激光直接心肌再血管化的现状与发展
作者：翁国星
单位：
关键词：
中国激光医学杂志/980209 自1933年Wearn发现心肌窦状间隙以来，许多医生试图通过该间隙直接向缺血心肌供血，称之为“直接心肌再血管化”(Transmyocardial revascularization, TMR)。但效果无法肯定，特别是1966年主动脉—冠状动脉搭桥手术成功后，这种直接心肌再血管化方法遭到冷遇。70年代，冠心病已成为发达国家居民的常见病，并且至少20%的冠心病患者无法进行常规治疗，而此时激光技术已相当成熟，因此，激光这一先进技术自然地被用于替代传统针刺等直接心肌再血管化方法。
一、CO2激光直接心肌再血管化
CO2激光最早用于直接心肌再血管化研究。1983年，美国威斯康辛州的Mirhoseini等[1]首次将该技术应用于一例三支冠状动脉搭桥的患者，获得良好效果。1992年，他们报告一组最长7年的随访结果，证实激光治疗过的无搭桥缺血心肌同位素铊的吸收率大大增加，表明有血液通过激光隧道灌注这片心肌。其中6个患者术后心室造影可见畅通的激光隧道。1例术后4年死于肺癌，尸检时，在光镜下检查，仍可见通畅的激光隧道并全部内皮化[2]。日本Okada等[3]的长达三年的动物实验研究及临床应用也都表明CO2激光隧道能够改善心肌缺血。
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由于Mirhoseini等的这一令人振奋的结果，使TMR在欧美特别是美国得到极大的重视。许多作者进行了研究，但结果不一，许多研究发现CO2激光隧道无法维持30天以上的通畅。多数人认为是由于所使用的激光功率太小，无法产生笔直的激光隧道所致[4]。于是1992年麻省的PLC Systems, Inc.推出功率为1 000 W的高能CO2激光器，取代低能量CO2激光专用于TMR，并命名为“Heart Laser”。该机带有心电监护系统和不应期自动击发设备，不导致室颤。1992年，经FDA批准，美国的九个医学中心将其用于无法常规治疗的冠心病患者的实验性治疗(二期研究)，在1995年的第75届美国心胸外科年会上报告取得初步成果。该公司还将其销往沙特阿拉伯和印度。在1996年7月于日本广岛召开的第六届国际心胸外科学术会议上，印度Cherian等[5]报告52例弥漫性冠状动脉病变患者接受单纯TMR治疗，采用PLC的高功率CO2激光，平均产生26个激光隧道。术后8例死亡，其中1例由于术后出血，4例为术后心肌梗塞和心律失常，3例为低心排出量和多器官功能衰竭。6例需要主动脉球囊反搏，其中3例得救。存活病例随访3个月并进行运动实验和铊心肌扫描，60%的病例心功能明显改善，减少了抗心绞痛药物的用量；30%的病例有中等改善；10%只有轻微改善或无改善。在同一会议上，沙特阿拉伯Raffa等[6]也报告了130例激光TMR病例，指征同样是弥漫性冠状动脉小血管病变、冠状动脉完全闭塞、搭桥血管闭塞和缺血性心肌病。所有病例术后随访6月～12月，82%的病例肌酸磷酸激酶及其同功酶CK-MB于术后36小时开始降低，左室射血分数(LVEF)及运动试验明显改善；89%的病例心绞痛消失，同位素心肌扫描，83%的病例提示血供改善。并已开始将激光TMR用于常规治疗，只要病人同意。
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1996年的《美国胸心血管外科杂志》连续登载两篇有关TMR二期临床应用结果的论文。一篇为休斯顿心脏中心著名的Cooley[7]所完成。他以高功率CO2激光为唯一的心肌再血管化方法，共治疗21例，并进行12个月的随访，其间5例死亡。在随访期间，存活患者心绞痛均显著缓解(从3.7级±0.4级降为1.8级±0.6级，P<0.01)，平均左室射血分数无明显改善(术前为48%±10%，术后为50%±8%)，心内膜下血流增加20%左右。结论是：TMR可增加心内膜下血流，对可逆性缺血心肌具有临床效果。但是，全心或局部心肌收缩功能未见明显改善。波士顿哈佛大学的Horvath[8]，1993～1995年也进行了20例同类手术，术后早期死亡4例，与Cooley结果类似。TMR可改善心肌缺血状态及缓解心绞痛，可作为无法进行搭桥手术病人的补充治疗方法。
国内吴明营等[9]应用国产CO2激光器，以输出功率650 W，对不宜做冠状动脉搭桥术或其他介入性治疗的冠心病患者进行治疗。通过心肌放射性核素(SPECT)等检查，证实心肌血液灌注得到明显改善。同时，他们还通过动物实验，证实CO2激光心肌再血管化治疗后的缺血梗塞区，ATP含量显著高于对照区(t=4.134，P<0.05)[10]。
