of 1-[2- (substituted-phenyl)-2-[[(substituted-phenyl)methyl]thio]ethyl]-1H-1,2,4-triazoles in vitro and discuss their structure-activity relationships.Methods and Results: The antifungal activities of the title compounds against 8 pathogenetic fungi were tested in vitro.The results showed that the antifungal activities of all title compounds were better than or comparable to that of fluconazole and the antifungal activities of most compounds were better than or comparable to that of sulconazole. Conclusion: The title compounds have broad-spectrum antifungal activities and provide a route for the further study of the broad-spectrum antimycotics.
, 百拇医药
Key words triazoles；antimycotics；structure-activity relationships
近年来真菌病发病率有大幅度上升趋势，临床对抗真菌药物需求亦明显增加。先后用于临床的有二性霉素B、克霉唑[1]、益康唑[2]、硫康唑[3]、氟康唑[4]及伊曲康唑[5]等药物，这些药物普遍存在毒性大、易产生耐药性等缺点，影响药物作用的发挥。因此，研制高效、低毒、广谱的抗真菌药物是亟待解决的课题。我们在国内外首次设计并合成了19个全新结构化合物，选用临床上常见的8种致病真菌，以氟康唑和硫康唑为对照物，对新化合物进行体外抗真菌活性研究及初步构效关系讨论。
1 材料和方法
1.1 药物和菌株 19个试验化合物均自行合成并经结构确证，对照物硫康唑、氟康唑由我院有机化学教研室提供。8种试验菌株由长海医院真菌室提供，4种深部真菌分别为：新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)、白色念株菌(Candida albicans)、烟曲霉(Aspergillus fumigatus)和申氏孢子丝菌(Sporotri-chum schenckii)。4种浅表真菌分别为：深红色发癣菌(Trichophyton rubrum)、须发癣菌(Trichophyton mentagrophytes)、絮状表皮癣菌(Epidermophyton floccosum)和犬小孢子菌(Microsporum lanosum)。
, http://www.100md.com
1.2 实验方法 采用沙氏培养液测定化合物的最低抑菌浓度(MIC)。将被测化合物溶于DMSO，用培养基稀释成80 μg/ml的溶液，采用对倍稀释法配成10个浓度，同时增设溶剂对照、空白对照，以氟康唑及硫康唑为对照品。接种后，深部真菌于37℃培养5 d后观察，申氏孢子丝菌培养10 d后观察，浅部真菌于27℃培养7 d后观察。
2 结 果
抑菌试验结果见表1。试验结果表明：(1)所有化合物对各种深部和浅部真菌均有不同程度的抑菌活性；(2)所有化合物的抑菌活性均优于氟康唑；(3)与硫康唑相比，绝大多数化合物抗深部真菌及絮状表皮癣菌活性均优于或相当于硫康唑，尤其是多数化合物抑制新型隐球菌、烟曲霉及絮状表皮癣菌的活性较硫康唑有显著提高，其中化合物5和化合物4对白色念株菌的抑菌活性分别为硫康唑的32倍和8倍；化合物2和化合物14对新型隐球菌的抑菌活性分别为硫康唑的64倍和32倍；化合物2和化合物15对申氏孢子丝菌的抑菌活性分别为硫康唑的32倍和16倍；化合物1和化合物5对烟曲霉的抑菌活性比硫康唑大15倍；化合物1,2,5及化合物7,8,10对絮状表皮癣菌的抑菌活性分别比硫康唑大512倍及257倍；化合物7对须发癣菌的抑菌活性比硫康唑大15倍。
, 百拇医药
3 讨 论
对8种致病真菌体外抑菌试验结果表明，本类化合物具有较强的广谱抗真菌活性，且苄基苯环上取代基对抑菌活性有较大影响：其中(1)对新型隐球菌：①卤素取代具有良好的抗菌活性，②对位大基团
表1 新的三唑类化合物的抗真菌活性
Tab 1 Antifungal activities of the new synthetic triazoles
a. Strain number； b. The benzene ring in substituted benzyl group is replaced by 1-naphthyl group取代及电负性强的基团取代时活性下降；(2)对烟曲霉：对位供电子基团及卤素取代对活性有利；(3)对须发癣菌：苯环上任何基团取代均导致抗菌活性下降。一些化合物对临床上较顽固的深部真菌显示出很强的抑菌活性，如化合物1对烟曲霉，化合物2对新型隐球菌，化合物5对白色念株菌和烟曲霉有很强的抑菌作用， 具有深入研究的价值。本类化合物为深入开展广谱抗真菌药研究提供了一条途径。
