翼状胬肉术后局部应用丝裂霉素的严重合并症
作者：朱圣练* 李 群* 古洵清* 陈家祺**
单位：*深圳市眼科医院；**中山医科大学眼科
关键词：翼状胬肉/外科手术；丝裂霉素C/副作用；角膜移植
翼状胬肉术后局部应用 丝裂霉素的严重合并症 摘 要 丝裂霉素C(mitomycin C，MMC)是一种抗生素类抗肿瘤药物，对细胞有抗增殖作用，可抑制DNA、RNA和蛋白的合成。自1963年Kunitomo等将其引用于眼科翼状胬肉切除术后点眼，以预防复发以来，各国已有较多肯定报告。本文报告用MMC治疗翼状胬肉术后病例，引起继发性青光眼、角膜水肿混浊、上皮脱落、内皮炎、虹膜睫状体炎、白内障一系列严重并发症，经角膜板层移植使之好转。本文报告其治疗经过和电镜检查结果，并复习文献进行讨论。
分类号 R777.330.5
, 百拇医药
翼状胬肉是眼科常见病，由于其病因和发病机理仍不很清楚，用药物等保守治疗效果并不满意，手术切除仍为主要治疗方法，由于术后复发率高，各种方法的使用，以探索减少其复发机会。自从丝裂霉素C在眼科临床应用以来，在降低其复发率方面有不少有效报告，但近几年也有关于用MMC后出现严重并发症的报道。本文报告用MMC后出现一系列严重并发症的病例，并附有其角膜组织电镜改变材料。
1 病例报告
患者女，53岁，因右眼翼状胬肉于1996年11月8日行翼状胬肉切除术，术后7天视力为0.3，开始滴用0.01%丝裂霉素C每日4次，滴药一周后停药，右眼出现红痛，同侧轻度头痛，畏光、流泪、视力下降。3天后以“继发性闭角型青光眼、继发性虹膜炎，屈光不正”入院治疗。体检正常。眼部检查：右眼视力为0.1不能矫正；左眼视力为0.6，矫正至1.0。左眼前后节正常。右眼球结膜混合性充血(++)，角膜水肿混浊，鼻侧(胬肉切除部位)4mm×5mm上皮缺损、角膜后色素性KP(+)。前房轴深2CT，房水闪光(+)，虹膜纹理不清，部分萎缩，瞳孔4mm×4mm居中，对光反射迟钝，晶体皮质轻度混浊，表面有色素颗粒附着，眼底窥不进。眼压右28mmHg，左13mmHg。右眼前房角镜检查：房角入口35°虹膜根部平坦，静态下见上方房角象限有幕状粘连，其余象限可见小梁及巩膜突，动态下上方象限仍未见小梁。左眼房角为宽角。治疗：经全身及局部抗青光眼、抗生素药物治疗，5天后，右眼视力FC/眼前，角膜水肿(++)，鼻侧上皮缺损。角膜后色素KP(++)，虹膜后粘连，瞳孔3mm×3mm。追加散瞳剂、0.5%消炎痛眼液，每日4次，0.1%地塞米松新霉素眼水滴眼，静脉滴注地塞米松10mg；10天后，改强的松口服。结膜下隔日注射地塞米松2.5mg，共7次。治疗28天后，右眼视力0.1，右眼压14mmHg，患者症状和体征好转出院。
, 百拇医药
出院后右眼反复红痛，畏光、流泪、视力下降，在门诊治疗症状继续加重，于1997年1月13日再次入院。眼部检查：右眼视力FC/眼前，右眼上睑轻度红肿，球结膜混合性充血(+++)。4～6点近角膜缘处见3mm×6mm的白色变薄区。角膜鼻侧5mm×5mm上皮缺损，周围角膜及内皮弥漫性水肿(+++)，混浊(++)，后弹力层皱褶(+++)，角膜后大量弥漫性色素KP，房水闪光(+++)，虹膜水肿，脱色素呈灰白色、萎缩，部分后粘连，瞳孔向颞上方偏移，约6mm×6mm大小，固定，眼底窥不清。诊断：继发性角膜上皮缺损，结膜巩膜坏死，角膜内皮炎，虹膜睫状体炎，瞳孔异位。