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我们也应用高功率CO2激光进行TMR实验研究，并与Ho∶YAG激光比较及设立对照组[11]。结果发现对照组8只动物中，4只发生室颤(占50%)；Ho∶YAG组7只中，6只在激光治疗过程发生室颤(占85.7%)；CO2组10只中，仅1只发生室颤(占10%)，与对照组和Ho∶YAG组比较，分别为χ2=5.2951，P<0.05及χ2=9.7609，P<0.01；Ho∶YAG组与对照组比较，χ2=2.1323，P>0.05。
激光隧道在左回旋支分布区平均有20.44个±0.53个，施术时间为45.3 min±14.8 min。
超声检查结果为结扎左回旋支后，梗塞范围占左室周径的25.0%±3.54%。对照组和激光治疗组的左室短轴缩短率(FS)，前者从34.33%±8.33%降至21.67%±0.85%(P<0.01)，后者从39.2%±2.39%降至23.4%±9.96%(P<0.01)。激光治疗前与治疗后10 min比较，FS变化无统计学意义(P>0.05)；1周后和4周后，无论是否激光治疗，FS均维持在23.67%±2.89%和26.4%±11.5%，与缺血后20 min比较，P>0.05。4周后梗塞区长度分别为4.04 cm±3.89 cm(占左室周长的33.67%±7.02%)和2.65 cm±0.36 cm(占左室周长的21.8%±6.46%)，与治疗前[3.41 cm±0.51 cm(占左室周长的30.33%±7.57%)和2.60 cm±0.54 cm(占左室周长的23.4%±7.8%)]比较，虽然激光治疗后降低1.6%，但无统计学意义(P>0.05)。
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用Albunex心室造影时，Ho∶YAG组均未见造影剂进入激光隧道；在CO2组，治疗后20分钟可见部分造影剂经激光隧道进入缺血心肌，而在1周后，同样声学造影，则未见这种交通继续存在。冠状动脉声学造影，未见造影剂经冠状动脉循环进入缺血心肌。
术后1周和4周后行X线造影，即使维持室腔压力在19.5 kPa，也未见与左室腔交通的激光隧道，硅胶微粒冠状动脉造影未见缺血区侧枝循环形成。
病理检查所观察到的梗死区大小与超声心动图所见一致；心肌透明处理显示梗死区血管稀少，术后4周仍无侧枝循环形成。Ho∶YAG组梗死区心肌由纤维组织替代，激光隧道成为瘢痕组织，且不呈直线，但在激光隧道旁出现新生薄壁血管，其直径类似微动脉。在CO2激光急性组可见激光隧道笔直贯穿室壁全层，直达室腔，直径约1 mm；1周后，绝大多数激光隧道的室腔开口由新生心内膜覆盖，隧道部分被纤维组织替代。Trichrome染色证实这些替代激光隧道的物质为胶原纤维。
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所以，我们认为主要问题是如何保持激光隧道长期通畅及研究确实的恢复心肌的血供方式。
二、用于TMR的其他激光
虽然目前基本上认为CO2激光，特别是高功率CO2激光是行TMR的最佳工具。但也有不少作者应用固体激光行TMR。主要原因之一是CO2激光目前尚无法通过光纤传输，虽然已有实验性产品，但距实际应用还有一段距离。而固体激光可通过光纤传输，为今后经皮穿刺进行TMR创造了条件。
关于固体激光TMR的效果，各家报告相差甚远。我们应用Ho∶YAG及Nd∶YAG二种激光进行TMR实验研究[12]。通过心外膜超声、声学造影、心室造影、硅胶微粒灌注和病理检查等，也都无法证实这两种激光隧道对缺血心肌有保护作用。主要原因，一是制造一个贯通室壁全层的隧道所需时间超过一个心动周期，所以无法保持激光隧道准直；二是有推进光纤产生机械性隧道之疑。Kohmoto等[13]的研究工作也表明，Ho∶YAG激光心肌打孔后，无法改善缺血心肌的血流灌注，并且导致明显的心肌热损伤。
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但是，最近在第六届国际心胸外科学术会议上，日本的Ninomiya等[14]报告临床应用Nd∶YAG激光于15例TMR合并搭桥病人，显示良好效果。73%的病人LVEF上升，1年后同位素扫描显示缺血心肌灌注改善，但66%的病例仍有心绞痛，虽然疼痛程度有所减轻。国内的陈炬等[15]和王忠华等[16]也分别应用Nd∶YAG激光进行TMR急性和慢性动物实验研究，结论均提示Nd∶YAG激光TMR能改善缺血心肌的血液供应。
总之，目前较为公认的TMR是激光，特别是CO2激光TMR可改善心肌缺血程度，可作为无法行搭桥手术病人的补充治疗方法。至于其最终的推广和应用，仍需进一步通过实验和临床研究解决诸如激光隧道的远期通畅、明确TMR后恢复血供方式与途径等问题。
参考文献
1.Mirhoseini M, Cayton MM, Shelgika S, et al. Clinical report: laser myocardial revascularization. Lasers Surg Med, 1986, 6：459.
