银杏叶提取物治疗痴呆的随机、双盲、安慰剂对照试验
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美国医学会杂志中文版980305 A Placebo-Controlled, Double-blind, Randomized Trial of an Extract of Ginkgo Biloba for Dementia
Pierre L. Le Bars, MD; PhD; Martin M. Katz, PhD; Nancy Berman, PhD; Turan M, ltil, MD; Alfred M. Freedman, MD; Alan F. Schatzberg, MD; for the North American EGb Study Group
背景——EGb 761是一种银杏叶的特殊提取物。欧洲将其用于减轻多种认知障碍的伴发症状。用于治疗痴呆是基于一些临床对照试验的阳性结果，但大多数试验未进行规范的认知和行为检查。
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目的——评估EGb对阿茨海默病(Alzheimer病，AD)和多发性梗塞性疾呆(MID)的疗效与安全性。
设计——一项为期52周的随机、双盲、安慰剂对照、平行分组的多中心研究。
病例——轻至中度AD或MID门诊患者，无其它严重内科情况。
干预——患者随机指定用EGb(120mg/d)或安慰剂治疗。安全性、依从性和药物配方每3个月监测一次，于12、26和52周进行全部结果评估。
主要观测方法——用AD测查量表的认知分量表(ADAS-Cog)、老年病评估的亲属计分工具(GERRI)和临床全面印象变化量表(CGIC)。
结果——309例患者包括在“意图-治疗”分析中，其中202例在52周终点分析时提供了有价值的数据。在“意图-治疗”分析中，EGb组的ADAS-Cog为1.4分，优于安慰剂组(P=0.004)；GERRI为0.14分，也优于安慰剂组(P=0.004)。用相同的方式对有关数据进行观察，EGb组27%的患者ADAS-Cog量表分至少进步4分，而安慰剂组只有14%(P=0.005)；EGb组37%的患者GERRI量表分有进步，安慰剂组只有23%(P=0.003)；CGIC两组无差异。关于EGb的安全性，根据患者的报告，两组副反应的发生率及其严重程度无显著差异。
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结论——对相当数量的病例而言，EGb是安全的，而且能持续改善患者的认知和社会功能长达6个月至1年。尽管作用不是很大，但是这种变化是用ADAS-Cog客观测得的，而且在GERRI中亦为照料者认可。
EGb 761是一种银杏叶的提取物1。在欧洲人们用其缓解认知障碍伴发症状2。近年德国已将其用于治疗痴呆。对EGb在中枢神经系统的作用机制只有部分了解，但是其主要效应似与其抗氧化性能有关。抗氧化性能需要EGb的主要成分：总黄酮、萜类(银杏内酯、银杏苦内酯)和有机酸的协同作用3。这些复合物具有不同程度的清除自由基的作用2，4，而自由基则被认为是AD中脂质过氧化和细胞损伤的媒介5-8。虽然若干欧洲研究9-13报道了EGb 761治疗多种神经疾病的阳性结果，但是使用标准方法评估认知和行为效果的研究很少13。美国尚未对该提取物进行经验性临床验证。本多中心安慰剂对照研究的目的是了解EGb对AD和MID的疗效及其安全性。
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方法
病例人群
入组者性别不限，年龄在45岁或以上。均系根据精神障碍诊断和统计手册第三版修订本(DSM-Ⅲ-R)和疾病国际统计分类第10版(ICD-10)的标准诊断为无合并症的痴呆患者，或为AD，或为MID。筛选时痴呆的程度为轻至中度，简易精神状态检查量表(MMSE)得分9～26分14，全面衰退量表(GDS)得分为3～6分者15。合格的入选者均无其它严重内科疾患，如心脏病、胰岛素依赖性糖尿病、肝病、慢性肝功能不全或其它精神障碍；头颅CT或MRI确诊为脑肿物或颅内出血者亦除外。
筛选时不必停用治疗既往存在疾病的药物，但研究期间不能使用可影响认知功能的新药或改变生活制度。依从性用药片计数监控，如与研究方案相差20%以上即确定为依从性差。
研究方案和知情同意书由波士顿哈佛医学院的麻省精神卫生中心以及Tarrytown的纽约医学研究所的评审组认证。书面知情同意书获自患者或其法定代理人或者照料者。
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研究设计
