幽门螺杆菌感染的免疫发病机制
作者：范学工1,2 刘征波2
单位：湖南医科大学湘雅医院 1中心实验室 2传染科 湖南省长沙市 410008
关键词：螺杆菌，幽门；螺杆菌感染/免疫学；中性白细胞/病理学；抗体生成
华人消化杂志980226.htm Subject headings Helicobacter pylori; helicobacter infections/immunology; neutrophils/pathology; antibody formation
中国图书资料分类号 R573
幽门螺杆菌(Hp)是一种定居在人胃内的革兰氏阴性微需氧细菌，人体一旦获得Hp感染，如不采取抗Hp治疗，该感染可持续数年，数十年乃至终生[1]. 尽管对Hp感染的发病机制进行了大量的研究，但其确切的致病机制尚未完全明了，目前认为Hp感染是一慢性感染，宿主的免疫病理反应是其主要致病机制之一[2]. 本文将就Hp感染的宿主免疫反应及其病理学意义研究近况作一介绍.
, 百拇医药
1 中性粒细胞炎症反应
研究证实，Hp感染后可刺激机体的中性粒细胞，引起明显的炎症反应，在Hp相关性疾病的发生中起着极为重要的作用. 中性粒细胞反应，可直接由Hp中性粒细胞激活蛋白(Hp-NAP)激活，亦可间接经白细胞介素(IL)-8及其他炎性细胞因子诱导[2].
许多研究表明，Hp本身成分可诱导中性粒细胞趋化或活化[3-5]. Hp能产生一种水溶性的中性粒细胞活化蛋白，其分子量为150kDa，已正式命名为Hp-NAP. 目前对Hp-NAP的功能已有较为详尽的研究，Hp-NAP能增强中性粒细胞表达CD11b/CD18，后者可促使细胞间粘附分子1(ICAM-1)表达增加，使中性粒细胞粘附至血管内皮细胞，逸出血管壁，移向感染部位. 鼠模型研究显示，这种中性粒细胞粘附作用还与微血管通透性改变、肥大细胞脱颗粒及血小板-白细胞聚集有关[2]. 其他Hp致病因子如脂多糖(LPS)、尿素酶等，亦对中性粒细胞有趋化和激活作用. 体内外实验证实，Hp感染可诱导胃上皮细胞产生IL-8，而IL-8是一种强有力的中性粒细胞趋化与活化因子. Hp感染尚增加上皮间巨噬细胞分泌IL-1，肿瘤坏死因子(TNF-α)等，此类细胞因子亦可通过激活IL-8的转录因子而增加其分泌，上述反应的结果是诱导大量中性粒细胞聚集于胃组织[2，6].
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在Hp直接刺激及炎性细胞因子的间接作用下，大量的中性粒细胞聚集至感染部位，中性粒细胞表面具有IL-8受体，IL-8与其受体结合后，可明显活化中性粒细胞，使之分泌大量的细胞因子，如IL-1、TNF-α、IL-8等，进一步扩大炎症反应，同时还可使其释放大量的胞内酶与活性氧产物，导致上皮细胞损伤或死亡. 大量炎性细胞聚集于感染局部，有利于清除Hp，但亦可造成上皮细胞损伤. 目前认为，强烈的中性粒细胞反应是Hp感染引起胃粘膜组织损伤的重要致病机制之一[2，6-8].
2 体液免疫应答
尽管Hp感染发生在局部，但仍可被宿主识别，表现为局部和全身的体液免疫应答[2]. 机体可识别多种Hp抗原，如尿素酶、热休克蛋白、伴娘蛋白(chaperonin)等，产生相应的抗体. 目前认为，Hp感染可诱导特异性的体液免疫应答，并可在血清、唾液及胃粘膜中检测到. 在致病机制及疾病预防上，局部体液免疫应答似乎较全身免疫应答意义更大.
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2.1 局部体液免疫 Hp定居于胃粘膜上，其抗原的持续刺激可引起机体特异性的免疫应答，由于胃内缺乏集合淋巴结，因而机体摄取Hp抗原机制尚不清楚. 目前认为，机体可能通过以下途径摄取Hp抗原：被动吸收可溶性细菌产物；胃上皮细胞直接吞饮细菌抗原；通过受损的紧密连接转运抗原；通过肠道摄取释放的细菌抗原亦有可能.