, http://www.100md.com
参 考 文 献
1 Buekel KH,Regel E,Plempel M. N-tritylimidazoles as antimycotics.South African,ZA Pat 6805392.1969-01-24
2 Thienpont D,van Cutsem JM,van Nueten JM, et al.Biological and toxicological properties of econazole, a broad-spectrum antimycotic. Arzneimittelforschung,1975,25(2):224
3 Benfield P,Clissold SP.Sulconazole:a review of its antimicrobial activity and therapeutic use in superficial dermatomycoses. Drugs,1988, 35(2):143
4 Pasko MT.Fluconazole:a new triazoles antifungal agent. Ann Pharmacother, 1990,24(9): 860
5 Espinal-Ingroff A,Shadomy S, Gebhart RJ, et al. In vitro studies with R-51211(itraconazole). Antimicrob Agents Chemother, 1984,26(1):5
(1997-09-20收稿，1997-12-25修回)
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单位：
关键词：三唑类；抗真菌剂；构效关系
第二军医大学学报980216 摘要 目的：研究1-[2-(取代苯基)-2-(取代苯基甲硫基)乙基]-1H-1,2,4-三唑类化合物体外抗真菌活性，并初步探讨其构效关系。方法：选择8种临床致病真菌为试验菌，观察本类化合物对它们的体外抑菌活性。结果：所有化合物对8种试验菌的抑菌活性均优于或相当于氟康唑，大部分化合物的抑菌活性与硫康唑相当或更优。结论：本类化合物具有较强的广谱抗真菌活性，为深入开展广谱抗真菌药研究提供一条途径。
中国图书资料分类法分类号 R 96.914
In vitro antifungal activities of new synthetic triazoles and their structure-activity relationships In vitro antifungal activities of new synthetic triazoles and their structure-activity relationships
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Zhou Youjun,ZhuJu ,Zhang Wannian, LiKe,Lü Jiaguo,Gu Meifang (Department of Medicinal Chemistry,College of Pharmacy,Second Military Medical University, Shanghai,200433)
Abstract Objective: To study the antifungal activities of 1-[2- (substituted-phenyl)-2-[[(substituted-phenyl)methyl]thio]ethyl]-1H-1,2,4-triazoles in vitro and discuss their structure-activity relationships.Methods and Results: The antifungal activities of the title compounds against 8 pathogenetic fungi were tested in vitro.The results showed that the antifungal activities of all title compounds were better than or comparable to that of fluconazole and the antifungal activities of most compounds were better than or comparable to that of sulconazole. Conclusion: The title compounds have broad-spectrum antifungal activities and provide a route for the further study of the broad-spectrum antimycotics.
