生长抑素——可能是人体内影响最广泛的一个胃肠激素
作者：黄象谦
单位：天津医科大学总医院消化内科 天津市 300070
关键词：生长抑素/代谢；生长抑素/生理学；生长抑素/类似物和衍生物；奥曲肽/副作用；奥曲肽/治疗应用
华人消化杂志980201.htm Subject headings somatostatin/metabolism; somatostatin/physiology; somatostatin/analogs and derivatives; octreotide/adverse effects; octreotide/therapeutic use
中国图书资料分类号 R341.6
生长抑素(somatostatin, SS)1968年从大鼠下丘脑提出，1973年确定为14个氨基酸的多肽(SS-14). 大量研究发现，其对人体的影响、临床诊断和治疗的范围，非常之广，引起世界学者瞩目，令人振奋的成果，层出不穷. 现在尚不能全面总结，但已知其分布、生理功能、诊断和治疗等，可能有助于理解其广泛影响人体的原因.
, 百拇医药
1 SS的分布[1]
产生SS的细胞在神经系统(中枢及周围)、胰岛和胃肠道的密度高，甲状腺、肾上腺、颌下腺、肾、前列腺和胎盘中有少量，表1.
表1 生长抑素分布 器官
细胞
部 位
高含量
中枢神经
神经元
下丘脑
大脑皮层
边缘系统
, 百拇医药
基底节
大部感觉器官
脊髓
背根神经节
自主神经节
胰
D细胞
胰岛
胃肠道
D细胞
粘膜腺
低含量
肾上腺
, 百拇医药
散在的髓质细胞
胎盘
绒毛膜的细胞滋养层
生殖器官
睾丸，附睾，前列腺
颌下腺
D细胞
散在管细胞
甲状腺
C细胞
散在滤泡细胞(与降钙素同存)
泌尿系
散在于肾小管和收集管的细胞
, 百拇医药
其他
胸腺、心、眼、红细胞
大鼠SS的全身含量，胃肠道最多占65%，脑次之占25%，胰和其余器官各占5%. SS在中枢神经的分布主要在大脑皮层(49%)和脊髓(30%).
产生SS的D细胞，在胰岛与A、B、PP细胞靠近，通过旁分泌以抑制过分分泌的胰高糖素、胰岛素和胰多肽. 起到调节作用.
胃肠道的D细胞，存在于胃底至直肠的粘膜，所含之SS量占全胃肠道90%以上；全胃肠道粘膜下层和肌间神经丛的神经元中，含量占全胃肠道的10%以下.
脑脊液中SS浓度为血浆的一倍，精液中为血浆的200倍，羊水中含量丰富. SS亦见于许多瘤组织(如肺癌、结肠癌及胃肠胰系统的内分泌瘤等).
SS在人体的广泛和大量存在，可能为其广泛影响的基础.
, 百拇医药
2 SS的生物/生理作用[1,2]
主要对许多器官的抑制作用. SS的 广泛作用包括对下列四项的调节作用：神经传递、腺体分泌、平滑肌收缩和细胞增殖.
SS抑制几乎所有已知内外分泌. 如生长激素、催乳素、促甲状腺激素、促肾上腺皮质激素、胰岛素、胰高糖素、血管活性肠肽、胰多肽、胃液素、胆囊收缩素、胃动素、儿茶酚胺、神经降压素、甲状腺素(T4)、三碘甲腺原胺酸(T3)、降钙素、醛固酮、肾素等.
SS抑制：内脏血流；运动功能(平滑肌收缩)，如胃收缩、肠和胆系收缩、胃排空、奥狄括约肌收缩，延长胃肠通过时间；分泌功能，如胃酸、胰外分泌之重碳酸盐；胃蛋白酶、胰蛋白酶、造血内因子及胆汁流的释放；葡萄糖及其他碳水化合物、氨基酸及甘油三酯的吸收；神经系统的活动，如乙酰胆碱自肠壁神经丛释放，及中枢神经的活动(一说对神经元兴奋) ；细胞增殖及肿瘤生长；血小板聚集；免疫活性细胞的功能等.
, 百拇医药
SS亦刺激水和电解质的吸收，激活鸦片受体.