治疗：局部用抗生素、营养剂、激素、散瞳剂，戴用治疗性软性角膜接触镜。10天后右眼痛减轻，检查角膜后KP减少，房水闪光减轻，症状体征好转。25天后又诉右眼痛，检查发现角膜鼻侧缺损加深达2/3基质，范围增大约6mm×7mm。缺损区角膜薄约1/3角膜厚度。于1997年3月8日行右眼板层角膜移植术，术后自觉症状迅速好转，10天后视力恢复到0.01，植片透明。手术中切除的角膜病变组织作病理检查显示，角膜缘切除组织上皮下少量淋巴细胞浸润，缺损区病变组织见少量胶原纤维及成纤维细胞。透射电镜显示：角膜上皮细胞变性坏死，前弹力层溶解，基质纤维可见肿胀，部分纤维断裂溶解，并见单核细胞浸润，在基质层处还发现角膜细胞凋亡(图1、2)。扫描电镜显示：角膜上皮细胞微绒毛异常，细胞间出现裂隙增宽，基质板层纤维断裂，部分见崩解物碎片(图3、4)。
, 百拇医药
2 讨论
自从日本Kunitomo(1963)开始用丝裂霉素C滴眼剂治疗，以减少翼状胬肉手术后复发以来，已有不少各国学者的临床应用报告[1～7]，不少报告谓其效果优良，可使手术后复发率降低至1.4%至7%。但随着其使用的增多，近几年已有关于用MMC后出现严重并发症的临床和实验报告[8～10]。报告中提到的并发症有巩膜溃疡、坏死性巩膜炎、角膜水肿甚至穿孔，虹膜睫状体炎、白内障、继发性青光眼，甚至丢失眼球。Rubinfeld(1992)等[8]报告他们所见发生严重并发症、明显损害视力的10个病例，其中2例作了穿透性角膜移植，3例作了板层角膜移植，有1例经4次手术才缓解了疼痛和畏光等严重症状，半数以上视力在0.1或0.1以下。
Derich等(1991)[10]用兔眼作实验观察到，用50μl MMC(0.5mg/ml)即相当于其一滴滴眼剂注入兔眼前房后，24小时内可见明显的眼内严重炎症反应，72小时内眼角膜混浊明显水肿增厚，10天后(3/4)眼角膜成不可逆性膨大变形，二周后作组织病理检查显示角膜水肿，内皮细胞完全缺失，虹膜血管扩张，伴虹膜和睫状体坏死，前房有急性炎症细胞，视网膜正常，对照眼正常。实验证明，MMC局部用滴眼剂一滴注入眼前房内，足以引起严重的毒性。
, 百拇医药
作者所见病例第一次作翼状胬肉切除术后局部用0.01%MMC治疗，每天点眼4次，一周后患眼相继出现一系列眼部并发症，发现过继发性青光眼，结膜巩膜坏死、角膜水肿混浊和溶解，角膜内皮炎、虹膜睫状体炎、白内障，经积极处理后有所好转，但由于角膜表层糜烂、水肿炎症，使患眼较长时间畏光、流泪、眼痛症状无法消退，经作角膜板层移植术后，症状得到缓解，恢复0.01视力。切出浅层角膜组织，经组织病理、扫描和透射电子显微镜检查，证实角膜从上皮层至实质层均出现组织崩解、变质、脱落现象，且其中有凋亡的角膜细胞，并有少数炎症细胞浸润。MMC可使细胞坏死和凋亡，组织内活性细胞减少，直接影响组织的修复，导致本病例眼部溃疡面迟迟未能修复。从患眼的表现中，可见MMC对其所致损害的严重。
丝裂霉素C可抑制DNA合成，较大浓度时还能抑制RNA和蛋白的合成。在翼状胬肉切除术后局部应用中发生并发症的机理，目前仍不十分清楚。为减少其并发症的发生，各家报告中均强调应尽可能用最低浓度，持续最短时间，有的仅用海棉吸附少量0.01%MMC在术后巩膜创面上停放5分钟后用生理盐水冲洗[7]。总之在临床应用中宜密切观察，慎重应用，以避免严重损害视力的合并症发生。