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2.Mirhoseini M, Cayton MM, Shelgika S. Transmyocardial revascularization of the myocardium: long term follow up. Lasers Surg Med, 1992, 12(Suppl 4)：20.
3.Okada K, Shimizu H. A new method of myocardial revascularization by laser. Thorac Cardiovasc Surg, 1991, 39：1.
4.翁国星.激光治疗胸心血管疾病.北京：中国科学技术出版社，1994.196～217.
5.Cherian KM, Satyaprasad V, Madhu SN, et al. Transmyocardial laser revascularization in patients with diffuse coronary artery disease. in: Program and Abstracts of Ⅵth World Congress of the International Society of Cardiothoracic Surgeons, Hiroshima, Japan, 1996. L-28.
, 百拇医药
6.Raffa H, Memon F, Moinuddin M, et al. Myocardial revascularization with laser. in: Program and Abstracts of Ⅵth World Congress of the International Society of Cardiothoracic Surgeons. Hiroshima, Japan, 1996. O-48.
7.Cooley DA, Frazier OH, Kadipasaoglu KA, et al. Transmyocardial laser revascularization: clinical experience with twelvemonths follow-up. J Thorac Cardiovasc Surg, 1996, 111：791.
8.Horvath KA, Mannting F, Cummings N, et al. Transmyocardial laser revascularization: operative techniques and clinical results at two years. J Thorac Cardiovasc Surg, 1996, 111：1047.
, 百拇医药
9.吴明营，李天德，李峻亨，等.国产激光机心肌再血管化的初步临床应用.中国激光医学杂志，1996，5：3.
10.吴明营，李功宋，顾瑛，等.CO2激光心肌血管重建术的实验研究——急性缺血心肌ATP含量的测定.中华胸心血管外科杂志，1996，12：266.
11.翁国星，Williamson WA, Aretz HT, 等.激光直接心肌隧道术治疗缺血性心脏病实验研究.中华胸心血管外科杂志，1996，12：273.
12.Weng G, Williamson WA, Aretz HT, et al. The effect of holmium∶YAG laser mediated transmyocardial channels on left ventricular contractility in an acute ischemic model. Lasers Surg Med, 1993, 13(Suppl 5)：13.
, 百拇医药
13.Kohmoto T, Fisher PE, Gu A, et al. Does blood flow through holmium∶YAG transmyocardial laser channels? Ann Thorac Surg, 1996, 61：861.
14.Ninomiya J, Kazuhiro H, Saji Y, et al. Clinical experience of laser myocardial revascularization with CABG. in: Program and Abstracts of Ⅵth World Congress of the International Society of Cardiothoracic Surgeons. Hiroshima, Japan, 1996. O-47.