这些广泛的抑制作用，似乎提示，许多胃肠多肽在特定功能上，各司其兴奋作用，而SS却在全身范围内发挥其抑制作用，并通过神经内分泌组织(特别是中枢神经系和胃肠道)，在一定程度上，控制周身，以维持内环境平衡；SS象是一位统帅，通过其严密的组织系统——神经内分泌，行使统帅功能. 所以，SS在体内起主导作用，是有可能的. 也许这是它有广泛影响和治疗作用的根据.表2 人类SS受体5种亚型的性质 性质
SS受体
亚型Ⅰ(SSTR1)
亚型Ⅱ(SSTR2)
亚型ⅢSSTR3)
亚型Ⅳ(SSTR4)
, 百拇医药
亚型Ⅴ(SSTR5)
氨基酸数目
391
SSTR2A 369
418
338
364(363)
SSTR2B 346
染色体位置
14
17
22 20
20 22
, 百拇医药
16
G蛋白耦联
是
是
是
是
是
作用系统
腺苷酸环化酶活性
减
减
减
减
减
, 百拇医药
酪氨酸磷酸酶活性
增
增
未测
未测
未测
与受体的相对亲合力
SS-14
++
++
++
+++
+++
, http://www.100md.com
SS-28
++
++
++
++
+++
奥曲肽
±
++
+
±
++
Vapreotide(RC-160)
, 百拇医药
±
++
+
+
+++
Lanreotide(BIM-23014)
±
++
+
+
+++
*正常组织中分布
脑、肺、胃、空肠
, 百拇医药
脑、肾
脑、胰
脑、肺
脑、心、肾上腺、胎盘、肾、肝、胰
垂体、小肠、横纹肌
*引自部分作者，并非所有组织均同时测定.
本表摘自Steven，并加修改.表3 奥曲肽的临床应用
适应证
分泌生长激素或促甲状腺激素的垂体瘤，且术后复发者
转移性胰岛细胞瘤，特别是血管活性肠肽瘤和胰高糖素瘤
, 百拇医药 转移性类癌
可能的适应证
急性食管曲张静脉出血，特别是硬化疗失败或无条件应用时胰或肠瘘
选择性胰腺手术合并症的预防
分泌性腹泻
艾滋病相关性腹泻
肿瘤化疗相关性腹泻
其他临床经验
系统性硬化症 胰腺炎
肠易激综合征 癌瘤恶液质
倾倒综合征 牛皮癣
, http://www.100md.com 体位性低血压 手术中低血压
图1 生长抑素和奥曲肽的氨基酸组成
3 SS类似物(SS analogues)[2-4]
SS(SS-14)的T1/2很短，只有3min(2min～4min)，不便于治疗和研究. Bauer等于1982年发表一种SS-14的类似物，名奥曲肽(Octreotide)，T1/2长达2h，便于注射，甚至可以口服；其较SS抑制激素分泌之活力更强的倍数分别为：生长激素45、胰高糖素11、胰岛素1.3，且无SS停用后的激素反跳现象.
奥曲肽是修饰SS-14后的8肽结构图1. 其中第7～10四个氨基酸不变，且此4个氨基酸为与受体结合所必需. 奥曲肽的肽链短，容易人工合成. 奥曲肽与SS-14的作用相似，通过其广泛临床应用，阐明SS的众多生理功能和临床应用的巨大价值.
, 百拇医药
SS类似物临床应用(诊断与治疗)的机制是不同组织细胞膜上的SS受体与其相结合，从而发挥细胞的效应. 现知SS受体有5种亚型(表2).
SS受体5种亚型间的42%～60%的氨基酸顺序相同，表示其结构功能近似；其位置分布在不同的染色体，提示其在不同器官的不同功能. 此外，由于组织分布不同，细胞内作用通道有异，其对不同SS类似物的反应呈现一定差别，于是不同SS类似物在不同疾病间呈现不同疗效. 奥曲肽是目前应用最广泛的一种SS类似物.
4 奥曲肽的诊断功能[5,6]
同位素标记的SS类似物静脉注入人体，与肿瘤组织中SS受体结合，形成放射性集中的团块，然后以γ-照相机作有规则的全身扫描(头、颈、胸、腹)，则可见到原发及转移肿瘤的定位及范围.
常用制剂为111In-奥曲肽，一般在注射后24h～48h照像记录. 因胃肠0胰系统内分泌瘤所含SS受体较多，总阳性率可达50%～100%，多在80%以上，肝转移瘤之阳性率较低. 垂体的阳性率高. 其他如乳癌、直结肠癌、肾癌、卵巢癌等亦可呈阳性.
, 百拇医药
本法对神经内分泌瘤诊断的可靠性及阳性率均优于CT、超声及磁共振等影像检查. 诊断效果取决于组织含SS受体的量，量多则效果好.
SS类似物的注射治疗，不影响显象诊断的效果，而且会增加疗效.