本研究为期52周。采用双盲、固定剂量、安慰剂对照、随机平行分组设计。研究在美国6个研究中心进行。患者先插入一为期14天的单盲安慰剂服用期。安全性评估(副反应和生命体征)、药片计数和药物配方监控在4、12、26、39和52周随访时进行。主要结果的全面评估需要基线以及12、26和52周时的资料。在筛选和研究终止时，进行全身体检以及神经科和精神科检查，包括脑电图和实验室检查(血相、常规血化、Vit B12、叶酸、T3、T4、TSH)。以新泽西州的Granford国家卫生实验室为中心实验室收集并分析各地的工作。全部随机程序、药物包装、随机码和其它研究资料的保存以及研究的监控由新泽西州Parsippany的国际药物发展公司负责。EGb 40 mg/片，在三餐饭前吞服，每日总量120 mg。以10例患者作为平衡组为各中心单独设置随机表，按事先排列的次序服EGb或安慰剂。顺序号数印在每份药物的包装上，随机码则藏在盖印戳的信封中，由独立于负责人和研究中心的国际药物发展公司保存。
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EGb与相配的安慰剂两者在外观和包装上完全相同，气味和口味一致。EGb具有一致的结构和化学成分，与在德国(Tebonin forte,Dr. Willman Schwabe药物公司，Karlsrube)用的一样。研究药物制作方法规范，来自同一批银杏提取物。EGb是一种标准浓度的银杏树干叶提取物，用多步提取程序制成，内含24%银杏总黄酮和6%萜类(3.1%银杏内酯A、B和C，2.9%银杏苦内酯)。
结果测量
主要从三方面评估其变化：(1)认知损害用ADAS-Cog评估16，17。这是一个以操作为基础的认知试验，可客观地评估记忆、言语、行动和定向。该试验包括11个项目，总分从0到70，得分越高，操作越差；(2)日常生活和社会行为用GERRI评估18。这是一个49项问卷，由照料者完成。总分由下述三个亚量表分组成：GERRI-认知(21项)、GERRI-社会(18项)和GERRI-情绪(10项)。每项分数、每个亚量表分和总分均为1～5分，分数越高，患者处理家庭环境的功能越差。在每次随访时发一张一致性检查表提问，由照料者填写患者在随访前14天的功能状态。全面衰退量表评估发现，GERRI总分与痴类严重症状严重程度高度相符18。然而，年度GERRI变化的纵向研究几乎没
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有19，所以在这方面的有效性尚需精确地测试；(3)全面的精神病理，总体精神病理学变化用CGIC评估20。这是一种以面谈为基础的全面分数，医师可对患者的全面损害与基线比较从而作出判断。CGIC并不是结构性面谈，以F点评分，1是绝对值，说明患者进步很多，7则说明绝对恶化。本研究的继发性结果将另行介绍。
每例患者要完成52周评估，但是如果患者显示功能恶化或损害，即CGIC增加1点，则可退出研究，并进入不设对照的开放的人道主义方案。不过仍鼓励研究人员保留该患者在双盲期至6个月。“按方案”完成的病例，如52周终点随访时有失落资料则用最后评估数值来取代，不过最少必须在20周治疗之后(基线资料失落不能取代)。疗效分析是基于“意图-治疗”(intent-to-tieat, ITT)的病例。如果最后一次随访提前完成，原则上应算做继发性分析21。但是鉴于按时全部完成研究的病例相对较少，加之治疗时间的不均等分布，ITT分析只能选择一个最后随访数据作疗效分析。
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统计方法
按计划有300例患者参加研究。由于AD较MID患病率高22，23，所以预期70%的患者为AD。不过参加的中心并不监测、控制这个比率。计算全部样本以便检出0.40的标准治疗差异及80%的把握度(2个样本t检验，α=0.05，双侧)。预计整个研究过程有20%的退出率。数据质控以及评估和ITT分析的病例分类在破盲前完成。
在分析之前，要检测连续变量的分布，如与基线相比ADAS-Cog和GERRI记分的变化，而且应符合正常的假定。非参数方法用于非组间变量。用MMSE基线分作为认知损害严重程度的指
数6，24-26。年龄分为<65岁、65～80岁和>80岁三组。组内进行配对t检验或中位数检验，以确定ADAS-Cog、GERRI和CGIC与基线相比的变化差异。
主要疗效分析使用变量模型分析方法。终点值作为因变量，治疗、年龄、认知损害的严重程度作为因子；其它模型应用各种因子如治疗、中心和严重程度，检测中心的效果。每个模型均检验因子间的相互作用。由于患者可以从研究去除(如果CGIC增加1点)，所以这个变量只在ITT分析中用于疗效的检测。
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为了描述反应方式对临床实践更有用，把确定阳性和阴性变化的分类变量用于ADAS-Cog和GERRI，并用积累logito方法进行分析27。对ADAS-Cog，按照以往文献的标准，以±2点和±4点作为中止点19，28-31。但GERRI并无中止点指导值，因此选用四分位的上限和下限，即总人群计分分布的中间的50%(±0.2点)。