, 百拇医药
图1 前弹力层变性，有自溶现象(
)胶原结构不清，基质层板层结构
不清，胶原纤维排列紊乱，其中可见死亡的角膜细胞(↑)(透射电镜×5000)
图2 角膜(基质)细胞发生调亡(↑)，胞浆内质网膨大成泡状，胞浆染色
质浓缩，细胞膜尚完整(透射电镜×5000)
图3 角膜上皮细胞微绒毛异常，部分较稀疏变形，细胞间出现裂隙增宽(扫
描电镜30×122nm)
图4 角膜基质板层纤维断裂，排列紊乱，表面有崩解物碎片(扫描电镜63×103nm)
, 百拇医药
3 参考文献
1 Hayasaka S，et al.Ophthalmic Surg，1989；20：580
2 Singh G，et al.Ophthalmology，1988；95：813
3 Cano-Parra J，et al.Br J Ophthalmol，1995；79：439
4 Chen PP，et al.Am J Ophthalmol，1995；120：151
5 Frucht P J，et al.Cornea.1994；13：411
6 Rachmiel R，et al.Br J Ophthalmol，1995；79：233
7 董庆华等.眼科，1996；3：151
8 Rubinfeld R，et al.Ophthalmology，1992；99：1647
9 Dougherty PJ，et al.Cornea.1996；15：537
10 Derick RJ，et al.Arch Ophthalmol，1991；109：1635
(1997-05-13收稿), 百拇医药
单位：*深圳市眼科医院；**中山医科大学眼科
关键词：翼状胬肉/外科手术；丝裂霉素C/副作用；角膜移植
翼状胬肉术后局部应用 丝裂霉素的严重合并症 摘 要 丝裂霉素C(mitomycin C，MMC)是一种抗生素类抗肿瘤药物，对细胞有抗增殖作用，可抑制DNA、RNA和蛋白的合成。自1963年Kunitomo等将其引用于眼科翼状胬肉切除术后点眼，以预防复发以来，各国已有较多肯定报告。本文报告用MMC治疗翼状胬肉术后病例，引起继发性青光眼、角膜水肿混浊、上皮脱落、内皮炎、虹膜睫状体炎、白内障一系列严重并发症，经角膜板层移植使之好转。本文报告其治疗经过和电镜检查结果，并复习文献进行讨论。
分类号 R777.330.5
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翼状胬肉是眼科常见病，由于其病因和发病机理仍不很清楚，用药物等保守治疗效果并不满意，手术切除仍为主要治疗方法，由于术后复发率高，各种方法的使用，以探索减少其复发机会。自从丝裂霉素C在眼科临床应用以来，在降低其复发率方面有不少有效报告，但近几年也有关于用MMC后出现严重并发症的报道。本文报告用MMC后出现一系列严重并发症的病例，并附有其角膜组织电镜改变材料。
1 病例报告
