牙周炎疫苗的研究现状
作者：谢昊 樊明文
单位：430070 武汉，湖北医科大学口腔医学院(谢昊、樊明文)
关键词：
中华口腔医学杂志980220 在牙周病学研究领域中，本世纪卓越成就之一，就是确立了牙周炎是一种感染性疾病。没有细菌就没有牙周炎已经成为科学的定论。同时认为，在已知的300余种口腔微生物中，只有少数微生物的毒性较强，与牙周炎的发生和发展有密切的关系，这就使牙周炎的免疫学预防和治疗成为可能。1994年，Petzinger等[1]和Persson等[2]报道，用福尔马林处理后的牙龈卟啉菌(Porphyromonas gingivilis，Pg)全细胞能防止由结扎诱导的猴牙槽骨吸收。美国学者Evans等[3]，将牙周炎疫苗的研究深入到分子水平，他们以悉生大鼠(gnotobiotic rat)作牙周炎模型，证实分子量为43 000的Pg菌毛蛋白免疫动物，可防止牙槽骨吸收。然而Ebersole等[4]用Pg、普氏中间菌(Prevotella intermedius, Pi)免疫猴后，观察了免疫对结扎诱导牙周炎进展的作用，结果是免疫实际上加重了疾病的进展。目前多数学者认为，牙周炎并非单一性细菌感染。现已知，放线共生放线杆菌(Actinobacillus actinomycetemcomitans,Aa)与Pg混合感染具有协同致病作用；直肠弯曲菌(Campylobacter rectus, Cr)和Aa混合感染的小鼠也引起比单一菌感染更严重的病损。那么，用牙周炎病原菌制备亚单位疫苗，筛选出牙周炎病原菌的有效免疫抗原则是首要步骤 。下面将这方面的有关研究进展作一介绍。
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一、牙龈卟啉菌(Pg)
1.脂多糖：1996年Vasel等[5]用Pg免疫后的猴血清显示出脂多糖(lipopolysaccharides, LPS)是Pg的优势抗原，且为福赛拟杆菌(Bacteroides forsythus， Bf)的共同抗原。同年，Boutsi等用牙周炎患者的血清同样证实了Pg的LPS对人也是一种较强的抗原。最近，Bainbridge等发现用Pg全细胞免疫动物后，可产生LPS的中和抗体，该抗体能显著抑制LPS刺激人单核细胞分泌前列腺素E2的量[6]。这可能是免疫能减轻实验动物牙槽骨吸收的机理之一。现在问题是，LPS是一种内毒素，一般不能用甲醛脱毒制成类毒素。用Pg的LPS免疫动物，不能引起稳定可测的抗体和对Pg的感染提供保护作用，但LPS与蛋白质结合后可增强其抗原性[7]。有学者观察了猴的Pg免疫前后的血清对Bf超声抗原的反应，结果显示：有一种分子量为18 000的交叉抗原，该抗原可能是一种蛋白质或LPS的成分， 并有可能成为一种疫苗[5]。
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2.菌毛(fimbriae):Pg对牙周组织的粘附是其对牙周组织产生致病作用的第一步，Pg的菌毛在这一粘附过程中起着重要作用，其单体形式分子量为43 000，称之为菌毛素(fimbrilin)，为Pg的优势抗原之一。Kataoka等[8]最近证实，Pg的菌毛抗体能明显抑制Pg在仓鼠牙齿表面的定植。Pg免疫动物后，血清中具有调理作用的抗体是IgG。Evans等[3]在定菌动物实验中发现，43 000分子量的Pg菌毛蛋白或20-mer菌毛多肽可防止牙周破坏；其对牙槽骨吸收的抑制作用呈抗原剂量依赖性。免疫纯化的菌毛或菌毛多肽也可防止牙槽骨蛋白溶解酶活性的升高。Ogo等[9]报道，Pg菌毛及其合成寡肽能引起豚鼠和小鼠对Pg菌毛的细胞和体液免疫反应，且具有免疫调节作用。Pg的菌毛基因fimA至少有4种，编码分子量为43 000至48 000的蛋白。有学者将Pg菌毛基因fimA克隆进入质粒载体 Psc II，将基因下游设计为疫苗病毒的引物，将此质粒转染到被野生疫苗病毒感染的VERO细胞，而获得病毒疫苗[10]。该疫苗能否抵抗Pg的感染，尚需证实。
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3.卟啉素(porphypains)：其存在于Pg外膜、囊泡及培养液中，是Pg主要致病因子之一。卟啉素与细菌的粘附及对组织的破坏有关，最初称之为类胰蛋白酶。1990年Shah等[11]证实其属于半胱胺酸蛋白酶，并改称为牙龈素(gingivain)。由于木瓜蛋白酶(papain)是半胱氨酸蛋白酶的原始型，1994年Nishikata将从Pg纯化出分子量为150 000和120 000的半胱胺酸蛋白酶分别命名为Porphypain-1和-2[12]。Petzinger等观察了猴的Pg免疫前后血清对5种Pg表面蛋白抗原的反应(53 000，67 000，Porphypain-2,LPS和猴源性细菌蛋白质5 083)，结果Porphypain-2的抗体升高15～32倍，67 000的外膜蛋白抗体升高5～20倍。提示主要是这二种抗原起免疫保护作用[1]。