除了全部人群的核心研究之外，还对AD患者进行了单独分析。有三条理由要这样做。首先，这是一组大的、临床重要的、定义肯定且相对同质的人群；其次，DSM-Ⅲ-R和ICD-10诊断AD的标准应用于本研究，诊断上高度可靠32-34；第三，AD亚组在研究样本中占绝大多数。
结果
研究组患者的配置见图1。在全部327例入组患者中(251例为AD)，309例包括在ITT分析内。
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18例未入组者，15例无基线后数据，2例为胰岛素依赖性糖尿病，1例有不稳定情绪障碍需服用多种精神药物。EGb组共计155例患者；然而其中17例不依从EGb方案规定，另15例未完成最少12周的治疗。244例ITT患者完成26周随访，其中202例(EGb组97例，安慰剂组105例)提供了所需数据，可进行终点分析评估。
ITT分析中，AD有236例随机分在EGb组(120例)和安慰剂组(116例)。在治疗期间，组的大小变化与总人群变化相似。
各组患者基线特点相似，详见表1。除ADAS-Cog稍低(EGb组和安慰剂组依次为17.2和19.9)外，提供可用数据患者的特点亦几乎与ITT组一致。
图1 随机试验概况。3例因违反方案而被剔除(2例有糖尿病，1例有不稳定的情绪障碍)
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表1 患者基线特点：意图-治疗分析(ITT)*
全部诊断组
阿尔茨海默病组
全部
EGb组
安慰剂组
全部
EGb组
安慰剂组
病例数
309
155
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154
236
120
116
女性，例数(%)
166(54)
79(51)
87(56)
137(58)
65(54)
72(62)
年龄，年
69(10)
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69(10)
69(10)
68(10)
68(10)
68(11)
范围
45-90
47-89
45-90
45-90
47-89
45-90
教育，年
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(范围)
14(0-20)
14(1-20)
14(0-20)
14(0-20)
14(0-20)
14(0-20)
MMSE分
21.1(5.6)
21.1(5.8)
21.2(5.5)
21.2(5.7)
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21.2(5.9)
21.3(5.6)
范围
6-30
8-28
6-30
6-30
8-28
6-30
ADAS-Cog分
20.2(15.4)
20.0(16.0)
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20.5(14.7)
20.0(15.8)
19.7(16.4)
20.2(15.2)
范围
2-64
2-64
2-63
2-64
2-64
2-63
病程，年
, http://www.100md.com 4.2(3.7)
4.6(4.3)
3.9(3.0)
4.3(3.8)
4.6(4.4)
4.0(3.2)
范围
0-36
0-36
0-20
0-36
0-36
0-20
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*数据为均值(SD)，除非另有说明。ADAS-Cog指阿茨海默病评估量表认知亚量表疗效分析和ITT分析
因为ITT分析以基线后最后一次随访为准，较终点提前，而不管其确切治疗时间长短，所以在研究中各治疗组的平均时间是由计算机算出的。EGb组平均终点为38.6周(95%可信区间35.7～41.5周)，而安慰剂组为34.6周(95%可信区间31.7～37.4周)，其差别很可能与26周随访后患者退出率分布不均有关。虽然两组患者在26周前退出率相似(EGb组33/155，安慰剂组33/154)，但在26～52周时EGb组退出率为28%(44/155)，安慰剂组为40%(62/154)。最终EGb组50%(78/155)完成全部研究，安慰剂组仅38%(59/154)。
ITT分析结果见表2。表中(表3为有可用数据的)治疗效果(记分变化)的P值来自变量的分析，请参阅“方法”一节。尽管所有的分析均将认知损害严重程度作为总变化的有意义的因子(P<0.01),然而并未发现严重程度与治疗有显著的相互关系。此外，年龄在分析中也不是有意义的因子，治疗组与中心也没有相互关系。