患者女，53岁，因右眼翼状胬肉于1996年11月8日行翼状胬肉切除术，术后7天视力为0.3，开始滴用0.01%丝裂霉素C每日4次，滴药一周后停药，右眼出现红痛，同侧轻度头痛，畏光、流泪、视力下降。3天后以“继发性闭角型青光眼、继发性虹膜炎，屈光不正”入院治疗。体检正常。眼部检查：右眼视力为0.1不能矫正；左眼视力为0.6，矫正至1.0。左眼前后节正常。右眼球结膜混合性充血(++)，角膜水肿混浊，鼻侧(胬肉切除部位)4mm×5mm上皮缺损、角膜后色素性KP(+)。前房轴深2CT，房水闪光(+)，虹膜纹理不清，部分萎缩，瞳孔4mm×4mm居中，对光反射迟钝，晶体皮质轻度混浊，表面有色素颗粒附着，眼底窥不进。眼压右28mmHg，左13mmHg。右眼前房角镜检查：房角入口35°虹膜根部平坦，静态下见上方房角象限有幕状粘连，其余象限可见小梁及巩膜突，动态下上方象限仍未见小梁。左眼房角为宽角。治疗：经全身及局部抗青光眼、抗生素药物治疗，5天后，右眼视力FC/眼前，角膜水肿(++)，鼻侧上皮缺损。角膜后色素KP(++)，虹膜后粘连，瞳孔3mm×3mm。追加散瞳剂、0.5%消炎痛眼液，每日4次，0.1%地塞米松新霉素眼水滴眼，静脉滴注地塞米松10mg；10天后，改强的松口服。结膜下隔日注射地塞米松2.5mg，共7次。治疗28天后，右眼视力0.1，右眼压14mmHg，患者症状和体征好转出院。
, 百拇医药
出院后右眼反复红痛，畏光、流泪、视力下降，在门诊治疗症状继续加重，于1997年1月13日再次入院。眼部检查：右眼视力FC/眼前，右眼上睑轻度红肿，球结膜混合性充血(+++)。4～6点近角膜缘处见3mm×6mm的白色变薄区。角膜鼻侧5mm×5mm上皮缺损，周围角膜及内皮弥漫性水肿(+++)，混浊(++)，后弹力层皱褶(+++)，角膜后大量弥漫性色素KP，房水闪光(+++)，虹膜水肿，脱色素呈灰白色、萎缩，部分后粘连，瞳孔向颞上方偏移，约6mm×6mm大小，固定，眼底窥不清。诊断：继发性角膜上皮缺损，结膜巩膜坏死，角膜内皮炎，虹膜睫状体炎，瞳孔异位。治疗：局部用抗生素、营养剂、激素、散瞳剂，戴用治疗性软性角膜接触镜。10天后右眼痛减轻，检查角膜后KP减少，房水闪光减轻，症状体征好转。25天后又诉右眼痛，检查发现角膜鼻侧缺损加深达2/3基质，范围增大约6mm×7mm。缺损区角膜薄约1/3角膜厚度。于1997年3月8日行右眼板层角膜移植术，术后自觉症状迅速好转，10天后视力恢复到0.01，植片透明。手术中切除的角膜病变组织作病理检查显示，角膜缘切除组织上皮下少量淋巴细胞浸润，缺损区病变组织见少量胶原纤维及成纤维细胞。透射电镜显示：角膜上皮细胞变性坏死，前弹力层溶解，基质纤维可见肿胀，部分纤维断裂溶解，并见单核细胞浸润，在基质层处还发现角膜细胞凋亡(图1、2)。扫描电镜显示：角膜上皮细胞微绒毛异常，细胞间出现裂隙增宽，基质板层纤维断裂，部分见崩解物碎片(图3、4)。
, 百拇医药
2 讨论
自从日本Kunitomo(1963)开始用丝裂霉素C滴眼剂治疗，以减少翼状胬肉手术后复发以来，已有不少各国学者的临床应用报告[1～7]，不少报告谓其效果优良，可使手术后复发率降低至1.4%至7%。但随着其使用的增多，近几年已有关于用MMC后出现严重并发症的临床和实验报告[8～10]。报告中提到的并发症有巩膜溃疡、坏死性巩膜炎、角膜水肿甚至穿孔，虹膜睫状体炎、白内障、继发性青光眼，甚至丢失眼球。Rubinfeld(1992)等[8]报告他们所见发生严重并发症、明显损害视力的10个病例，其中2例作了穿透性角膜移植，3例作了板层角膜移植，有1例经4次手术才缓解了疼痛和畏光等严重症状，半数以上视力在0.1或0.1以下。
