奥曲肽治疗消化系内分泌肿瘤进展
作者：李桂平
单位：广西壮族自治区南溪山医院 (桂林 541002)
关键词：
右江民族医学学报9802122 奥曲肽(Octreotide)是一种长效生长抑素(Somatostatin. SS)的类似物，商品名善得定(Sandostatin)。其分子结构为一环形肽，具有活性的四个氨基酸排列顺序与SS相同，故可与广泛存在于中枢神经系统、垂体和胰腺β细胞等处的SS受体结合产生生物学效应。奥曲肽的生物学活性明显强于SS，其抑制生长激素(GH)、胰岛素、胰高糖素、胃泌素及胃酸分泌等作用均强于SS，特异性也较高，同时由于结构较稳定不易为酶降解，其半减期延长至80～160min。目前奥曲肽主要应用于消化道疾病和多种内分泌肿瘤的治疗。临床试用发现奥曲肽对胃泌素瘤、血管活性肠肽(VIP)瘤、类癌综合征、胰岛素瘤、生长激素释放激素瘤、胰高糖素瘤、胰源性异位Cushing's综合征等多种消化道内分泌肿瘤均可控制症状，部分病人肿瘤生长亦可受控制。笔者就其在治疗消化系内分泌肿瘤的应用进展作一综述。
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1 胃泌素瘤
胃泌素瘤分泌大量胃泌素促使胃酸分泌、顽固性复发性溃疡生成，临床称为卓—艾综合征(Zollinger-Ellison综合征)。除了手术切除和应用抑制胃酸分泌药物外，临床应用奥曲肽治疗此病发现其对控制症状、降低血中胃泌素水平、减少胃酸分泌效果亦较好。Ruszniewski[1]报告5例卓—艾综合征病人应用奥曲肽治疗9～12个月，4例病人基础胃酸分泌和胃泌素水平减低。Vinik[2]报告6例病人经奥曲肽治疗2～24个月，其中3例病人症状得到控制，5例病人胃泌素分泌减少，6例病人胃酸分泌均减少，部分病人肿瘤生长得到控制。Mozell等[3]用奥曲肽皮下注射(100μg每日3次)治疗9例病人，随访1～48个月，结果1个月后62%病人胃泌素水平在正常参考值范围内，平均胃泌素抑制率达76%，1年后平均胃泌素抑制率>80%，第2年有78%病人症状被控制。表明奥曲肽能长期抑制胃泌素水平升高，并能较好减轻卓—艾综合征病人的症状。
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2 血管活性肠肽瘤
奥曲肽可以抑制VIP的分泌从而控制多数病人(85%)的腹泻症状。所有VIP瘤病人起初均对奥曲肽反应良好，腹泻等症状迅即减轻，60%的病人血浆VIP水平降低，但约15%病人几天内即出现耐药，而此时加大奥曲肽的应用剂量或同时合用类固醇亦有较好的疗效。Fluckiger[4]报告奥曲肽治疗1例恶性VIP瘤4年病人在治疗期间血中VIP等数种激素浓度降低，腹泻缓解，但是由于肿瘤无症状增大，在后2年又进行了化疗。因此，对不能手术治疗者可试用奥曲肽治疗。
3 类癌综合征
类癌肿瘤(Carcinoid tumor)是常见的神经内分泌肿瘤，易发生肝转移。奥曲肽治疗类癌综合征效果较好，临床资料表明[5]奥曲肽治疗类癌综合征的效果为：90%以上病人症状(如潮红与喘鸣)改善，67%病人尿5-羟吲哚乙酸、5-羟色胺酸降低，症状复发者增加剂量仍有效、对类癌危象用奥曲肽(50～1000μg/h)持续静脉 滴注有良效。Kvols等[6]应用奥曲肽治疗25例恶性类癌综合征，22例病人治疗后面红、腹泻症状减轻，18例病人治疗后5-羟基吲哚乙酸浓度下降过50%以上。在另一组28例病人中加大奥曲肽的剂量(500μg，每天3次，皮下注射)，大部分病人治疗后症状改善，所有病人5-羟基吲哚乙酸水平均降低，其中，18例病人下降超50%，同时发现4例病人肿瘤明显缩小(>50%)。与联合化疗相比奥曲肽的治疗效果较好，病人生存期明显延长[7]。对转移性类癌奥曲肽不但能显著改善症状，且与α-干扰素有协同作用[8,9]。
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4 胰岛素瘤
85%以上的胰岛素瘤可手术治愈，术前使用奥曲肽(50μg/12h)可减轻症状，对少数肿瘤不能切除者可长期使用奥曲肽。Glaser等[10]报告奥曲肽治疗良性胰岛素瘤连续皮下注射150～300μg/d控制了低血糖的发作，胰岛素的分泌亦受到控制。Verschoor等[11]对3例病人一次应用奥曲肽50μg，2例病人血胰岛素下降50%以上，同时血糖浓度升高。
5 生长激素释放激素(GHRH)瘤
奥曲肽使GHRH瘤病人症状减轻，瘤体生长受抑、垂体缩小、血浆GHRH和GH降低。奥曲肽能直接作用于垂体减少GH分泌，故血浆中GH下降比GHRH下降更明显。Vance[12]报告18例病人用奥曲肽治疗的结果，88%的患者临床症状明显改善，45%～46%的患者GHRH明显下降，GH浓度降至正常范围内。此外，奥曲肽长期应用还能使33%的病人瘤体缩小，体大的肿瘤缩小更明显[13]。由于大多数的GHRH瘤病人确诊时已有转移，化疗效果差，因此，奥曲肽治疗对控制这些病人的症状和延长生存可能有帮助。
, 百拇医药
6 胰高糖素瘤
奥曲肽对所有胰高糖素瘤病人始终有效，但有些病人需适时增加剂量(从50μg q12h增至500μg q8h)，用药后几天内皮疹消退、体重减轻、腹痛和腹泻缓解，但不能有效地控制糖尿病，亦不能将胰高糖素水平降至正常范围[5]。