5 奥曲肽的治疗功能[2，7，8]
奥曲肽是目前广泛用于临床治疗的SS类似物，其适应证及临床应用表3.
5.1 垂体腺瘤和胃肠胰系统内分泌瘤 是较有效的治疗对象，特别是分泌生长激素的垂体腺瘤(肢端肥大症)绝大多数有效，一般奥曲肽为100μg，皮下注射. 3次/d，血清激素及自觉症状迅速缓解，半数病例的肿瘤缩小(可能系细胞体积缩小)；有的病例需加大剂量至300μg～600μg，方能奏效，逾此剂量，疗效不增. 分泌促肾上腺皮质激素之垂体腺瘤，因无SS受体，无效；而其他部位之促肾上腺皮质激素腺瘤常有SS受体，绝大多数病例有效. 老年人对奥曲肽敏感，可以首选应用，有连续治疗长达10a的病例，未见失效者.
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胃肠胰系统内分泌瘤(胰岛细胞瘤)的80%以上有SS受体，150μg～300μg/d, 50%～85%的病例临床改善，可能通过直接抑制激素分泌，间接改善肠液吸收、胃酸分泌及肠收缩. 有效治疗数周或数月后，症状加剧，此时增加剂量，可恢复疗效，但最后全部病例均无效，其原因为新生之肿瘤克隆缺乏SS受体. 除血管活性肠肽瘤及胰高糖素瘤外，其他胰岛细胞瘤多呈与奥曲肽不结合之亚型受体，故疗效欠佳.
转移的类癌对奥曲肽疗效较好，70%～90%的病例血清素及速激肽分泌受抑制，症状控制，肿瘤能暂停生长；约20%的病例的增大淋巴结和转移肝缩小. 最重要的是改善生活质量和延长寿命.
肿瘤原则上应外科手术治疗，对不宜手术的病例，SS类似物能抑制激素分泌，从而产生疗效.
5.2 可能的适应证 由于SS和奥曲肽抑制胃肠胰的内外分泌、减少内脏血流、减缓胃肠通过时间、刺激小肠水和电解质的吸收，奥曲肽可治：①食管曲张静脉出血，每小时注射50μg，连续48h，可以止血；当无硬化治疗条件或硬化治疗失败时，可用；②胰瘘、肠瘘和胰假性囊肿，曾有26个报告的68例胰瘘，用奥曲肽100μg～450μg/d，明显减少胰液分泌，加速瘘道愈合；③预防胰选择性手术后合并症，对500例围手术期给100μg，3次/d，共1wk，确能减少术后合并症；④分泌性腹泻，包括回肠造瘘口、短肠综合征、肠移植、放射性肠炎等，日给奥曲肽50μg～500μg，可奏效；艾滋病及肿瘤化疗所伴之腹泻，用奥曲肽500μg～1500μg/d，可现效果，且腹泻量与奥曲肽量相一致，方能生效.
, 百拇医药
可能适应证的奥曲肽疗效，与此类病的常规治疗效果近似，亦可补救常规治疗之不足.
5.3 癌瘤治疗[2] 用奥曲肽一般剂量或大剂量治疗晚期癌瘤，无明显效果，但有少数病例，症状缓解，甚至稳定一段期限. 目前尚不能用于临床，但其研究成果和趋势，令人振奋. 兹简述于下.
5.3.1 癌细胞株及动物实验 奥曲肽对许多常见的癌细胞株无论在体内或体外均有抑制作用，呈现抗增殖现象.
5.3.2 癌细胞上的SS受体是奥曲肽治癌的理论基础 近年研究发现，许多瘤组织具有SS受体，且疗效与SS受体含量有关，多则效果较好，少则差. 是否所有不同癌组织中，SS受体的分布均一样，有待于系统研究.
神经系统肿瘤具有SS受体，它占儿童及青少年肿瘤的一半，计有成神经细胞瘤、脑膜瘤、低度星形细胞瘤、成神经管细胞瘤等.
, 百拇医药
5.3.3 奥曲肽与化学治疗并用[9-11] 在Weckbecker的报告中，奥曲肽与抗癌药(mitomycin、doxorubicin、5-fluorouracil或Taxol)试用于体外一个胰癌细胞株和带癌的裸鼠，发现抗癌药的抑癌效应，通过协同或相加作用，显著地加强. 此结果强烈提示，奥曲肽与抗癌药并用，可以用于临床.