4.其它：目前有许多来源于Pg的抗原，用于观察其对Pg感染动物的免疫保护作用。以小鼠为牙周炎模型，具有抵抗骨吸收的抗原有Pg全细胞、菌毛抗原的粗提物、凝血素、二碘水酰酸锂提取物和膜泡。最近Polak等[13] 观察了牙周炎和牙龈炎患者血清对Pg外膜抗原的反应差异，结果发现，牙周炎组对分子量为31 400的蛋白抗原产生的抗体，显著高于牙龈炎组；而对一种分子量为15 500的外膜蛋白抗原产生的抗体，牙龈炎组显著高于牙周炎组。结果提示，15 500的外膜蛋白抗原可能具有免疫保护作用。关于Pg的荚膜多糖，据报道，Pg有1～6种荚膜多糖，均为弱抗原，且用一种猴源性拟杆菌的荚膜多糖片段免疫猴后，显示免疫荚膜多糖可加重动物牙周炎的临床表现，提示荚膜多糖可能不会是一种好的疫苗抗原[14]。Pg的热休克蛋白(heat shock protein, HSP)与人HSP 90至少有一个共同抗原。据报道，抗HSP 90滴度和Pg的定居、龈炎指数呈负相关，提示HSP 90的抗体起保护作用[15]。国内潘亚萍对Pg可溶性抗原进行了免疫化学分析，结果显示有3种糖蛋白抗原，其分子量分别为78 000、50 000和40 000，这3种抗原可与15例成人牙周炎患者血清中半数以上的血清抗体发生反应[16]。其免疫学意义尚不清楚。
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二、放线共生放线杆菌(Aa)
1.LPS：为Aa的优势抗原，但有研究指出抗Aa的LPS抗体和29 000外膜蛋白的抗体均不能防止Aa的定居。
2.菌毛：Okuda等[17]从Aa菌毛中提取了一种分子量为54 000的菌毛蛋白，成人牙周炎患者对此菌毛蛋白的抗体显著高于健康对照组。进一步观察，发现来源于非Aa感染而又有高滴度抗Aa菌毛抗体的血清，其抗体对菌毛的亲和力显著高于有Aa感染者。这提示菌毛抗体可能有助于防止Aa持续感染。最近Harano等[18]用菌毛蛋白的氨基酸序列合成一种寡肽，将此寡肽与分枝赖氨酸聚合树脂珠结合；再用这种合成的肽免疫兔，所得的抗体能明显抑制Aa的有菌毛株和中等强度抑制Aa无菌毛株粘附于颊上皮、唾液包被的羟基磷灰石及牙龈上皮细胞。提示这种合成肽可能可以作为一种疫苗以抑制Aa的定植。
3.外膜蛋白(outer membrane protein, OMP)：Flemmig等[19]提取Aa的外膜，观察了17例早发性牙周炎、23例成人牙周炎患者以 及20例健康人的血清对各个外膜蛋白成分的反应，结果分子量为90 000的OMP抗体，在牙周炎组显著升高，提示其为Aa的免疫抗原。该蛋白在免疫保护中有何意义，尚不清楚。
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三、直肠弯曲菌(Cr)
关于Cr抗原学的研究报道较少，最近Okuda等[20]从Cr表面蛋白中提取出一种分子量为150 000的蛋白质，其单抗可显著增加多形核白细胞对Cr的杀伤力，但抗LPS的单抗无此增强作用。抗表面蛋白的抗体可以抑制Cr对牙龈上皮细胞的附着。
关于牙周炎疫苗的研究，国际上才刚起步。全菌免疫，由于菌细胞内成分复杂，有些因子还具有免疫抑制作用。同时，全细胞抗原多，增加了与人体组织免疫交叉反应的危险性。因此，提取其具有能诱导免疫保护作用的抗原，则能提高免疫保护的效果，减少不良反应。在牙周炎病原菌的众多抗原分子中，哪些抗原分子是有效免疫抗原而具有免疫保护作用；各病原菌的抗原分子，其单独或共同作用时，对机体的免疫系统产生何影响；这些均是目前国内外有关学者研究的热点和今后研究的方向。
参考文献
, 百拇医药
1 Petzinger M, Sims T, Lantz M, et al. Relative antibody titers in M. Fascicularis to antigens of P.gingivalis. J Dent Res, 1994, 73special issue: 189 (IADR Abstracts 698).