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关于ADAS-Cog，EGb组在终点观察时无显著改变，但安慰剂组恶化1.5点(P=0.006)，平均治疗差异显著，有利于EGb组(P=0.04)；就GERRI而言，EGb组有轻度进步，而安慰剂组则显著恶化(0.08点，P=0.002)，两者统计学差异显著(P=0.004)，(图2)；至于全面精神病理学检查，CGIC显示两组均有轻度恶化(量表分为4，“无变化”，P<0.002)，用平均分偏差0.2点评估(全部人群的59%[183/309]，考虑为无变化)。
单独分析AD组，两种处理组结果相似；ADAS-Cog(P=0.02)和GERRI(P<0.01)均有显著差异(表2)。
表2 主要检查结果：意图治疗分析*
与基线比较平均变化(95%CI)[n])
CGIC平均分
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(95% CI) [n]
ADAS-Cog
GERRI
全部诊断组(N=309)
EGb组
0.1(-0.8～1.0)[136]
-0.06(-0.13～0.01)[138]
4.2(4.1～4.4)[155]
安慰剂组
1.5(0.4～2.5)[138]
0.08(0.01～0.14)[132]
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4.2(4.1～4.3)[154]
治疗差异
-1.4(-2.7～-0.0)
-0.14(-0.23～-0.04)
0.0(-0.1～0.2)
P值
0.04
0.004
0.77
阿茨海默病(N=236)
EGb组
-0.2(-1.2～0.8)[104]
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-0.09(-0.16～0.02)[104]
4.2(4.1～4.4)[120]
安慰剂组
1.5(0.3～2.6)[103]
0.09(0.02～0.17)[101]
4.2(4.1～4.4)[116]
治疗差异
-1.7(-3.2～-0.2)
-0.19(-0.28～-0.08)
0.0(-0.2～0.2)
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P值
0.02
<0.001
0.21
*ADAS-Cog，GERRI，CGIC见正文，ADAS为70点量表，GERRI为5点量表，CGIC为7点量表
图2 意图-治疗分析主要观察结果的平均变化。ADAS-Cog和GERRI在12、26、39
和52周终点前的最后观察。治疗组间的统计学差异为P≤0.05(星号)和P≤0.01(剑号)
可评价的人群
, http://www.100md.com 在26周时，EGb组患者ADAS-Cog有轻度改善，而安慰剂组则显著恶化达1.4点(P=0.002)，其差异有利于EGb组(P=0.04)；EGb组GERR进步(0.07点)，安慰剂组恶化(0.07点)，两者差异显著(P=0.04)。
关于52周终点分析，EGb组的终点平均时间为46.6周(95%可信区间44.1～49.0周)，安慰剂组为42.3周(95%可信区间39.8～44.8周)。用同一方式对这两个终点随访，ITT分析在4周时就有差异：EGb组71%(69/97)的患者完成了26周的研究，而安慰剂组只有51%(54/105)。52周终点分析结果见表3。EGb组ADAS-Cog有轻度进步，安慰剂组则持续恶化，量表分26周时为1.4，终点时为2.1(P<0.001)，-2.4分的治疗差异进一步有利于EGb组(P=0.005)。同样的变化也为照料者观察到，EGb组显示明显进步(P=0.02)，安慰剂组却持续衰退(P=0.04)，两者GERRI变化记分为-0.19点，具有显著统计学差异(P=0.002)。
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阳性和阴性结果的分类分析
为了比较各治疗组显示阳性或阴性结果患者的数量，应用52周终点对ADAS-Cog和GERRI分类编码进行了积累logits分析(见“方法”一节)，结果见表4。EGb组显示较高的“进步”百分比，而安慰剂组则退步较大，以至在每项测试均有高度显著差异。在ADAS-Cog中，EGb组50%的患者至少进步2点，而安慰剂组仅有29%；如果用ADAS-Cog 4点作为认知进步的阈值，两者仍有2倍的差异。在GERRI中，EGb组37%的患者进步，19%恶化；而安慰剂组则显示相反的趋势：40%恶化，23%进步。
表3 主要检查结果：有价值的26周时间点和52周终点分析*
ADAS-Cog，均值(95%CI)[n])
GERRI，均值(95% CI)[n])