Tamoxifen(一种抗雌激素药)用于治乳腺癌有效，但对有转移的病例，因易产生抗药，难以长期用. 奥曲肽在体外和体内均有抗瘤增殖作用，与tamoxifen同用，可增加tamoxifen的抗癌作用，长期有效，毒性低，且血清胰岛素样生长因子Ⅰ降低比单用tamoxifen更明显.
5.3.4 奥曲肽介导的放射治疗[12] 以β射线标记的SS类似物90Y-奥曲肽〔(90Y) SDZ413〕，作用于培养的大鼠垂体细胞，与SS受体有结合并抑制生长激素释放；为SS受体阳性肿瘤的裸鼠注射〔90Y〕SDZ413，标记的结合物(conjugate)在肿瘤组织含量最高(肿瘤/肌肉=52∶1)，一次注射，肿瘤即缩小25%. 此法有希望用于临床治疗肿瘤.
, http://www.100md.com
奥曲肽治疗肿瘤的机制尚未阐明，但已知因素可能有：直接抑制瘤细胞的增殖作用及抑制瘤体内的小血管增生；间接抑制生长激素、胰岛素和胰岛素样生长因子Ⅰ的分泌. 不同肿瘤表现不同的SS受体亚型，一种SS类似物不是对所有SS受体亚型都有高亲合力. SS类似物与SS受体亚型的高亲合力结合，会导致肿瘤的最佳疗效.
5.4 奥曲肽的其他治疗[7,13-15] 涉及的面很广，部分资料显示：①系统性硬化症：对累及胃肠的病例，能使原来混乱且不能向下传播之运动波型向下传播有序，几乎如同正常人，症状缓解. ②肠易激综合征：奥曲肽降低直肠内压，使里急后重消失，感觉正常. ③倾倒综合征：奥曲肽通过下述作用以缓解症状：减慢胃排空，减少肠肽分泌及水和钠的肠吸收，减缓单糖吸收，增加肠通过时间，从而避免血液动力学的改变. ④牛皮癣：12wk的奥曲肽治疗能缓解大部分症状. ⑤奥曲肽尚有下列作用：纠正体位性低血压，抑制炎性反应，通过抑制胰内外分泌对胰腺炎有治疗作用，纠正围手术中的低血压，通过SS受体扫描了解类风湿关节炎的活动性及严重程度.
, 百拇医药
6 奥曲肽的临床应用和副作用[2]
本剂可皮下或静脉注射，现在基本为皮下注射. 用量为50μg～200μg，3次/d；一般为100μg，3次/d. 对较晚期肿瘤，有的500μg～2000μg，3次/d，为期长达6mo，呈安全使用. 现在基本不用大量. 常见副作用有恶心、腹泻、腹胀、腹绞痛、脂肪吸收不良，10d～12d即消失，且能长期适应. 长期用的主要副作用为胆固醇胆石，用药30d以上的，胆石约占20%～30%，似乎与剂量和期限有关. 此类胆石多无症状，处理与一般胆石无异. 其发生机制为胆囊收缩减和胆汁排量少，停药有溶消趋势. 需要长期用药时，继续用药，有助于防止胆石的形成.
7 瞻望
有关奥曲肽治疗的论文，当前正以每年数百篇的进度向前发展. 它为何会有这样广泛的影响，其机制值得进一步探讨.
, 百拇医药 新的SS类似物，如Octastatin(RC-160，vapreotide)和Somatuline(Lanreotide)已用于临床，有多种制剂可供选用.
奥曲肽20mg～30mg所制成之长效制剂，为肢端肥大症患者肌注1次，可维持3次/d相同效果达28d～42d. 长效Lanreotide，肌注，一次可维持疗效2wk. 将来更多的开发，会加速临床和基础研究的进程.
对不同组织和病变之SS受体亚型广泛检测，并确定其配合基(ligand)，以提高其诊治效应.
SS类似物售价高昂，是应用的障碍，将来成本及售价下降，扩大应用范围，可阐明更多的基本理论和提高其实用价值. 当售价低廉并可口服时，有可能成为广泛常用的药物.
黄象谦，男，1923-07-03生，山东省即墨市人，汉族. 1951年南京大学医学院医本科毕业，天津医科大学总医院内科教授，主要从事消化系统疾病的临床研究，发表论文94篇，主编医学专著5部，本刊中文版编委.
, 百拇医药
通讯作者 黄象谦，300070，天津医科大学总医院消化内科，天津市和平区气象台路22号，235信箱.