大量研究表明，Hp感染胃炎患者其胃粘膜上分泌IgG的浆细胞明显增多，胃粘膜局部IgA与IgG浓度亦明显增高. 几乎所有慢性胃炎患者都存在Hp特异性的胃粘膜IgA反应，甚至在静止期Hp阴性慢性胃炎患者亦存在这种反应，提示近期曾暴露于细菌抗原. 局部特异性的IgG反应也在胃十二指肠粘膜处得到证实，而局部特异性的IgM则仅见于急性感染期[2]. 胃粘膜对Hp特异性的抗体反应，在胃炎的免疫病理及感染控制方面究竟有何重要意义，目前尚不甚明确. 分泌型的IgA抗体，由于能有效激活补体，诱导炎症反应，可能起免疫保护作用. 胃粘膜分泌型IgA抗体的出现，可能在抑制抗原摄取，阻断细菌粘附力及动力，中和毒素等方面起重要作用. 体外实验证实胃IgA抗体可抑制细胞毒素诱导的胃上皮细胞空泡形成. IgG型的抗Hp抗体，能有效激活补体，诱导中性粒细胞在感染部位聚集，释放炎症介质及活性氧代谢产物，损害胃上皮细胞，可能起免疫损伤作用[9].
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有报道指出，Hp与胃粘膜上皮存在交叉反应表位，这种交叉反应性可能是一种潜在的致病机制. 某些Hp单克隆抗体能与人和鼠的胃上皮细胞发生交叉反应，并能诱导实验鼠发生胃炎. 此外还发现Hp感染患者血清中存在抗胃窦粘膜的自身抗体，目前证据揭示这种交叉反应性与Hp分泌的热休克蛋白60(HSP60)有关，然而在T细胞水平似乎不存在这种宿主与细菌的HSP60交叉反应.
2.2 全身体液免疫 慢性胃炎形成后，一种可检测的特异性的全身体液免疫应答随之建立，这些抗Hp抗体的免疫球蛋白型与亚型分子，符合一种长期慢性粘膜感染的特征，那就是以IgG与IgA为主，IgM与IgE极少见，即使在儿童急性感染期亦如此. 几乎所有感染患者都存在血清抗Hp-IgG抗体，某些个体亦存在全身性IgA反应，但由于其滴度很低，一般认为诊断意义不大. 目前研究表明，感染过程中血清特异性IgG滴度保持不变，但随着Hp的根除，其特异性的IgG滴度明显下降，而再感染则伴随有滴度的明显上升. 因此，血清学检查在诊断和疗效监测上具有一定的意义[10，11].
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现认为，尽管大多数Hp定居患者可发生强烈的特异性的循环抗体与胃粘膜抗体反应，但体液免疫似乎对根除Hp无效，Hp本身可能具有某种在宿主内保护自己的能力[12].
3 细胞免疫应答
与体液免疫应答相比，对Hp感染所致特异性细胞免疫应答的研究相对较少. 研究表明，感染患者胃粘膜存在Hp特异性T细胞，且T细胞总数亦发生了显著变化. 鉴于Hp感染为一慢性过程，体液免疫对根除感染无效，其细胞免疫应答可能是一个重要的致病机制[13]. 近年来，细胞因子及粘附分子在Hp感染中的作用受到各国学者的广泛重视，其研究日益深入.
3.1 组织相容性Ⅱ类抗原分子的表达 在Hp感染的胃上皮细胞与上皮内淋巴细胞均检测到较强的组织相容性Ⅱ类(MHC-Ⅱ)抗原(HLA-DP、DR)的表达，MHC-Ⅱ抗原在炎性胃上皮细胞的表达可能有益于局部抗原的递呈，从而介导特异性免疫应答. 胃上皮细胞可在γ干扰素(IFN-γ)，TNF-α及其他细胞因子诱导下合成MHC-Ⅱ类分子，MHC-Ⅱ类分子表达的增加，说明此类细胞因子在局部合成的增加[14].