15.陈炬，黄洪静，郑光圃，等.激光心肌血管重建术对急性心肌缺血的保护作用.中华胸心血管外科杂志，1996，12：267.
16.王忠华，刘维永，汪钢，等.Nd∶YAG激光心肌再血管化远期效果实验研究.中华胸心血管外科杂志，1996，12：270., http://www.100md.com
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关键词：
中国激光医学杂志/980209 自1933年Wearn发现心肌窦状间隙以来，许多医生试图通过该间隙直接向缺血心肌供血，称之为“直接心肌再血管化”(Transmyocardial revascularization, TMR)。但效果无法肯定，特别是1966年主动脉—冠状动脉搭桥手术成功后，这种直接心肌再血管化方法遭到冷遇。70年代，冠心病已成为发达国家居民的常见病，并且至少20%的冠心病患者无法进行常规治疗，而此时激光技术已相当成熟，因此，激光这一先进技术自然地被用于替代传统针刺等直接心肌再血管化方法。
一、CO2激光直接心肌再血管化
CO2激光最早用于直接心肌再血管化研究。1983年，美国威斯康辛州的Mirhoseini等[1]首次将该技术应用于一例三支冠状动脉搭桥的患者，获得良好效果。1992年，他们报告一组最长7年的随访结果，证实激光治疗过的无搭桥缺血心肌同位素铊的吸收率大大增加，表明有血液通过激光隧道灌注这片心肌。其中6个患者术后心室造影可见畅通的激光隧道。1例术后4年死于肺癌，尸检时，在光镜下检查，仍可见通畅的激光隧道并全部内皮化[2]。日本Okada等[3]的长达三年的动物实验研究及临床应用也都表明CO2激光隧道能够改善心肌缺血。
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由于Mirhoseini等的这一令人振奋的结果，使TMR在欧美特别是美国得到极大的重视。许多作者进行了研究，但结果不一，许多研究发现CO2激光隧道无法维持30天以上的通畅。多数人认为是由于所使用的激光功率太小，无法产生笔直的激光隧道所致[4]。于是1992年麻省的PLC Systems, Inc.推出功率为1 000 W的高能CO2激光器，取代低能量CO2激光专用于TMR，并命名为“Heart Laser”。该机带有心电监护系统和不应期自动击发设备，不导致室颤。1992年，经FDA批准，美国的九个医学中心将其用于无法常规治疗的冠心病患者的实验性治疗(二期研究)，在1995年的第75届美国心胸外科年会上报告取得初步成果。该公司还将其销往沙特阿拉伯和印度。在1996年7月于日本广岛召开的第六届国际心胸外科学术会议上，印度Cherian等[5]报告52例弥漫性冠状动脉病变患者接受单纯TMR治疗，采用PLC的高功率CO2激光，平均产生26个激光隧道。术后8例死亡，其中1例由于术后出血，4例为术后心肌梗塞和心律失常，3例为低心排出量和多器官功能衰竭。6例需要主动脉球囊反搏，其中3例得救。存活病例随访3个月并进行运动实验和铊心肌扫描，60%的病例心功能明显改善，减少了抗心绞痛药物的用量；30%的病例有中等改善；10%只有轻微改善或无改善。在同一会议上，沙特阿拉伯Raffa等[6]也报告了130例激光TMR病例，指征同样是弥漫性冠状动脉小血管病变、冠状动脉完全闭塞、搭桥血管闭塞和缺血性心肌病。所有病例术后随访6月～12月，82%的病例肌酸磷酸激酶及其同功酶CK-MB于术后36小时开始降低，左室射血分数(LVEF)及运动试验明显改善；89%的病例心绞痛消失，同位素心肌扫描，83%的病例提示血供改善。并已开始将激光TMR用于常规治疗，只要病人同意。
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1996年的《美国胸心血管外科杂志》连续登载两篇有关TMR二期临床应用结果的论文。一篇为休斯顿心脏中心著名的Cooley[7]所完成。他以高功率CO2激光为唯一的心肌再血管化方法，共治疗21例，并进行12个月的随访，其间5例死亡。在随访期间，存活患者心绞痛均显著缓解(从3.7级±0.4级降为1.8级±0.6级，P<0.01)，平均左室射血分数无明显改善(术前为48%±10%，术后为50%±8%)，心内膜下血流增加20%左右。结论是：TMR可增加心内膜下血流，对可逆性缺血心肌具有临床效果。但是，全心或局部心肌收缩功能未见明显改善。波士顿哈佛大学的Horvath[8]，1993～1995年也进行了20例同类手术，术后早期死亡4例，与Cooley结果类似。TMR可改善心肌缺血状态及缓解心绞痛，可作为无法进行搭桥手术病人的补充治疗方法。
国内吴明营等[9]应用国产CO2激光器，以输出功率650 W，对不宜做冠状动脉搭桥术或其他介入性治疗的冠心病患者进行治疗。通过心肌放射性核素(SPECT)等检查，证实心肌血液灌注得到明显改善。同时，他们还通过动物实验，证实CO2激光心肌再血管化治疗后的缺血梗塞区，ATP含量显著高于对照区(t=4.134，P<0.05)[10]。