Tel. +86*22*23349638
收稿日期 1997-09-20
8 参考文献
1 Patel PC. General aspects of biology and function of somatostatin. In: Weil C, Müller EE, Thorner MO, eds. Somatostatin. BERLIN: Springer Sandoz, 1992:1-16
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, 百拇医药
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9 Weckbecker G, Raulf F, Tolcsvai L, Bruns C. Potentiation of the anti-proliferative effects of anti-cancer drugs by octreotide in vitro and in vivo. Digestion, 1996;57(Suppl 1):22-28
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14、Forthing MJG. The role of somatostatin analogues in the treatment of refractory diarrhoea. Digestion, 1996;57(Suppl 1):107-113
15、Scarpignato C. The place of octreotide in the medical management of the dumping syndrome. Digestion, 1996;57(Suppl 1):114-118, 百拇医药
单位：天津医科大学总医院消化内科 天津市 300070
关键词：生长抑素/代谢；生长抑素/生理学；生长抑素/类似物和衍生物；奥曲肽/副作用；奥曲肽/治疗应用
华人消化杂志980201.htm Subject headings somatostatin/metabolism; somatostatin/physiology; somatostatin/analogs and derivatives; octreotide/adverse effects; octreotide/therapeutic use
中国图书资料分类号 R341.6
生长抑素(somatostatin, SS)1968年从大鼠下丘脑提出，1973年确定为14个氨基酸的多肽(SS-14). 大量研究发现，其对人体的影响、临床诊断和治疗的范围，非常之广，引起世界学者瞩目，令人振奋的成果，层出不穷. 现在尚不能全面总结，但已知其分布、生理功能、诊断和治疗等，可能有助于理解其广泛影响人体的原因.
, 百拇医药
1 SS的分布[1]
产生SS的细胞在神经系统(中枢及周围)、胰岛和胃肠道的密度高，甲状腺、肾上腺、颌下腺、肾、前列腺和胎盘中有少量，表1.
表1 生长抑素分布 器官
细胞
部 位
高含量
中枢神经
神经元
下丘脑
大脑皮层
边缘系统
, 百拇医药
基底节
大部感觉器官
脊髓
背根神经节
自主神经节
胰
D细胞
胰岛
胃肠道
D细胞
粘膜腺
低含量
肾上腺
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散在的髓质细胞
胎盘
绒毛膜的细胞滋养层
生殖器官
睾丸，附睾，前列腺
颌下腺
D细胞
散在管细胞
甲状腺
C细胞
散在滤泡细胞(与降钙素同存)
泌尿系
散在于肾小管和收集管的细胞
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其他
胸腺、心、眼、红细胞
大鼠SS的全身含量，胃肠道最多占65%，脑次之占25%，胰和其余器官各占5%. SS在中枢神经的分布主要在大脑皮层(49%)和脊髓(30%).
产生SS的D细胞，在胰岛与A、B、PP细胞靠近，通过旁分泌以抑制过分分泌的胰高糖素、胰岛素和胰多肽. 起到调节作用.
胃肠道的D细胞，存在于胃底至直肠的粘膜，所含之SS量占全胃肠道90%以上；全胃肠道粘膜下层和肌间神经丛的神经元中，含量占全胃肠道的10%以下.
脑脊液中SS浓度为血浆的一倍，精液中为血浆的200倍，羊水中含量丰富. SS亦见于许多瘤组织(如肺癌、结肠癌及胃肠胰系统的内分泌瘤等).
SS在人体的广泛和大量存在，可能为其广泛影响的基础.
, 百拇医药
2 SS的生物/生理作用[1,2]
主要对许多器官的抑制作用. SS的 广泛作用包括对下列四项的调节作用：神经传递、腺体分泌、平滑肌收缩和细胞增殖.
SS抑制几乎所有已知内外分泌. 如生长激素、催乳素、促甲状腺激素、促肾上腺皮质激素、胰岛素、胰高糖素、血管活性肠肽、胰多肽、胃液素、胆囊收缩素、胃动素、儿茶酚胺、神经降压素、甲状腺素(T4)、三碘甲腺原胺酸(T3)、降钙素、醛固酮、肾素等.
SS抑制：内脏血流；运动功能(平滑肌收缩)，如胃收缩、肠和胆系收缩、胃排空、奥狄括约肌收缩，延长胃肠通过时间；分泌功能，如胃酸、胰外分泌之重碳酸盐；胃蛋白酶、胰蛋白酶、造血内因子及胆汁流的释放；葡萄糖及其他碳水化合物、氨基酸及甘油三酯的吸收；神经系统的活动，如乙酰胆碱自肠壁神经丛释放，及中枢神经的活动(一说对神经元兴奋) ；细胞增殖及肿瘤生长；血小板聚集；免疫活性细胞的功能等.