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3.2 细胞因子的作用 根据所产生的细胞因子的功能完全不同，可将T辅助性淋巴细胞(TH)亚分为TH1与TH2细胞. TH1细胞产生Ⅰ型细胞因子，如IFN-γ、IL-2和TNF-β，促进细胞介导免疫；而TH2细胞产生Ⅱ型细胞因子，包括IL-4、IL-5、IL-6和IL-10，影响B细胞的发育和增强体液免疫应答. 两型TH细胞之间存在负反馈的调节作用，即TH1细胞释放的细胞因子可以低调节(down-regulation)TH2细胞的功能，反之亦然. 如IFN-γ能低调节TH2应答，而IL-10则可以低调节TH1应答. 一般认为，在感染性疾病时，TH1型细胞因子能增强宿主对微生物感染的免疫性和防御功能，而TH2型细胞因子则与感染的进展与持续性有关，对微生物感染有负性调节作用. TH1与TH2细胞功能之间的稳定关系通常是靠相互之间细胞因子的调节作用来维持的(如IFN-γ和IL-10). TH1与TH2免疫功能状况在人体某些慢性感染的免疫发病机制中的重要性日益受到人们的关注，并已得到广泛而深入的研究[13，14].
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在微生物感染发生时，大多数宿主能产生强有力的细胞免疫应答，从而导致感染被抑制或被根除. 但有些患者却不能激发有效的免疫应答，以致于感染不能被根除而持续存在. 研究表明，这些易感个体常常存在较强的体液免疫应答和较弱的或缺陷性的细胞免疫应答，TH1免疫应答向TH2免疫应答的转换(shift)可能是这些慢性感染性疾病的重要致病机制[15，16]. 艾滋病，分枝杆菌病和利氏曼原虫病就是这类感染的典型例子. 目前根据淋巴细胞增殖反应与细胞因子产生情况，认为Hp感染患者存在一个低调节的细胞免疫应答[17，18]. 将Hp抗原与感染者外周淋巴细胞一起培养，结果发现其T淋巴细胞增生反应降低，IFN-γ和IL-2的产生低于感染者. 与非Hp感染者相比，感染者胃T淋巴细胞对Hp抗原的增殖活性亦降低，所产生的IFN-γ及IL-2也较低，这些结果均说明Hp感染患者的TH1免疫应答受到抑制. 另一方面，Hp感染者增强的对Hp的TH2免疫应答也得到了初步证实，Hp感染者外周血和胃组织淋巴细胞的TH2型细胞因子，IL-4、IL-6和IL-10的产生水平明显高于对照组[19-21]. IL-4与IL-10能抑制IFN-γ的合成，IL-10还能抑制淋巴细胞增殖反应. 因而有学者认为，Hp感染者存在增强的TH2免疫应答和抑制的TH1免疫应答，这一增强的TH2应答对Hp感染患者的T细胞应答起特异性低调节作用，从而导致淋巴细胞增殖反应的降低与TH1型细胞因子产生的减少.
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决定Hp能否从胃组织中被根除的微生物与宿主因素目前尚不甚清楚，尽管Hp感染者能产生对Hp特异性免疫/炎症反应，但感染并不能被根除，一个TH1向TH2免疫应答的转化很可能是导致这种情况的一个关键病理因素[13]. 目前认为，Hp感染时TH1应答减弱和TH2应答增强的意义在于，人体宿主试图通过低调节免疫/炎症反应来抑制炎症过程，从而减轻组织损害，同时TH1应答减弱将导致宿主不能根除Hp，这似可解释为什么Hp感染是一种慢性感染，甚至持续终生[17].
3.3 粘附分子的表达 CD44是一种细胞表面粘附分子，可广泛表达在包括上皮细胞在内的各种细胞膜上，在介导T细胞与巨噬细胞的粘附迁移与活化等诸多方面具有重要的免疫学意义. CD44具有多种变异型分子，现认为CD44的表达与肿瘤的发生、转移及预后密切相关. 研究显示，Hp感染者胃窦粘膜CD44与CD44v9的表达较正常胃粘膜增高；Hp阴性的胃粘膜上皮细胞不表达CD44v9，而Hp阳性者则不同程度地表达CD44v9；经IFN-γ，TNF-α及Hp激活的淋巴细胞上清作用后，胃上皮细胞株AGS表现出CD44高调节效应. 这些结果表明，CD44表达增加可由Hp感染直接引起，亦可由局部免疫/炎症反应间接引起. 动物实验表明，阻断CD44变异体可抑制肿瘤转移，CD44接合于肿瘤细胞可诱导其分化. 因此，Hp诱导的胃粘膜上皮细胞CD44表达高调节效应及其变异体的表达，可能具有调节Hp感染患者胃上皮细胞增殖能力，并与Hp相关肿瘤的发生、转移潜能有关[22-24].