2 Persson GR, Engel D, Whitney C, et al. Immunization against Porphyromonas gingivalis inhibits progression of experimental periodontitis in nonhuman primates. Infect Immun, 1994, 62:1026-1031.
3 Evans RT, Klausen B, Sojar HT, et al. Immunization studies with Porphyromonas gingivalis fimbriae and a synthetic fimbrial peptide. A centennial symposium, University at Buffalo, School of Dental Medicine, June, 1993, 41(S24).
, 百拇医药
4 Ebersole JL, Brunsvold M, Steffensen B, et al. Effects of Immunization with Porphyromonas gingivalis and prevotella intermedia on progression of Ligature-Induced periodantitis in the nonhuma Macaca fascicularis. Infect Immun, 1991, 59:3351-3359.
5 Vasel D, Sims TJ, Bainbridge B, et al. Shared antigens of Porphyromonas gingivalis and Bacteriodes forsythus. Oral Microbiol Immunol, 1996, 11:226-235.
6 Bainbridge BW, Page RC, Darveau RP. Neutralization of the biological activity of Pophyromonas gingivalis LPS by immunization. J Dent Res, 1997, 76 special issuea: 346 (IADR Abstracts 2664).
, 百拇医药
7 Schifferle RE, Chen PB, Davern LB, et al. Modification of experimental Pophyromonas gingivalis murine infection by immunization with polysaccharide-protein conjugate. Oral Microbiol Immunol, 1993, 8:266-271.
8 Kataoka S, Harada Y, Morishima S, et al. Protective effects of antibodies against Pophyromonas gingivalis fimbriae. J Dent Res, 1997, 76 special issue: 347(IADR Abstracts 2672).
9 Ogo H, Ogawa T, Hamada S. Cellular immune responses to Pophyromonas gingivalis fimbriae and synthetic peptides. J Dent Res, 1994, 73 special issue : 158 (IADR Abstracts 456).
, http://www.100md.com
10 Sharma A, Radel SJ, Ruyechan WT, et al. Expression of Pophyromonas gingivalis fimbrillin in vaccine virus. J Dent Res, 1995, 74 special issue: 469 (IADR Abstracts 548).
11 Shah H, Gharbia SE, Kowlessur D, et al. Isolation and characterization of gingivain, a cysteine proterinase from Pophyromonas gingivalis strain W83. Biochemical Society Transactions, 1990, 18:578-579.