, 百拇医药
SS亦刺激水和电解质的吸收，激活鸦片受体.
这些广泛的抑制作用，似乎提示，许多胃肠多肽在特定功能上，各司其兴奋作用，而SS却在全身范围内发挥其抑制作用，并通过神经内分泌组织(特别是中枢神经系和胃肠道)，在一定程度上，控制周身，以维持内环境平衡；SS象是一位统帅，通过其严密的组织系统——神经内分泌，行使统帅功能. 所以，SS在体内起主导作用，是有可能的. 也许这是它有广泛影响和治疗作用的根据.表2 人类SS受体5种亚型的性质 性质
SS受体
亚型Ⅰ(SSTR1)
亚型Ⅱ(SSTR2)
亚型ⅢSSTR3)
亚型Ⅳ(SSTR4)
, 百拇医药
亚型Ⅴ(SSTR5)
氨基酸数目
391
SSTR2A 369
418
338
364(363)
SSTR2B 346
染色体位置
14
17
22 20
20 22
, 百拇医药
16
G蛋白耦联
是
是
是
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是
作用系统
腺苷酸环化酶活性
减
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酪氨酸磷酸酶活性
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*正常组织中分布
脑、肺、胃、空肠
, 百拇医药
脑、肾
脑、胰
脑、肺
脑、心、肾上腺、胎盘、肾、肝、胰
垂体、小肠、横纹肌
*引自部分作者，并非所有组织均同时测定.
本表摘自Steven，并加修改.表3 奥曲肽的临床应用
适应证
分泌生长激素或促甲状腺激素的垂体瘤，且术后复发者
转移性胰岛细胞瘤，特别是血管活性肠肽瘤和胰高糖素瘤
, 百拇医药 转移性类癌
可能的适应证
急性食管曲张静脉出血，特别是硬化疗失败或无条件应用时胰或肠瘘
选择性胰腺手术合并症的预防
分泌性腹泻
艾滋病相关性腹泻
肿瘤化疗相关性腹泻
其他临床经验
系统性硬化症 胰腺炎
肠易激综合征 癌瘤恶液质
倾倒综合征 牛皮癣
, http://www.100md.com 体位性低血压 手术中低血压
图1 生长抑素和奥曲肽的氨基酸组成
3 SS类似物(SS analogues)[2-4]
SS(SS-14)的T1/2很短，只有3min(2min～4min)，不便于治疗和研究. Bauer等于1982年发表一种SS-14的类似物，名奥曲肽(Octreotide)，T1/2长达2h，便于注射，甚至可以口服；其较SS抑制激素分泌之活力更强的倍数分别为：生长激素45、胰高糖素11、胰岛素1.3，且无SS停用后的激素反跳现象.
奥曲肽是修饰SS-14后的8肽结构图1. 其中第7～10四个氨基酸不变，且此4个氨基酸为与受体结合所必需. 奥曲肽的肽链短，容易人工合成. 奥曲肽与SS-14的作用相似，通过其广泛临床应用，阐明SS的众多生理功能和临床应用的巨大价值.
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SS类似物临床应用(诊断与治疗)的机制是不同组织细胞膜上的SS受体与其相结合，从而发挥细胞的效应. 现知SS受体有5种亚型(表2).
SS受体5种亚型间的42%～60%的氨基酸顺序相同，表示其结构功能近似；其位置分布在不同的染色体，提示其在不同器官的不同功能. 此外，由于组织分布不同，细胞内作用通道有异，其对不同SS类似物的反应呈现一定差别，于是不同SS类似物在不同疾病间呈现不同疗效. 奥曲肽是目前应用最广泛的一种SS类似物.
4 奥曲肽的诊断功能[5,6]
同位素标记的SS类似物静脉注入人体，与肿瘤组织中SS受体结合，形成放射性集中的团块，然后以γ-照相机作有规则的全身扫描(头、颈、胸、腹)，则可见到原发及转移肿瘤的定位及范围.
常用制剂为111In-奥曲肽，一般在注射后24h～48h照像记录. 因胃肠0胰系统内分泌瘤所含SS受体较多，总阳性率可达50%～100%，多在80%以上，肝转移瘤之阳性率较低. 垂体的阳性率高. 其他如乳癌、直结肠癌、肾癌、卵巢癌等亦可呈阳性.