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粘附分子ICAM-1具有介导T细胞与抗原递呈细胞、T细胞与T细胞和T细胞与B细胞之间相互作用的功能，一般认为，正常胃和肠上皮细胞不表达ICAM-1，其表达与肿瘤转移的发生有关. 研究证实，Hp直接或通过细胞因子间接作用可上调节胃上皮细胞ICAM-1的表达，这提示粘附分子在Hp感染导致的胃上皮细胞病变中，包括胃癌的发生中，起了重要的作用[22,25].
4 细菌表型的意义
根据是否产生空泡/细胞毒素，临床分离的Hp可分为两型，Ⅰ型可表达空泡毒素(VacA)与细胞毒素相关蛋白(CagA)，Ⅱ型不能表达VacA与CagA. 体外实验表明，Ⅰ型菌株能直接刺激胃上皮细胞表达IL-8 mRNA及分泌IL-8，Ⅱ型菌株仅导致轻微的IL-8改变，还发现VacA- CagA+菌株能高调节IL-8分泌，而VacA+CagA-菌株却不能诱导IL-8分泌，提示诱导IL-8分泌与CagA密切相关. 现认为CagA及其协同表达因子可能在Ⅰ型菌株诱导的细胞因子应答中是必不可少的，在Ⅰ型菌株诱导的前炎症细胞因子反应中，CagA蛋白是一具有高度免疫原性的表型标记物，这种菌株特异性的IL-8诱导效应可能在对Hp感染的细胞应答中起重要的调节作用[2，26].
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众多研究表明，在临床分离菌株中，Ⅰ型菌株多见于消化性溃疡病，少见于慢性浅表性胃炎，纯化的细胞毒素可诱导鼠胃溃疡形成，所有Hp感染的十二指肠溃疡患者均可检测到抗CagA的血清IgG与粘膜IgA抗体，而无溃疡形成的Hp感染者仅有60%检测到上述抗体. 现倾向于认为Ⅰ型菌株与更为严重的疾病有关.
5 小结
Hp可通过Hp-NAP直接作用与诱导上皮细胞IL-8合成而间接吸引中性粒细胞聚集，损害胃上皮细胞. Hp抗原诱导机体产生特异性的体液与细胞免疫应答，这种免疫应答并不能根除Hp，且对上皮细胞具有损伤作用. TH1向TH2应答的转换可能是导致感染慢性化的重要机制. Hp感染导致的胃上皮细胞粘附分子表达增加，可能参与胃肿瘤的发生机制.
尽管新的抗生素不断涌现，通过抗菌治疗根除Hp目前仍十分困难. 由于药物体外敏感性与 体内效果的不一致，由于缺乏适合的动物模型来检试抗微生物剂的效果，或由于已存在和新出现的抗生素耐药菌珠，又或由于在胃粘液层和粘膜层抗生素不能达到有效的抗菌浓度等诸多因素，因此在与Hp的斗争中，抗菌疗法与有效的免疫应答二者都是非常重要的[13]. 对Hp感染的免疫发病机制的深入认识，有益于我们尝试通过调控感染者的免疫应答，即减轻组织的损害，又最终根除Hp. 需要更多的研究来达到这一目的，可谓任重道远!
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范学工，男，1957-01-12生，博士，教授，曾在爱尔兰都柏林三一学院做博士生3年. 现为硕士研究生导师，博士研究生指导老师；中心实验室主任，传染科副主任. 目前所获资助：国家教委优秀年轻教师基金；卫生部优秀青年科技人才基金；国家教委回国人员启动基金；卫生部回国人员启动基金；湖南省科委科研基金. 近年在国际刊物发表第一作者论文近20篇，国内刊物发表第一作者中文论文、综述20篇. 主编专著1本，参加编写专著3本. 获省科技进步奖3项. 1996年入选美国“世界名人录”. 主要研究方向为感染与免疫.