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我们也应用高功率CO2激光进行TMR实验研究，并与Ho∶YAG激光比较及设立对照组[11]。结果发现对照组8只动物中，4只发生室颤(占50%)；Ho∶YAG组7只中，6只在激光治疗过程发生室颤(占85.7%)；CO2组10只中，仅1只发生室颤(占10%)，与对照组和Ho∶YAG组比较，分别为χ2=5.2951，P<0.05及χ2=9.7609，P<0.01；Ho∶YAG组与对照组比较，χ2=2.1323，P>0.05。
激光隧道在左回旋支分布区平均有20.44个±0.53个，施术时间为45.3 min±14.8 min。
超声检查结果为结扎左回旋支后，梗塞范围占左室周径的25.0%±3.54%。对照组和激光治疗组的左室短轴缩短率(FS)，前者从34.33%±8.33%降至21.67%±0.85%(P<0.01)，后者从39.2%±2.39%降至23.4%±9.96%(P<0.01)。激光治疗前与治疗后10 min比较，FS变化无统计学意义(P>0.05)；1周后和4周后，无论是否激光治疗，FS均维持在23.67%±2.89%和26.4%±11.5%，与缺血后20 min比较，P>0.05。4周后梗塞区长度分别为4.04 cm±3.89 cm(占左室周长的33.67%±7.02%)和2.65 cm±0.36 cm(占左室周长的21.8%±6.46%)，与治疗前[3.41 cm±0.51 cm(占左室周长的30.33%±7.57%)和2.60 cm±0.54 cm(占左室周长的23.4%±7.8%)]比较，虽然激光治疗后降低1.6%，但无统计学意义(P>0.05)。
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用Albunex心室造影时，Ho∶YAG组均未见造影剂进入激光隧道；在CO2组，治疗后20分钟可见部分造影剂经激光隧道进入缺血心肌，而在1周后，同样声学造影，则未见这种交通继续存在。冠状动脉声学造影，未见造影剂经冠状动脉循环进入缺血心肌。
术后1周和4周后行X线造影，即使维持室腔压力在19.5 kPa，也未见与左室腔交通的激光隧道，硅胶微粒冠状动脉造影未见缺血区侧枝循环形成。
病理检查所观察到的梗死区大小与超声心动图所见一致；心肌透明处理显示梗死区血管稀少，术后4周仍无侧枝循环形成。Ho∶YAG组梗死区心肌由纤维组织替代，激光隧道成为瘢痕组织，且不呈直线，但在激光隧道旁出现新生薄壁血管，其直径类似微动脉。在CO2激光急性组可见激光隧道笔直贯穿室壁全层，直达室腔，直径约1 mm；1周后，绝大多数激光隧道的室腔开口由新生心内膜覆盖，隧道部分被纤维组织替代。Trichrome染色证实这些替代激光隧道的物质为胶原纤维。
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所以，我们认为主要问题是如何保持激光隧道长期通畅及研究确实的恢复心肌的血供方式。
二、用于TMR的其他激光
虽然目前基本上认为CO2激光，特别是高功率CO2激光是行TMR的最佳工具。但也有不少作者应用固体激光行TMR。主要原因之一是CO2激光目前尚无法通过光纤传输，虽然已有实验性产品，但距实际应用还有一段距离。而固体激光可通过光纤传输，为今后经皮穿刺进行TMR创造了条件。
关于固体激光TMR的效果，各家报告相差甚远。我们应用Ho∶YAG及Nd∶YAG二种激光进行TMR实验研究[12]。通过心外膜超声、声学造影、心室造影、硅胶微粒灌注和病理检查等，也都无法证实这两种激光隧道对缺血心肌有保护作用。主要原因，一是制造一个贯通室壁全层的隧道所需时间超过一个心动周期，所以无法保持激光隧道准直；二是有推进光纤产生机械性隧道之疑。Kohmoto等[13]的研究工作也表明，Ho∶YAG激光心肌打孔后，无法改善缺血心肌的血流灌注，并且导致明显的心肌热损伤。
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总之，目前较为公认的TMR是激光，特别是CO2激光TMR可改善心肌缺血程度，可作为无法行搭桥手术病人的补充治疗方法。至于其最终的推广和应用，仍需进一步通过实验和临床研究解决诸如激光隧道的远期通畅、明确TMR后恢复血供方式与途径等问题。
参考文献
1.Mirhoseini M, Cayton MM, Shelgika S, et al. Clinical report: laser myocardial revascularization. Lasers Surg Med, 1986, 6：459.
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2.Mirhoseini M, Cayton MM, Shelgika S. Transmyocardial revascularization of the myocardium: long term follow up. Lasers Surg Med, 1992, 12(Suppl 4)：20.