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本法对神经内分泌瘤诊断的可靠性及阳性率均优于CT、超声及磁共振等影像检查. 诊断效果取决于组织含SS受体的量，量多则效果好.
SS类似物的注射治疗，不影响显象诊断的效果，而且会增加疗效.
5 奥曲肽的治疗功能[2，7，8]
奥曲肽是目前广泛用于临床治疗的SS类似物，其适应证及临床应用表3.
5.1 垂体腺瘤和胃肠胰系统内分泌瘤 是较有效的治疗对象，特别是分泌生长激素的垂体腺瘤(肢端肥大症)绝大多数有效，一般奥曲肽为100μg，皮下注射. 3次/d，血清激素及自觉症状迅速缓解，半数病例的肿瘤缩小(可能系细胞体积缩小)；有的病例需加大剂量至300μg～600μg，方能奏效，逾此剂量，疗效不增. 分泌促肾上腺皮质激素之垂体腺瘤，因无SS受体，无效；而其他部位之促肾上腺皮质激素腺瘤常有SS受体，绝大多数病例有效. 老年人对奥曲肽敏感，可以首选应用，有连续治疗长达10a的病例，未见失效者.
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胃肠胰系统内分泌瘤(胰岛细胞瘤)的80%以上有SS受体，150μg～300μg/d, 50%～85%的病例临床改善，可能通过直接抑制激素分泌，间接改善肠液吸收、胃酸分泌及肠收缩. 有效治疗数周或数月后，症状加剧，此时增加剂量，可恢复疗效，但最后全部病例均无效，其原因为新生之肿瘤克隆缺乏SS受体. 除血管活性肠肽瘤及胰高糖素瘤外，其他胰岛细胞瘤多呈与奥曲肽不结合之亚型受体，故疗效欠佳.
转移的类癌对奥曲肽疗效较好，70%～90%的病例血清素及速激肽分泌受抑制，症状控制，肿瘤能暂停生长；约20%的病例的增大淋巴结和转移肝缩小. 最重要的是改善生活质量和延长寿命.
肿瘤原则上应外科手术治疗，对不宜手术的病例，SS类似物能抑制激素分泌，从而产生疗效.
5.2 可能的适应证 由于SS和奥曲肽抑制胃肠胰的内外分泌、减少内脏血流、减缓胃肠通过时间、刺激小肠水和电解质的吸收，奥曲肽可治：①食管曲张静脉出血，每小时注射50μg，连续48h，可以止血；当无硬化治疗条件或硬化治疗失败时，可用；②胰瘘、肠瘘和胰假性囊肿，曾有26个报告的68例胰瘘，用奥曲肽100μg～450μg/d，明显减少胰液分泌，加速瘘道愈合；③预防胰选择性手术后合并症，对500例围手术期给100μg，3次/d，共1wk，确能减少术后合并症；④分泌性腹泻，包括回肠造瘘口、短肠综合征、肠移植、放射性肠炎等，日给奥曲肽50μg～500μg，可奏效；艾滋病及肿瘤化疗所伴之腹泻，用奥曲肽500μg～1500μg/d，可现效果，且腹泻量与奥曲肽量相一致，方能生效.
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可能适应证的奥曲肽疗效，与此类病的常规治疗效果近似，亦可补救常规治疗之不足.
5.3 癌瘤治疗[2] 用奥曲肽一般剂量或大剂量治疗晚期癌瘤，无明显效果，但有少数病例，症状缓解，甚至稳定一段期限. 目前尚不能用于临床，但其研究成果和趋势，令人振奋. 兹简述于下.
5.3.1 癌细胞株及动物实验 奥曲肽对许多常见的癌细胞株无论在体内或体外均有抑制作用，呈现抗增殖现象.
5.3.2 癌细胞上的SS受体是奥曲肽治癌的理论基础 近年研究发现，许多瘤组织具有SS受体，且疗效与SS受体含量有关，多则效果较好，少则差. 是否所有不同癌组织中，SS受体的分布均一样，有待于系统研究.
神经系统肿瘤具有SS受体，它占儿童及青少年肿瘤的一半，计有成神经细胞瘤、脑膜瘤、低度星形细胞瘤、成神经管细胞瘤等.
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5.3.3 奥曲肽与化学治疗并用[9-11] 在Weckbecker的报告中，奥曲肽与抗癌药(mitomycin、doxorubicin、5-fluorouracil或Taxol)试用于体外一个胰癌细胞株和带癌的裸鼠，发现抗癌药的抑癌效应，通过协同或相加作用，显著地加强. 此结果强烈提示，奥曲肽与抗癌药并用，可以用于临床.