7 胰源性异位Cushing's综合征
胰岛细胞瘤能产生ACTH及异位Cushing's综合征，它可单独但也常伴随Zollinger-Ellison综合征而存在，当确诊时所有病人均已有肝转移，其肿瘤为高度侵袭性，预后极差。Maton等[14]报告5例病人经奥曲肽治疗(50μg 2次/d～200μg 3次/d)，皮肤表现、血压、糖尿病、低钾血症等症状均有改善，其中4例病人症状完全消失，血浆ACTH、皮质醇浓度和肾自由水清除率降至正常范围，1例病人2个月后死于肝衰竭，4例病人用奥曲肽6～9个月持续有效。但亦有报告奥曲肽对该征无效。Lorcy等[15]报告4例病人中2例奥曲肽治疗有效，其中1例ACTH浓度在开始治疗48h后就恢复了正常，在另1例病人中剂量增加ACTH浓度降低。
, 百拇医药
8 副作用
奥曲肽是一种比较安全的药物，应用于临床以来未发现其有任何严重的副作用。短期应用病人可有恶心、腹痛、大便次数增加、脂肪便等现象。长期治疗则要注意胆结石、胃炎的发生。Zhu等[16]报告奥曲肽300～500μg/d治疗17例活动性肢端肥大症患者3～36个月后出现胆囊沉积物，胆囊结石并发急慢性胆囊炎，随访发现胆结石可在停用奥曲肽后消失。奥曲肽引起胆结石可能与其持续抑制胆囊收缩有关，这一作用即使在只用5μg剂量时仍存在。此外，由于剂型关系局部注射奥曲肽时会产生疼痛。冰敷注射部位及让药物恢复至室温可减轻注射疼痛。
9 小结
由于奥曲肽治疗上述消化系统内分泌肿瘤的资料尚不多，尤其是缺乏与现有疗法的比较、远期效果等资料，故目前尚不能对奥曲肽在这些内分泌瘤治疗中的地位作出结论性评价。但可以认为，奥曲肽治疗某些不能手术和化疗，或化疗效果差，目前无良好疗法的消化系统内分泌瘤是合适的。对手术前后控制症状无疑是有益的。
, 百拇医药
参考文献
1 Ruszniewski P, Laucournet H, Mignon M, et al. Long-acting somatostatin(SMS 201-955) in the management of Zollinger-Ellison syndrome: evidence for Sustained efficacy. Pancreas，1988；3(2)：145
2 Vinik AL, Lloyd R, Cho K. The use of somatostatin analog in gastroenteropancreatic tumors other than carcinoid. Metabolism，1990；39(9 suppl)：156
3 Mozell EJ, Katz MD, Baxter JN, et al. Long-term efficacy of octreotide in the treatment of Zollinger-Ellison Syndrome. Arch Surg，1992；127：1019
, 百拇医药
4 Fluckiger A. Long-term therapy of a metastasizing pancreatic vipoma using the somatostatin derivative octreotide. Schwei Med Wochenschr，1992；122：1221
5 Maton PN, Hanks JB, Jekins SA, et al. Use of gut peptide receptor agonists and antagonists in gastrointestinal disease. Gastroentreol Clin North Am，1992；21：551
6 Kvols LK, Becher V, Steer ML. Treatment of the malignant carcinoid Syndrome. NEJM，1986；315：663
, 百拇医药
7 Kvols LK. Therapeutic considerations for malignant carcinoid syndrome. Acta Oncol，1989；28(3)：433
8 Yinik A, Binder M, Choil TK, et al. Treatment of the carcinoid syndrome with the somatostatin analogue. Dig Dis Sci，1989；34(1)：14
9 Joensum H, Burroughs AK. Dramatic response of a metastatic careimoid tumor to a comibnation of interferon and octreotide. Acta Endocrinol Copenh，1992；126：184
10 Glaser B, Rosler A, Halperin Y. Chronic treatment of a benign insulinoma using the longacting somatostatin analogue SMS 201-955. Isr J Med Sci，1990；26(1)：16