3.Okada K, Shimizu H. A new method of myocardial revascularization by laser. Thorac Cardiovasc Surg, 1991, 39：1.
4.翁国星.激光治疗胸心血管疾病.北京：中国科学技术出版社，1994.196～217.
5.Cherian KM, Satyaprasad V, Madhu SN, et al. Transmyocardial laser revascularization in patients with diffuse coronary artery disease. in: Program and Abstracts of Ⅵth World Congress of the International Society of Cardiothoracic Surgeons, Hiroshima, Japan, 1996. L-28.
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6.Raffa H, Memon F, Moinuddin M, et al. Myocardial revascularization with laser. in: Program and Abstracts of Ⅵth World Congress of the International Society of Cardiothoracic Surgeons. Hiroshima, Japan, 1996. O-48.
7.Cooley DA, Frazier OH, Kadipasaoglu KA, et al. Transmyocardial laser revascularization: clinical experience with twelvemonths follow-up. J Thorac Cardiovasc Surg, 1996, 111：791.
8.Horvath KA, Mannting F, Cummings N, et al. Transmyocardial laser revascularization: operative techniques and clinical results at two years. J Thorac Cardiovasc Surg, 1996, 111：1047.
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10.吴明营，李功宋，顾瑛，等.CO2激光心肌血管重建术的实验研究——急性缺血心肌ATP含量的测定.中华胸心血管外科杂志，1996，12：266.
11.翁国星，Williamson WA, Aretz HT, 等.激光直接心肌隧道术治疗缺血性心脏病实验研究.中华胸心血管外科杂志，1996，12：273.
12.Weng G, Williamson WA, Aretz HT, et al. The effect of holmium∶YAG laser mediated transmyocardial channels on left ventricular contractility in an acute ischemic model. Lasers Surg Med, 1993, 13(Suppl 5)：13.
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13.Kohmoto T, Fisher PE, Gu A, et al. Does blood flow through holmium∶YAG transmyocardial laser channels? Ann Thorac Surg, 1996, 61：861.
14.Ninomiya J, Kazuhiro H, Saji Y, et al. Clinical experience of laser myocardial revascularization with CABG. in: Program and Abstracts of Ⅵth World Congress of the International Society of Cardiothoracic Surgeons. Hiroshima, Japan, 1996. O-47.
15.陈炬，黄洪静，郑光圃，等.激光心肌血管重建术对急性心肌缺血的保护作用.中华胸心血管外科杂志，1996，12：267.
16.王忠华，刘维永，汪钢，等.Nd∶YAG激光心肌再血管化远期效果实验研究.中华胸心血管外科杂志，1996，12：270., http://www.100md.com