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Key words triazoles；antimycotics；structure-activity relationships
近年来真菌病发病率有大幅度上升趋势，临床对抗真菌药物需求亦明显增加。先后用于临床的有二性霉素B、克霉唑[1]、益康唑[2]、硫康唑[3]、氟康唑[4]及伊曲康唑[5]等药物，这些药物普遍存在毒性大、易产生耐药性等缺点，影响药物作用的发挥。因此，研制高效、低毒、广谱的抗真菌药物是亟待解决的课题。我们在国内外首次设计并合成了19个全新结构化合物，选用临床上常见的8种致病真菌，以氟康唑和硫康唑为对照物，对新化合物进行体外抗真菌活性研究及初步构效关系讨论。
1 材料和方法
1.1 药物和菌株 19个试验化合物均自行合成并经结构确证，对照物硫康唑、氟康唑由我院有机化学教研室提供。8种试验菌株由长海医院真菌室提供，4种深部真菌分别为：新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)、白色念株菌(Candida albicans)、烟曲霉(Aspergillus fumigatus)和申氏孢子丝菌(Sporotri-chum schenckii)。4种浅表真菌分别为：深红色发癣菌(Trichophyton rubrum)、须发癣菌(Trichophyton mentagrophytes)、絮状表皮癣菌(Epidermophyton floccosum)和犬小孢子菌(Microsporum lanosum)。
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1.2 实验方法 采用沙氏培养液测定化合物的最低抑菌浓度(MIC)。将被测化合物溶于DMSO，用培养基稀释成80 μg/ml的溶液，采用对倍稀释法配成10个浓度，同时增设溶剂对照、空白对照，以氟康唑及硫康唑为对照品。接种后，深部真菌于37℃培养5 d后观察，申氏孢子丝菌培养10 d后观察，浅部真菌于27℃培养7 d后观察。
2 结 果
抑菌试验结果见表1。试验结果表明：(1)所有化合物对各种深部和浅部真菌均有不同程度的抑菌活性；(2)所有化合物的抑菌活性均优于氟康唑；(3)与硫康唑相比，绝大多数化合物抗深部真菌及絮状表皮癣菌活性均优于或相当于硫康唑，尤其是多数化合物抑制新型隐球菌、烟曲霉及絮状表皮癣菌的活性较硫康唑有显著提高，其中化合物5和化合物4对白色念株菌的抑菌活性分别为硫康唑的32倍和8倍；化合物2和化合物14对新型隐球菌的抑菌活性分别为硫康唑的64倍和32倍；化合物2和化合物15对申氏孢子丝菌的抑菌活性分别为硫康唑的32倍和16倍；化合物1和化合物5对烟曲霉的抑菌活性比硫康唑大15倍；化合物1,2,5及化合物7,8,10对絮状表皮癣菌的抑菌活性分别比硫康唑大512倍及257倍；化合物7对须发癣菌的抑菌活性比硫康唑大15倍。
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3 讨 论
对8种致病真菌体外抑菌试验结果表明，本类化合物具有较强的广谱抗真菌活性，且苄基苯环上取代基对抑菌活性有较大影响：其中(1)对新型隐球菌：①卤素取代具有良好的抗菌活性，②对位大基团
表1 新的三唑类化合物的抗真菌活性
Tab 1 Antifungal activities of the new synthetic triazoles
a. Strain number； b. The benzene ring in substituted benzyl group is replaced by 1-naphthyl group取代及电负性强的基团取代时活性下降；(2)对烟曲霉：对位供电子基团及卤素取代对活性有利；(3)对须发癣菌：苯环上任何基团取代均导致抗菌活性下降。一些化合物对临床上较顽固的深部真菌显示出很强的抑菌活性，如化合物1对烟曲霉，化合物2对新型隐球菌，化合物5对白色念株菌和烟曲霉有很强的抑菌作用， 具有深入研究的价值。本类化合物为深入开展广谱抗真菌药研究提供了一条途径。
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参 考 文 献
1 Buekel KH,Regel E,Plempel M. N-tritylimidazoles as antimycotics.South African,ZA Pat 6805392.1969-01-24
2 Thienpont D,van Cutsem JM,van Nueten JM, et al.Biological and toxicological properties of econazole, a broad-spectrum antimycotic. Arzneimittelforschung,1975,25(2):224
3 Benfield P,Clissold SP.Sulconazole:a review of its antimicrobial activity and therapeutic use in superficial dermatomycoses. Drugs,1988, 35(2):143
4 Pasko MT.Fluconazole:a new triazoles antifungal agent. Ann Pharmacother, 1990,24(9): 860
5 Espinal-Ingroff A,Shadomy S, Gebhart RJ, et al. In vitro studies with R-51211(itraconazole). Antimicrob Agents Chemother, 1984,26(1):5
(1997-09-20收稿，1997-12-25修回)
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