12 Nishikata M, Ciborowski, Lantz MS. Active-site titration and subdite mapping of cysteine proteases from P. gingivalis. J Dent Res, 1994, 73 special issue: 246 (IADR Abstracts 1159).
, http://www.100md.com
13 Polak B, Peck MA, Dyer JK, et al. Purfication and characterization of Porphyromonas gingivalis outer membrane antigens. Archs Oral Biol 1995, 40:905-912.
14 Nesngard R, Mikulski L, McDuffie D, et al. Ligature-induced periodontitis following immunization with a B. macacae capsular fraction. J Dent Res, 1994, 73 specia issue: 430 (IADR Abstracts 2625).
15 Lopatin DE. Shelburn CE, Sandberg GP, et al. Relationship between antihsp 90 serum antibodies and periodontal health in the Amish. J Dent Res, 1994, 73 special issue: 158 (IADR Abstracts 449).
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16 潘亚平.牙龈卟啉菌可溶性抗原免疫化学分析.《第五次全国牙周学术会议暨中日牙周研讨会论文汇编》，1996.48.
17 Okuda K, Saito A, Hirai K, et al. The role of antibodies to periodental organisms. A centennial symposium, University at Buffalo, School of Dental Medicine, June, 1993, 40(S23).
18 Harano K, Yamanaka A, Kato T, et al. Synthetic Peptide of an induces colonization inhibitory antibody. J Dent Res, 1995, 74 special issue: 479 (IADR Abstracts 627).
, 百拇医药
19 Flemmig TF, Selmair I, Karch H, et al. Antibody reactivity against outer membrane protein of A.a serotype C. J Dent Res, 1995, 74 special issue: 479 (IADR Abstracts 628).
20 Okuda K, Kiyure T, Yamada S, et al. The role of a cell surface antigen of Campylobacter rectus in phagocytic killing. J Dent Res, 1995, 74 special issue: 460 (IADR Abstracts 550).
(收稿：1997-04-25 修回：1997-11-13), 百拇医药
单位：430070 武汉，湖北医科大学口腔医学院(谢昊、樊明文)
关键词：