Tamoxifen(一种抗雌激素药)用于治乳腺癌有效，但对有转移的病例，因易产生抗药，难以长期用. 奥曲肽在体外和体内均有抗瘤增殖作用，与tamoxifen同用，可增加tamoxifen的抗癌作用，长期有效，毒性低，且血清胰岛素样生长因子Ⅰ降低比单用tamoxifen更明显.
5.3.4 奥曲肽介导的放射治疗[12] 以β射线标记的SS类似物90Y-奥曲肽〔(90Y) SDZ413〕，作用于培养的大鼠垂体细胞，与SS受体有结合并抑制生长激素释放；为SS受体阳性肿瘤的裸鼠注射〔90Y〕SDZ413，标记的结合物(conjugate)在肿瘤组织含量最高(肿瘤/肌肉=52∶1)，一次注射，肿瘤即缩小25%. 此法有希望用于临床治疗肿瘤.
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奥曲肽治疗肿瘤的机制尚未阐明，但已知因素可能有：直接抑制瘤细胞的增殖作用及抑制瘤体内的小血管增生；间接抑制生长激素、胰岛素和胰岛素样生长因子Ⅰ的分泌. 不同肿瘤表现不同的SS受体亚型，一种SS类似物不是对所有SS受体亚型都有高亲合力. SS类似物与SS受体亚型的高亲合力结合，会导致肿瘤的最佳疗效.
5.4 奥曲肽的其他治疗[7,13-15] 涉及的面很广，部分资料显示：①系统性硬化症：对累及胃肠的病例，能使原来混乱且不能向下传播之运动波型向下传播有序，几乎如同正常人，症状缓解. ②肠易激综合征：奥曲肽降低直肠内压，使里急后重消失，感觉正常. ③倾倒综合征：奥曲肽通过下述作用以缓解症状：减慢胃排空，减少肠肽分泌及水和钠的肠吸收，减缓单糖吸收，增加肠通过时间，从而避免血液动力学的改变. ④牛皮癣：12wk的奥曲肽治疗能缓解大部分症状. ⑤奥曲肽尚有下列作用：纠正体位性低血压，抑制炎性反应，通过抑制胰内外分泌对胰腺炎有治疗作用，纠正围手术中的低血压，通过SS受体扫描了解类风湿关节炎的活动性及严重程度.
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6 奥曲肽的临床应用和副作用[2]
本剂可皮下或静脉注射，现在基本为皮下注射. 用量为50μg～200μg，3次/d；一般为100μg，3次/d. 对较晚期肿瘤，有的500μg～2000μg，3次/d，为期长达6mo，呈安全使用. 现在基本不用大量. 常见副作用有恶心、腹泻、腹胀、腹绞痛、脂肪吸收不良，10d～12d即消失，且能长期适应. 长期用的主要副作用为胆固醇胆石，用药30d以上的，胆石约占20%～30%，似乎与剂量和期限有关. 此类胆石多无症状，处理与一般胆石无异. 其发生机制为胆囊收缩减和胆汁排量少，停药有溶消趋势. 需要长期用药时，继续用药，有助于防止胆石的形成.
7 瞻望
有关奥曲肽治疗的论文，当前正以每年数百篇的进度向前发展. 它为何会有这样广泛的影响，其机制值得进一步探讨.
, 百拇医药 新的SS类似物，如Octastatin(RC-160，vapreotide)和Somatuline(Lanreotide)已用于临床，有多种制剂可供选用.
奥曲肽20mg～30mg所制成之长效制剂，为肢端肥大症患者肌注1次，可维持3次/d相同效果达28d～42d. 长效Lanreotide，肌注，一次可维持疗效2wk. 将来更多的开发，会加速临床和基础研究的进程.
对不同组织和病变之SS受体亚型广泛检测，并确定其配合基(ligand)，以提高其诊治效应.
SS类似物售价高昂，是应用的障碍，将来成本及售价下降，扩大应用范围，可阐明更多的基本理论和提高其实用价值. 当售价低廉并可口服时，有可能成为广泛常用的药物.
黄象谦，男，1923-07-03生，山东省即墨市人，汉族. 1951年南京大学医学院医本科毕业，天津医科大学总医院内科教授，主要从事消化系统疾病的临床研究，发表论文94篇，主编医学专著5部，本刊中文版编委.
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通讯作者 黄象谦，300070，天津医科大学总医院消化内科，天津市和平区气象台路22号，235信箱.
Tel. +86*22*23349638
收稿日期 1997-09-20
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