通讯作者 范学工
Tel. +86*731*4321926
收稿日期 1997-06-15
6 参考文献
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关键词：螺杆菌，幽门；螺杆菌感染/免疫学；中性白细胞/病理学；抗体生成
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幽门螺杆菌(Hp)是一种定居在人胃内的革兰氏阴性微需氧细菌，人体一旦获得Hp感染，如不采取抗Hp治疗，该感染可持续数年，数十年乃至终生[1]. 尽管对Hp感染的发病机制进行了大量的研究，但其确切的致病机制尚未完全明了，目前认为Hp感染是一慢性感染，宿主的免疫病理反应是其主要致病机制之一[2]. 本文将就Hp感染的宿主免疫反应及其病理学意义研究近况作一介绍.
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1 中性粒细胞炎症反应
研究证实，Hp感染后可刺激机体的中性粒细胞，引起明显的炎症反应，在Hp相关性疾病的发生中起着极为重要的作用. 中性粒细胞反应，可直接由Hp中性粒细胞激活蛋白(Hp-NAP)激活，亦可间接经白细胞介素(IL)-8及其他炎性细胞因子诱导[2].
许多研究表明，Hp本身成分可诱导中性粒细胞趋化或活化[3-5]. Hp能产生一种水溶性的中性粒细胞活化蛋白，其分子量为150kDa，已正式命名为Hp-NAP. 目前对Hp-NAP的功能已有较为详尽的研究，Hp-NAP能增强中性粒细胞表达CD11b/CD18，后者可促使细胞间粘附分子1(ICAM-1)表达增加，使中性粒细胞粘附至血管内皮细胞，逸出血管壁，移向感染部位. 鼠模型研究显示，这种中性粒细胞粘附作用还与微血管通透性改变、肥大细胞脱颗粒及血小板-白细胞聚集有关[2]. 其他Hp致病因子如脂多糖(LPS)、尿素酶等，亦对中性粒细胞有趋化和激活作用. 体内外实验证实，Hp感染可诱导胃上皮细胞产生IL-8，而IL-8是一种强有力的中性粒细胞趋化与活化因子. Hp感染尚增加上皮间巨噬细胞分泌IL-1，肿瘤坏死因子(TNF-α)等，此类细胞因子亦可通过激活IL-8的转录因子而增加其分泌，上述反应的结果是诱导大量中性粒细胞聚集于胃组织[2，6].
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在Hp直接刺激及炎性细胞因子的间接作用下，大量的中性粒细胞聚集至感染部位，中性粒细胞表面具有IL-8受体，IL-8与其受体结合后，可明显活化中性粒细胞，使之分泌大量的细胞因子，如IL-1、TNF-α、IL-8等，进一步扩大炎症反应，同时还可使其释放大量的胞内酶与活性氧产物，导致上皮细胞损伤或死亡. 大量炎性细胞聚集于感染局部，有利于清除Hp，但亦可造成上皮细胞损伤. 目前认为，强烈的中性粒细胞反应是Hp感染引起胃粘膜组织损伤的重要致病机制之一[2，6-8].
2 体液免疫应答
尽管Hp感染发生在局部，但仍可被宿主识别，表现为局部和全身的体液免疫应答[2]. 机体可识别多种Hp抗原，如尿素酶、热休克蛋白、伴娘蛋白(chaperonin)等，产生相应的抗体. 目前认为，Hp感染可诱导特异性的体液免疫应答，并可在血清、唾液及胃粘膜中检测到. 在致病机制及疾病预防上，局部体液免疫应答似乎较全身免疫应答意义更大.
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2.1 局部体液免疫 Hp定居于胃粘膜上，其抗原的持续刺激可引起机体特异性的免疫应答，由于胃内缺乏集合淋巴结，因而机体摄取Hp抗原机制尚不清楚. 目前认为，机体可能通过以下途径摄取Hp抗原：被动吸收可溶性细菌产物；胃上皮细胞直接吞饮细菌抗原；通过受损的紧密连接转运抗原；通过肠道摄取释放的细菌抗原亦有可能.