中华口腔医学杂志980220 在牙周病学研究领域中，本世纪卓越成就之一，就是确立了牙周炎是一种感染性疾病。没有细菌就没有牙周炎已经成为科学的定论。同时认为，在已知的300余种口腔微生物中，只有少数微生物的毒性较强，与牙周炎的发生和发展有密切的关系，这就使牙周炎的免疫学预防和治疗成为可能。1994年，Petzinger等[1]和Persson等[2]报道，用福尔马林处理后的牙龈卟啉菌(Porphyromonas gingivilis，Pg)全细胞能防止由结扎诱导的猴牙槽骨吸收。美国学者Evans等[3]，将牙周炎疫苗的研究深入到分子水平，他们以悉生大鼠(gnotobiotic rat)作牙周炎模型，证实分子量为43 000的Pg菌毛蛋白免疫动物，可防止牙槽骨吸收。然而Ebersole等[4]用Pg、普氏中间菌(Prevotella intermedius, Pi)免疫猴后，观察了免疫对结扎诱导牙周炎进展的作用，结果是免疫实际上加重了疾病的进展。目前多数学者认为，牙周炎并非单一性细菌感染。现已知，放线共生放线杆菌(Actinobacillus actinomycetemcomitans,Aa)与Pg混合感染具有协同致病作用；直肠弯曲菌(Campylobacter rectus, Cr)和Aa混合感染的小鼠也引起比单一菌感染更严重的病损。那么，用牙周炎病原菌制备亚单位疫苗，筛选出牙周炎病原菌的有效免疫抗原则是首要步骤 。下面将这方面的有关研究进展作一介绍。
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一、牙龈卟啉菌(Pg)
1.脂多糖：1996年Vasel等[5]用Pg免疫后的猴血清显示出脂多糖(lipopolysaccharides, LPS)是Pg的优势抗原，且为福赛拟杆菌(Bacteroides forsythus， Bf)的共同抗原。同年，Boutsi等用牙周炎患者的血清同样证实了Pg的LPS对人也是一种较强的抗原。最近，Bainbridge等发现用Pg全细胞免疫动物后，可产生LPS的中和抗体，该抗体能显著抑制LPS刺激人单核细胞分泌前列腺素E2的量[6]。这可能是免疫能减轻实验动物牙槽骨吸收的机理之一。现在问题是，LPS是一种内毒素，一般不能用甲醛脱毒制成类毒素。用Pg的LPS免疫动物，不能引起稳定可测的抗体和对Pg的感染提供保护作用，但LPS与蛋白质结合后可增强其抗原性[7]。有学者观察了猴的Pg免疫前后的血清对Bf超声抗原的反应，结果显示：有一种分子量为18 000的交叉抗原，该抗原可能是一种蛋白质或LPS的成分， 并有可能成为一种疫苗[5]。
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2.菌毛(fimbriae):Pg对牙周组织的粘附是其对牙周组织产生致病作用的第一步，Pg的菌毛在这一粘附过程中起着重要作用，其单体形式分子量为43 000，称之为菌毛素(fimbrilin)，为Pg的优势抗原之一。Kataoka等[8]最近证实，Pg的菌毛抗体能明显抑制Pg在仓鼠牙齿表面的定植。Pg免疫动物后，血清中具有调理作用的抗体是IgG。Evans等[3]在定菌动物实验中发现，43 000分子量的Pg菌毛蛋白或20-mer菌毛多肽可防止牙周破坏；其对牙槽骨吸收的抑制作用呈抗原剂量依赖性。免疫纯化的菌毛或菌毛多肽也可防止牙槽骨蛋白溶解酶活性的升高。Ogo等[9]报道，Pg菌毛及其合成寡肽能引起豚鼠和小鼠对Pg菌毛的细胞和体液免疫反应，且具有免疫调节作用。Pg的菌毛基因fimA至少有4种，编码分子量为43 000至48 000的蛋白。有学者将Pg菌毛基因fimA克隆进入质粒载体 Psc II，将基因下游设计为疫苗病毒的引物，将此质粒转染到被野生疫苗病毒感染的VERO细胞，而获得病毒疫苗[10]。该疫苗能否抵抗Pg的感染，尚需证实。
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3.卟啉素(porphypains)：其存在于Pg外膜、囊泡及培养液中，是Pg主要致病因子之一。卟啉素与细菌的粘附及对组织的破坏有关，最初称之为类胰蛋白酶。1990年Shah等[11]证实其属于半胱胺酸蛋白酶，并改称为牙龈素(gingivain)。由于木瓜蛋白酶(papain)是半胱氨酸蛋白酶的原始型，1994年Nishikata将从Pg纯化出分子量为150 000和120 000的半胱胺酸蛋白酶分别命名为Porphypain-1和-2[12]。Petzinger等观察了猴的Pg免疫前后血清对5种Pg表面蛋白抗原的反应(53 000，67 000，Porphypain-2,LPS和猴源性细菌蛋白质5 083)，结果Porphypain-2的抗体升高15～32倍，67 000的外膜蛋白抗体升高5～20倍。提示主要是这二种抗原起免疫保护作用[1]。