Derich等(1991)[10]用兔眼作实验观察到，用50μl MMC(0.5mg/ml)即相当于其一滴滴眼剂注入兔眼前房后，24小时内可见明显的眼内严重炎症反应，72小时内眼角膜混浊明显水肿增厚，10天后(3/4)眼角膜成不可逆性膨大变形，二周后作组织病理检查显示角膜水肿，内皮细胞完全缺失，虹膜血管扩张，伴虹膜和睫状体坏死，前房有急性炎症细胞，视网膜正常，对照眼正常。实验证明，MMC局部用滴眼剂一滴注入眼前房内，足以引起严重的毒性。
, 百拇医药
作者所见病例第一次作翼状胬肉切除术后局部用0.01%MMC治疗，每天点眼4次，一周后患眼相继出现一系列眼部并发症，发现过继发性青光眼，结膜巩膜坏死、角膜水肿混浊和溶解，角膜内皮炎、虹膜睫状体炎、白内障，经积极处理后有所好转，但由于角膜表层糜烂、水肿炎症，使患眼较长时间畏光、流泪、眼痛症状无法消退，经作角膜板层移植术后，症状得到缓解，恢复0.01视力。切出浅层角膜组织，经组织病理、扫描和透射电子显微镜检查，证实角膜从上皮层至实质层均出现组织崩解、变质、脱落现象，且其中有凋亡的角膜细胞，并有少数炎症细胞浸润。MMC可使细胞坏死和凋亡，组织内活性细胞减少，直接影响组织的修复，导致本病例眼部溃疡面迟迟未能修复。从患眼的表现中，可见MMC对其所致损害的严重。
丝裂霉素C可抑制DNA合成，较大浓度时还能抑制RNA和蛋白的合成。在翼状胬肉切除术后局部应用中发生并发症的机理，目前仍不十分清楚。为减少其并发症的发生，各家报告中均强调应尽可能用最低浓度，持续最短时间，有的仅用海棉吸附少量0.01%MMC在术后巩膜创面上停放5分钟后用生理盐水冲洗[7]。总之在临床应用中宜密切观察，慎重应用，以避免严重损害视力的合并症发生。
, 百拇医药
图1 前弹力层变性，有自溶现象(
)胶原结构不清，基质层板层结构不清，胶原纤维排列紊乱，其中可见死亡的角膜细胞(↑)(透射电镜×5000)
图2 角膜(基质)细胞发生调亡(↑)，胞浆内质网膨大成泡状，胞浆染色
质浓缩，细胞膜尚完整(透射电镜×5000)
图3 角膜上皮细胞微绒毛异常，部分较稀疏变形，细胞间出现裂隙增宽(扫
描电镜30×122nm)
图4 角膜基质板层纤维断裂，排列紊乱，表面有崩解物碎片(扫描电镜63×103nm)
, 百拇医药
3 参考文献
1 Hayasaka S，et al.Ophthalmic Surg，1989；20：580
2 Singh G，et al.Ophthalmology，1988；95：813
3 Cano-Parra J，et al.Br J Ophthalmol，1995；79：439
4 Chen PP，et al.Am J Ophthalmol，1995；120：151
5 Frucht P J，et al.Cornea.1994；13：411
6 Rachmiel R，et al.Br J Ophthalmol，1995；79：233
7 董庆华等.眼科，1996；3：151
8 Rubinfeld R，et al.Ophthalmology，1992；99：1647
9 Dougherty PJ，et al.Cornea.1996；15：537
10 Derick RJ，et al.Arch Ophthalmol，1991；109：1635
(1997-05-13收稿), 百拇医药