大量研究表明，Hp感染胃炎患者其胃粘膜上分泌IgG的浆细胞明显增多，胃粘膜局部IgA与IgG浓度亦明显增高. 几乎所有慢性胃炎患者都存在Hp特异性的胃粘膜IgA反应，甚至在静止期Hp阴性慢性胃炎患者亦存在这种反应，提示近期曾暴露于细菌抗原. 局部特异性的IgG反应也在胃十二指肠粘膜处得到证实，而局部特异性的IgM则仅见于急性感染期[2]. 胃粘膜对Hp特异性的抗体反应，在胃炎的免疫病理及感染控制方面究竟有何重要意义，目前尚不甚明确. 分泌型的IgA抗体，由于能有效激活补体，诱导炎症反应，可能起免疫保护作用. 胃粘膜分泌型IgA抗体的出现，可能在抑制抗原摄取，阻断细菌粘附力及动力，中和毒素等方面起重要作用. 体外实验证实胃IgA抗体可抑制细胞毒素诱导的胃上皮细胞空泡形成. IgG型的抗Hp抗体，能有效激活补体，诱导中性粒细胞在感染部位聚集，释放炎症介质及活性氧代谢产物，损害胃上皮细胞，可能起免疫损伤作用[9].
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有报道指出，Hp与胃粘膜上皮存在交叉反应表位，这种交叉反应性可能是一种潜在的致病机制. 某些Hp单克隆抗体能与人和鼠的胃上皮细胞发生交叉反应，并能诱导实验鼠发生胃炎. 此外还发现Hp感染患者血清中存在抗胃窦粘膜的自身抗体，目前证据揭示这种交叉反应性与Hp分泌的热休克蛋白60(HSP60)有关，然而在T细胞水平似乎不存在这种宿主与细菌的HSP60交叉反应.
2.2 全身体液免疫 慢性胃炎形成后，一种可检测的特异性的全身体液免疫应答随之建立，这些抗Hp抗体的免疫球蛋白型与亚型分子，符合一种长期慢性粘膜感染的特征，那就是以IgG与IgA为主，IgM与IgE极少见，即使在儿童急性感染期亦如此. 几乎所有感染患者都存在血清抗Hp-IgG抗体，某些个体亦存在全身性IgA反应，但由于其滴度很低，一般认为诊断意义不大. 目前研究表明，感染过程中血清特异性IgG滴度保持不变，但随着Hp的根除，其特异性的IgG滴度明显下降，而再感染则伴随有滴度的明显上升. 因此，血清学检查在诊断和疗效监测上具有一定的意义[10，11].
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现认为，尽管大多数Hp定居患者可发生强烈的特异性的循环抗体与胃粘膜抗体反应，但体液免疫似乎对根除Hp无效，Hp本身可能具有某种在宿主内保护自己的能力[12].
3 细胞免疫应答
与体液免疫应答相比，对Hp感染所致特异性细胞免疫应答的研究相对较少. 研究表明，感染患者胃粘膜存在Hp特异性T细胞，且T细胞总数亦发生了显著变化. 鉴于Hp感染为一慢性过程，体液免疫对根除感染无效，其细胞免疫应答可能是一个重要的致病机制[13]. 近年来，细胞因子及粘附分子在Hp感染中的作用受到各国学者的广泛重视，其研究日益深入.
3.1 组织相容性Ⅱ类抗原分子的表达 在Hp感染的胃上皮细胞与上皮内淋巴细胞均检测到较强的组织相容性Ⅱ类(MHC-Ⅱ)抗原(HLA-DP、DR)的表达，MHC-Ⅱ抗原在炎性胃上皮细胞的表达可能有益于局部抗原的递呈，从而介导特异性免疫应答. 胃上皮细胞可在γ干扰素(IFN-γ)，TNF-α及其他细胞因子诱导下合成MHC-Ⅱ类分子，MHC-Ⅱ类分子表达的增加，说明此类细胞因子在局部合成的增加[14].