4.其它：目前有许多来源于Pg的抗原，用于观察其对Pg感染动物的免疫保护作用。以小鼠为牙周炎模型，具有抵抗骨吸收的抗原有Pg全细胞、菌毛抗原的粗提物、凝血素、二碘水酰酸锂提取物和膜泡。最近Polak等[13] 观察了牙周炎和牙龈炎患者血清对Pg外膜抗原的反应差异，结果发现，牙周炎组对分子量为31 400的蛋白抗原产生的抗体，显著高于牙龈炎组；而对一种分子量为15 500的外膜蛋白抗原产生的抗体，牙龈炎组显著高于牙周炎组。结果提示，15 500的外膜蛋白抗原可能具有免疫保护作用。关于Pg的荚膜多糖，据报道，Pg有1～6种荚膜多糖，均为弱抗原，且用一种猴源性拟杆菌的荚膜多糖片段免疫猴后，显示免疫荚膜多糖可加重动物牙周炎的临床表现，提示荚膜多糖可能不会是一种好的疫苗抗原[14]。Pg的热休克蛋白(heat shock protein, HSP)与人HSP 90至少有一个共同抗原。据报道，抗HSP 90滴度和Pg的定居、龈炎指数呈负相关，提示HSP 90的抗体起保护作用[15]。国内潘亚萍对Pg可溶性抗原进行了免疫化学分析，结果显示有3种糖蛋白抗原，其分子量分别为78 000、50 000和40 000，这3种抗原可与15例成人牙周炎患者血清中半数以上的血清抗体发生反应[16]。其免疫学意义尚不清楚。
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二、放线共生放线杆菌(Aa)
1.LPS：为Aa的优势抗原，但有研究指出抗Aa的LPS抗体和29 000外膜蛋白的抗体均不能防止Aa的定居。
2.菌毛：Okuda等[17]从Aa菌毛中提取了一种分子量为54 000的菌毛蛋白，成人牙周炎患者对此菌毛蛋白的抗体显著高于健康对照组。进一步观察，发现来源于非Aa感染而又有高滴度抗Aa菌毛抗体的血清，其抗体对菌毛的亲和力显著高于有Aa感染者。这提示菌毛抗体可能有助于防止Aa持续感染。最近Harano等[18]用菌毛蛋白的氨基酸序列合成一种寡肽，将此寡肽与分枝赖氨酸聚合树脂珠结合；再用这种合成的肽免疫兔，所得的抗体能明显抑制Aa的有菌毛株和中等强度抑制Aa无菌毛株粘附于颊上皮、唾液包被的羟基磷灰石及牙龈上皮细胞。提示这种合成肽可能可以作为一种疫苗以抑制Aa的定植。
3.外膜蛋白(outer membrane protein, OMP)：Flemmig等[19]提取Aa的外膜，观察了17例早发性牙周炎、23例成人牙周炎患者以 及20例健康人的血清对各个外膜蛋白成分的反应，结果分子量为90 000的OMP抗体，在牙周炎组显著升高，提示其为Aa的免疫抗原。该蛋白在免疫保护中有何意义，尚不清楚。
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三、直肠弯曲菌(Cr)
关于Cr抗原学的研究报道较少，最近Okuda等[20]从Cr表面蛋白中提取出一种分子量为150 000的蛋白质，其单抗可显著增加多形核白细胞对Cr的杀伤力，但抗LPS的单抗无此增强作用。抗表面蛋白的抗体可以抑制Cr对牙龈上皮细胞的附着。
关于牙周炎疫苗的研究，国际上才刚起步。全菌免疫，由于菌细胞内成分复杂，有些因子还具有免疫抑制作用。同时，全细胞抗原多，增加了与人体组织免疫交叉反应的危险性。因此，提取其具有能诱导免疫保护作用的抗原，则能提高免疫保护的效果，减少不良反应。在牙周炎病原菌的众多抗原分子中，哪些抗原分子是有效免疫抗原而具有免疫保护作用；各病原菌的抗原分子，其单独或共同作用时，对机体的免疫系统产生何影响；这些均是目前国内外有关学者研究的热点和今后研究的方向。
参考文献
, 百拇医药
1 Petzinger M, Sims T, Lantz M, et al. Relative antibody titers in M. Fascicularis to antigens of P.gingivalis. J Dent Res, 1994, 73special issue: 189 (IADR Abstracts 698).
2 Persson GR, Engel D, Whitney C, et al. Immunization against Porphyromonas gingivalis inhibits progression of experimental periodontitis in nonhuman primates. Infect Immun, 1994, 62:1026-1031.