, 百拇医药
11 Verschoor L, Uitterlinden P, Lamberts SW, et al. On the use of a new somatostatin analogue in the treatment of hypoglycaemia in patients with insulinoma. Chin Endocrinool，1986；25(5)：555
12 Vance ML. Long-term treatment of 18 acromegalic patients with the somatostatin analog octreotide. Arch Intern Med，1991；151：1573
13 Eijeck CHJ. Somatostatin receptor-dependent growth inhibition of liver metastases by octreotide. Br J Surg，1994；81(9)：1333
, 百拇医药
14 Maton PN, Kussin P. The use of the long-acting somatostatin analogue, octreotide acetate. in patients with islet cell tumors. Gastroenterol Clin North Am，1989；18：897
15 Lorcy Y, Derennes V, Delanbre C, et al. Remission of recurrent Cushing's disease with an analog of somatostatin(letter). Presse Med，1988；17：1217
16 Zhu X F, Melmed S, Torres AJ, et al. Effect of small doses of somatostatin analog. octreotide, on gallbladder contractility in normal chinese adults. Dig Dis Sci，1992；37(1)：105
(1997-11-16收稿), 百拇医药
单位：广西壮族自治区南溪山医院 (桂林 541002)
关键词：
右江民族医学学报9802122 奥曲肽(Octreotide)是一种长效生长抑素(Somatostatin. SS)的类似物，商品名善得定(Sandostatin)。其分子结构为一环形肽，具有活性的四个氨基酸排列顺序与SS相同，故可与广泛存在于中枢神经系统、垂体和胰腺β细胞等处的SS受体结合产生生物学效应。奥曲肽的生物学活性明显强于SS，其抑制生长激素(GH)、胰岛素、胰高糖素、胃泌素及胃酸分泌等作用均强于SS，特异性也较高，同时由于结构较稳定不易为酶降解，其半减期延长至80～160min。目前奥曲肽主要应用于消化道疾病和多种内分泌肿瘤的治疗。临床试用发现奥曲肽对胃泌素瘤、血管活性肠肽(VIP)瘤、类癌综合征、胰岛素瘤、生长激素释放激素瘤、胰高糖素瘤、胰源性异位Cushing's综合征等多种消化道内分泌肿瘤均可控制症状，部分病人肿瘤生长亦可受控制。笔者就其在治疗消化系内分泌肿瘤的应用进展作一综述。
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1 胃泌素瘤
胃泌素瘤分泌大量胃泌素促使胃酸分泌、顽固性复发性溃疡生成，临床称为卓—艾综合征(Zollinger-Ellison综合征)。除了手术切除和应用抑制胃酸分泌药物外，临床应用奥曲肽治疗此病发现其对控制症状、降低血中胃泌素水平、减少胃酸分泌效果亦较好。Ruszniewski[1]报告5例卓—艾综合征病人应用奥曲肽治疗9～12个月，4例病人基础胃酸分泌和胃泌素水平减低。Vinik[2]报告6例病人经奥曲肽治疗2～24个月，其中3例病人症状得到控制，5例病人胃泌素分泌减少，6例病人胃酸分泌均减少，部分病人肿瘤生长得到控制。Mozell等[3]用奥曲肽皮下注射(100μg每日3次)治疗9例病人，随访1～48个月，结果1个月后62%病人胃泌素水平在正常参考值范围内，平均胃泌素抑制率达76%，1年后平均胃泌素抑制率>80%，第2年有78%病人症状被控制。表明奥曲肽能长期抑制胃泌素水平升高，并能较好减轻卓—艾综合征病人的症状。
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2 血管活性肠肽瘤
奥曲肽可以抑制VIP的分泌从而控制多数病人(85%)的腹泻症状。所有VIP瘤病人起初均对奥曲肽反应良好，腹泻等症状迅即减轻，60%的病人血浆VIP水平降低，但约15%病人几天内即出现耐药，而此时加大奥曲肽的应用剂量或同时合用类固醇亦有较好的疗效。Fluckiger[4]报告奥曲肽治疗1例恶性VIP瘤4年病人在治疗期间血中VIP等数种激素浓度降低，腹泻缓解，但是由于肿瘤无症状增大，在后2年又进行了化疗。因此，对不能手术治疗者可试用奥曲肽治疗。