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3.2 细胞因子的作用 根据所产生的细胞因子的功能完全不同，可将T辅助性淋巴细胞(TH)亚分为TH1与TH2细胞. TH1细胞产生Ⅰ型细胞因子，如IFN-γ、IL-2和TNF-β，促进细胞介导免疫；而TH2细胞产生Ⅱ型细胞因子，包括IL-4、IL-5、IL-6和IL-10，影响B细胞的发育和增强体液免疫应答. 两型TH细胞之间存在负反馈的调节作用，即TH1细胞释放的细胞因子可以低调节(down-regulation)TH2细胞的功能，反之亦然. 如IFN-γ能低调节TH2应答，而IL-10则可以低调节TH1应答. 一般认为，在感染性疾病时，TH1型细胞因子能增强宿主对微生物感染的免疫性和防御功能，而TH2型细胞因子则与感染的进展与持续性有关，对微生物感染有负性调节作用. TH1与TH2细胞功能之间的稳定关系通常是靠相互之间细胞因子的调节作用来维持的(如IFN-γ和IL-10). TH1与TH2免疫功能状况在人体某些慢性感染的免疫发病机制中的重要性日益受到人们的关注，并已得到广泛而深入的研究[13，14].
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在微生物感染发生时，大多数宿主能产生强有力的细胞免疫应答，从而导致感染被抑制或被根除. 但有些患者却不能激发有效的免疫应答，以致于感染不能被根除而持续存在. 研究表明，这些易感个体常常存在较强的体液免疫应答和较弱的或缺陷性的细胞免疫应答，TH1免疫应答向TH2免疫应答的转换(shift)可能是这些慢性感染性疾病的重要致病机制[15，16]. 艾滋病，分枝杆菌病和利氏曼原虫病就是这类感染的典型例子. 目前根据淋巴细胞增殖反应与细胞因子产生情况，认为Hp感染患者存在一个低调节的细胞免疫应答[17，18]. 将Hp抗原与感染者外周淋巴细胞一起培养，结果发现其T淋巴细胞增生反应降低，IFN-γ和IL-2的产生低于感染者. 与非Hp感染者相比，感染者胃T淋巴细胞对Hp抗原的增殖活性亦降低，所产生的IFN-γ及IL-2也较低，这些结果均说明Hp感染患者的TH1免疫应答受到抑制. 另一方面，Hp感染者增强的对Hp的TH2免疫应答也得到了初步证实，Hp感染者外周血和胃组织淋巴细胞的TH2型细胞因子，IL-4、IL-6和IL-10的产生水平明显高于对照组[19-21]. IL-4与IL-10能抑制IFN-γ的合成，IL-10还能抑制淋巴细胞增殖反应. 因而有学者认为，Hp感染者存在增强的TH2免疫应答和抑制的TH1免疫应答，这一增强的TH2应答对Hp感染患者的T细胞应答起特异性低调节作用，从而导致淋巴细胞增殖反应的降低与TH1型细胞因子产生的减少.
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决定Hp能否从胃组织中被根除的微生物与宿主因素目前尚不甚清楚，尽管Hp感染者能产生对Hp特异性免疫/炎症反应，但感染并不能被根除，一个TH1向TH2免疫应答的转化很可能是导致这种情况的一个关键病理因素[13]. 目前认为，Hp感染时TH1应答减弱和TH2应答增强的意义在于，人体宿主试图通过低调节免疫/炎症反应来抑制炎症过程，从而减轻组织损害，同时TH1应答减弱将导致宿主不能根除Hp，这似可解释为什么Hp感染是一种慢性感染，甚至持续终生[17].
3.3 粘附分子的表达 CD44是一种细胞表面粘附分子，可广泛表达在包括上皮细胞在内的各种细胞膜上，在介导T细胞与巨噬细胞的粘附迁移与活化等诸多方面具有重要的免疫学意义. CD44具有多种变异型分子，现认为CD44的表达与肿瘤的发生、转移及预后密切相关. 研究显示，Hp感染者胃窦粘膜CD44与CD44v9的表达较正常胃粘膜增高；Hp阴性的胃粘膜上皮细胞不表达CD44v9，而Hp阳性者则不同程度地表达CD44v9；经IFN-γ，TNF-α及Hp激活的淋巴细胞上清作用后，胃上皮细胞株AGS表现出CD44高调节效应. 这些结果表明，CD44表达增加可由Hp感染直接引起，亦可由局部免疫/炎症反应间接引起. 动物实验表明，阻断CD44变异体可抑制肿瘤转移，CD44接合于肿瘤细胞可诱导其分化. 因此，Hp诱导的胃粘膜上皮细胞CD44表达高调节效应及其变异体的表达，可能具有调节Hp感染患者胃上皮细胞增殖能力，并与Hp相关肿瘤的发生、转移潜能有关[22-24].