3 Evans RT, Klausen B, Sojar HT, et al. Immunization studies with Porphyromonas gingivalis fimbriae and a synthetic fimbrial peptide. A centennial symposium, University at Buffalo, School of Dental Medicine, June, 1993, 41(S24).
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4 Ebersole JL, Brunsvold M, Steffensen B, et al. Effects of Immunization with Porphyromonas gingivalis and prevotella intermedia on progression of Ligature-Induced periodantitis in the nonhuma Macaca fascicularis. Infect Immun, 1991, 59:3351-3359.
5 Vasel D, Sims TJ, Bainbridge B, et al. Shared antigens of Porphyromonas gingivalis and Bacteriodes forsythus. Oral Microbiol Immunol, 1996, 11:226-235.
6 Bainbridge BW, Page RC, Darveau RP. Neutralization of the biological activity of Pophyromonas gingivalis LPS by immunization. J Dent Res, 1997, 76 special issuea: 346 (IADR Abstracts 2664).
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7 Schifferle RE, Chen PB, Davern LB, et al. Modification of experimental Pophyromonas gingivalis murine infection by immunization with polysaccharide-protein conjugate. Oral Microbiol Immunol, 1993, 8:266-271.
8 Kataoka S, Harada Y, Morishima S, et al. Protective effects of antibodies against Pophyromonas gingivalis fimbriae. J Dent Res, 1997, 76 special issue: 347(IADR Abstracts 2672).
9 Ogo H, Ogawa T, Hamada S. Cellular immune responses to Pophyromonas gingivalis fimbriae and synthetic peptides. J Dent Res, 1994, 73 special issue : 158 (IADR Abstracts 456).
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10 Sharma A, Radel SJ, Ruyechan WT, et al. Expression of Pophyromonas gingivalis fimbrillin in vaccine virus. J Dent Res, 1995, 74 special issue: 469 (IADR Abstracts 548).
11 Shah H, Gharbia SE, Kowlessur D, et al. Isolation and characterization of gingivain, a cysteine proterinase from Pophyromonas gingivalis strain W83. Biochemical Society Transactions, 1990, 18:578-579.
12 Nishikata M, Ciborowski, Lantz MS. Active-site titration and subdite mapping of cysteine proteases from P. gingivalis. J Dent Res, 1994, 73 special issue: 246 (IADR Abstracts 1159).
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13 Polak B, Peck MA, Dyer JK, et al. Purfication and characterization of Porphyromonas gingivalis outer membrane antigens. Archs Oral Biol 1995, 40:905-912.
14 Nesngard R, Mikulski L, McDuffie D, et al. Ligature-induced periodontitis following immunization with a B. macacae capsular fraction. J Dent Res, 1994, 73 specia issue: 430 (IADR Abstracts 2625).
15 Lopatin DE. Shelburn CE, Sandberg GP, et al. Relationship between antihsp 90 serum antibodies and periodontal health in the Amish. J Dent Res, 1994, 73 special issue: 158 (IADR Abstracts 449).
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16 潘亚平.牙龈卟啉菌可溶性抗原免疫化学分析.《第五次全国牙周学术会议暨中日牙周研讨会论文汇编》，1996.48.
17 Okuda K, Saito A, Hirai K, et al. The role of antibodies to periodental organisms. A centennial symposium, University at Buffalo, School of Dental Medicine, June, 1993, 40(S23).
18 Harano K, Yamanaka A, Kato T, et al. Synthetic Peptide of an induces colonization inhibitory antibody. J Dent Res, 1995, 74 special issue: 479 (IADR Abstracts 627).
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19 Flemmig TF, Selmair I, Karch H, et al. Antibody reactivity against outer membrane protein of A.a serotype C. J Dent Res, 1995, 74 special issue: 479 (IADR Abstracts 628).
20 Okuda K, Kiyure T, Yamada S, et al. The role of a cell surface antigen of Campylobacter rectus in phagocytic killing. J Dent Res, 1995, 74 special issue: 460 (IADR Abstracts 550).
(收稿：1997-04-25 修回：1997-11-13), 百拇医药