3 类癌综合征
类癌肿瘤(Carcinoid tumor)是常见的神经内分泌肿瘤，易发生肝转移。奥曲肽治疗类癌综合征效果较好，临床资料表明[5]奥曲肽治疗类癌综合征的效果为：90%以上病人症状(如潮红与喘鸣)改善，67%病人尿5-羟吲哚乙酸、5-羟色胺酸降低，症状复发者增加剂量仍有效、对类癌危象用奥曲肽(50～1000μg/h)持续静脉 滴注有良效。Kvols等[6]应用奥曲肽治疗25例恶性类癌综合征，22例病人治疗后面红、腹泻症状减轻，18例病人治疗后5-羟基吲哚乙酸浓度下降过50%以上。在另一组28例病人中加大奥曲肽的剂量(500μg，每天3次，皮下注射)，大部分病人治疗后症状改善，所有病人5-羟基吲哚乙酸水平均降低，其中，18例病人下降超50%，同时发现4例病人肿瘤明显缩小(>50%)。与联合化疗相比奥曲肽的治疗效果较好，病人生存期明显延长[7]。对转移性类癌奥曲肽不但能显著改善症状，且与α-干扰素有协同作用[8,9]。
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4 胰岛素瘤
85%以上的胰岛素瘤可手术治愈，术前使用奥曲肽(50μg/12h)可减轻症状，对少数肿瘤不能切除者可长期使用奥曲肽。Glaser等[10]报告奥曲肽治疗良性胰岛素瘤连续皮下注射150～300μg/d控制了低血糖的发作，胰岛素的分泌亦受到控制。Verschoor等[11]对3例病人一次应用奥曲肽50μg，2例病人血胰岛素下降50%以上，同时血糖浓度升高。
5 生长激素释放激素(GHRH)瘤
奥曲肽使GHRH瘤病人症状减轻，瘤体生长受抑、垂体缩小、血浆GHRH和GH降低。奥曲肽能直接作用于垂体减少GH分泌，故血浆中GH下降比GHRH下降更明显。Vance[12]报告18例病人用奥曲肽治疗的结果，88%的患者临床症状明显改善，45%～46%的患者GHRH明显下降，GH浓度降至正常范围内。此外，奥曲肽长期应用还能使33%的病人瘤体缩小，体大的肿瘤缩小更明显[13]。由于大多数的GHRH瘤病人确诊时已有转移，化疗效果差，因此，奥曲肽治疗对控制这些病人的症状和延长生存可能有帮助。
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6 胰高糖素瘤
奥曲肽对所有胰高糖素瘤病人始终有效，但有些病人需适时增加剂量(从50μg q12h增至500μg q8h)，用药后几天内皮疹消退、体重减轻、腹痛和腹泻缓解，但不能有效地控制糖尿病，亦不能将胰高糖素水平降至正常范围[5]。
7 胰源性异位Cushing's综合征
胰岛细胞瘤能产生ACTH及异位Cushing's综合征，它可单独但也常伴随Zollinger-Ellison综合征而存在，当确诊时所有病人均已有肝转移，其肿瘤为高度侵袭性，预后极差。Maton等[14]报告5例病人经奥曲肽治疗(50μg 2次/d～200μg 3次/d)，皮肤表现、血压、糖尿病、低钾血症等症状均有改善，其中4例病人症状完全消失，血浆ACTH、皮质醇浓度和肾自由水清除率降至正常范围，1例病人2个月后死于肝衰竭，4例病人用奥曲肽6～9个月持续有效。但亦有报告奥曲肽对该征无效。Lorcy等[15]报告4例病人中2例奥曲肽治疗有效，其中1例ACTH浓度在开始治疗48h后就恢复了正常，在另1例病人中剂量增加ACTH浓度降低。
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8 副作用
奥曲肽是一种比较安全的药物，应用于临床以来未发现其有任何严重的副作用。短期应用病人可有恶心、腹痛、大便次数增加、脂肪便等现象。长期治疗则要注意胆结石、胃炎的发生。Zhu等[16]报告奥曲肽300～500μg/d治疗17例活动性肢端肥大症患者3～36个月后出现胆囊沉积物，胆囊结石并发急慢性胆囊炎，随访发现胆结石可在停用奥曲肽后消失。奥曲肽引起胆结石可能与其持续抑制胆囊收缩有关，这一作用即使在只用5μg剂量时仍存在。此外，由于剂型关系局部注射奥曲肽时会产生疼痛。冰敷注射部位及让药物恢复至室温可减轻注射疼痛。
9 小结
由于奥曲肽治疗上述消化系统内分泌肿瘤的资料尚不多，尤其是缺乏与现有疗法的比较、远期效果等资料，故目前尚不能对奥曲肽在这些内分泌瘤治疗中的地位作出结论性评价。但可以认为，奥曲肽治疗某些不能手术和化疗，或化疗效果差，目前无良好疗法的消化系统内分泌瘤是合适的。对手术前后控制症状无疑是有益的。
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参考文献
1 Ruszniewski P, Laucournet H, Mignon M, et al. Long-acting somatostatin(SMS 201-955) in the management of Zollinger-Ellison syndrome: evidence for Sustained efficacy. Pancreas，1988；3(2)：145