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粘附分子ICAM-1具有介导T细胞与抗原递呈细胞、T细胞与T细胞和T细胞与B细胞之间相互作用的功能，一般认为，正常胃和肠上皮细胞不表达ICAM-1，其表达与肿瘤转移的发生有关. 研究证实，Hp直接或通过细胞因子间接作用可上调节胃上皮细胞ICAM-1的表达，这提示粘附分子在Hp感染导致的胃上皮细胞病变中，包括胃癌的发生中，起了重要的作用[22,25].
4 细菌表型的意义
根据是否产生空泡/细胞毒素，临床分离的Hp可分为两型，Ⅰ型可表达空泡毒素(VacA)与细胞毒素相关蛋白(CagA)，Ⅱ型不能表达VacA与CagA. 体外实验表明，Ⅰ型菌株能直接刺激胃上皮细胞表达IL-8 mRNA及分泌IL-8，Ⅱ型菌株仅导致轻微的IL-8改变，还发现VacA- CagA+菌株能高调节IL-8分泌，而VacA+CagA-菌株却不能诱导IL-8分泌，提示诱导IL-8分泌与CagA密切相关. 现认为CagA及其协同表达因子可能在Ⅰ型菌株诱导的细胞因子应答中是必不可少的，在Ⅰ型菌株诱导的前炎症细胞因子反应中，CagA蛋白是一具有高度免疫原性的表型标记物，这种菌株特异性的IL-8诱导效应可能在对Hp感染的细胞应答中起重要的调节作用[2，26].
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众多研究表明，在临床分离菌株中，Ⅰ型菌株多见于消化性溃疡病，少见于慢性浅表性胃炎，纯化的细胞毒素可诱导鼠胃溃疡形成，所有Hp感染的十二指肠溃疡患者均可检测到抗CagA的血清IgG与粘膜IgA抗体，而无溃疡形成的Hp感染者仅有60%检测到上述抗体. 现倾向于认为Ⅰ型菌株与更为严重的疾病有关.
5 小结
Hp可通过Hp-NAP直接作用与诱导上皮细胞IL-8合成而间接吸引中性粒细胞聚集，损害胃上皮细胞. Hp抗原诱导机体产生特异性的体液与细胞免疫应答，这种免疫应答并不能根除Hp，且对上皮细胞具有损伤作用. TH1向TH2应答的转换可能是导致感染慢性化的重要机制. Hp感染导致的胃上皮细胞粘附分子表达增加，可能参与胃肿瘤的发生机制.
尽管新的抗生素不断涌现，通过抗菌治疗根除Hp目前仍十分困难. 由于药物体外敏感性与 体内效果的不一致，由于缺乏适合的动物模型来检试抗微生物剂的效果，或由于已存在和新出现的抗生素耐药菌珠，又或由于在胃粘液层和粘膜层抗生素不能达到有效的抗菌浓度等诸多因素，因此在与Hp的斗争中，抗菌疗法与有效的免疫应答二者都是非常重要的[13]. 对Hp感染的免疫发病机制的深入认识，有益于我们尝试通过调控感染者的免疫应答，即减轻组织的损害，又最终根除Hp. 需要更多的研究来达到这一目的，可谓任重道远!
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范学工，男，1957-01-12生，博士，教授，曾在爱尔兰都柏林三一学院做博士生3年. 现为硕士研究生导师，博士研究生指导老师；中心实验室主任，传染科副主任. 目前所获资助：国家教委优秀年轻教师基金；卫生部优秀青年科技人才基金；国家教委回国人员启动基金；卫生部回国人员启动基金；湖南省科委科研基金. 近年在国际刊物发表第一作者论文近20篇，国内刊物发表第一作者中文论文、综述20篇. 主编专著1本，参加编写专著3本. 获省科技进步奖3项. 1996年入选美国“世界名人录”. 主要研究方向为感染与免疫.
通讯作者 范学工
Tel. +86*731*4321926
收稿日期 1997-06-15
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