2 Vinik AL, Lloyd R, Cho K. The use of somatostatin analog in gastroenteropancreatic tumors other than carcinoid. Metabolism，1990；39(9 suppl)：156
3 Mozell EJ, Katz MD, Baxter JN, et al. Long-term efficacy of octreotide in the treatment of Zollinger-Ellison Syndrome. Arch Surg，1992；127：1019
, 百拇医药
4 Fluckiger A. Long-term therapy of a metastasizing pancreatic vipoma using the somatostatin derivative octreotide. Schwei Med Wochenschr，1992；122：1221
5 Maton PN, Hanks JB, Jekins SA, et al. Use of gut peptide receptor agonists and antagonists in gastrointestinal disease. Gastroentreol Clin North Am，1992；21：551
6 Kvols LK, Becher V, Steer ML. Treatment of the malignant carcinoid Syndrome. NEJM，1986；315：663
, 百拇医药
7 Kvols LK. Therapeutic considerations for malignant carcinoid syndrome. Acta Oncol，1989；28(3)：433
8 Yinik A, Binder M, Choil TK, et al. Treatment of the carcinoid syndrome with the somatostatin analogue. Dig Dis Sci，1989；34(1)：14
9 Joensum H, Burroughs AK. Dramatic response of a metastatic careimoid tumor to a comibnation of interferon and octreotide. Acta Endocrinol Copenh，1992；126：184
10 Glaser B, Rosler A, Halperin Y. Chronic treatment of a benign insulinoma using the longacting somatostatin analogue SMS 201-955. Isr J Med Sci，1990；26(1)：16
, 百拇医药
11 Verschoor L, Uitterlinden P, Lamberts SW, et al. On the use of a new somatostatin analogue in the treatment of hypoglycaemia in patients with insulinoma. Chin Endocrinool，1986；25(5)：555
12 Vance ML. Long-term treatment of 18 acromegalic patients with the somatostatin analog octreotide. Arch Intern Med，1991；151：1573
13 Eijeck CHJ. Somatostatin receptor-dependent growth inhibition of liver metastases by octreotide. Br J Surg，1994；81(9)：1333
, 百拇医药
14 Maton PN, Kussin P. The use of the long-acting somatostatin analogue, octreotide acetate. in patients with islet cell tumors. Gastroenterol Clin North Am，1989；18：897
15 Lorcy Y, Derennes V, Delanbre C, et al. Remission of recurrent Cushing's disease with an analog of somatostatin(letter). Presse Med，1988；17：1217
16 Zhu X F, Melmed S, Torres AJ, et al. Effect of small doses of somatostatin analog. octreotide, on gallbladder contractility in normal chinese adults. Dig Dis Sci，1992；37(1)：105
(1997-11-16收稿), 百拇医药