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26周
52周
26周
52周
全部诊断组(N=202)
EGb组
-0.5(-1.6～0.6)[95]
-0.3(-1.3～0.8)[96]
-0.07(-0.13～0.00)[85]
-0.09(-0.17～0.02)[89]
安慰剂组
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1.4(0.3～2.5)[102]
2.1(0.9～3.4)[104]
0.07(-0.02～0.16)[85]
0.10(-0.01～0.19)[89]
治疗差异
-1.9(-3.4～-0.3)
-2.4(-4.0～-0.8)
-0.14(-0.25～-0.02)
-0.19(-0.31～-0.07)
P值
, 百拇医药
0.04
0.005
0.04
0.002
阿茨海默病(N=150)
EGb组
-0.7(-2.0～0.6)[74]
-0.5(-1.7～0.8)[75]
-0.08(-0.16～0.01)[64]
-0.08(-0.17～0.01)[67]
安慰剂组
, 百拇医药
1.4(0.2～2.6)[73]
2.1(0.7～3.5)[75]
0.07(0.03～0.17)[63]
0.12(0.01～0.22)[65]
治疗差异
-2.1(-3.8～-0.3)
-2.6(-4.4～-0.7)
-0.15(-0.28～-0.02)
-0.20(-0.33～-0.06)
P值
, 百拇医药 0.02
0.005
0.05
0.004
*ADAS-Cog、GERRI、CGIC见正文。 ADAS为70点量表；GERRI为5点量表表4 可用人群进步和恶化的分布*
ADAS-Cog
GERRI
例数
-4或好转
-2或好转
+2或恶化
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+4或恶化
P值
例数
进步
恶化
P值
全部诊断组(N=202)
EGb组
96
26(27)
48(50)
30(31)
21(22))
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0.005
89
33(37)
17(19)
0.003
安慰剂组
104
15(14)
30(29)
48(46)
33(32)
88
20(23)
, 百拇医药
35(40)
阿茨海默病(N=150)
EGb组
75
22(29)
40(53)
23(31)
16(21)
67
26(39)
15(22)
0.006
安慰剂组
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75
10(13)
21(28)
35(47)
24(32))
0.006
65
13(20)
27(42)
*数据用例数(百分比)表示。ADAS-Cog和GERRI见正文(译者注)
安全性
研究期间5例发生严重副反应：3例死亡(安慰剂组1例，EGb组2例)者均为急性并发情况所致与研究药物无关；卒中、硬膜下血肿各1例(2例均在安慰剂组)，均系以前情况恶化所致。EGb组30%(49/166)的患者报告至少有一项副反应，安慰剂组则有31%(50/161)。如果认为只有一项副反应与研究药物相关，则EGb组有16%(27/166)的患者至少有一项副反应，安慰剂组有12%(19/161)。在188起副反应中，97起与EGb有关，91起与安慰剂有关。大多数副反应(167/188)属轻至中度。严重副反应(EGb组12例，安慰剂组9例)多为短暂的；因此导致退出研究者仅3例(EGb组2例，安慰剂组1例)。把副反应按系统归类，除胃肠道症状和体征EGb组稍多(18/29副反应)外，两组分布情况相同。
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评论
本研究在多中心的伴轻至中度认知损害的痴呆患者对EGb与安慰剂的效果进行了比较。ITT分析及可用资料观察结果证明，EGb对3个主要观察指标中的2个有一定疗效：认知损害以及日常生活和社会行为。虽然治疗效果不能用CGIC检出，但却可为ADAS-Cog和GERRI证实。
随访26周后有相当数量的患者退出，此情况关系到研究结果的解释。为了减少由于随机样本降低造成的偏差，疗效分析主要采用ITT方法，然而ITT分析本身也有局限性。由于痴呆是一种衰退性疾病，因此用试验早期数据替代终点失落资料可导致自然恶化程度的低估；更进一步说，研究时间的差异可影响疗效的大小，可能有利于终点最早的组。本文EGb组50%的患者随访52周，安慰剂组仅有38%，而且终点平均时间安慰剂组略早(4周)。然而，尽管存在这些明显有利于安慰剂组的差异,但是ITT分析仍显示EGb组患者可维持基线状态(ADAS-Cog)甚至有轻度进步(GERRI)，而安慰剂组认知和社会功能则呈持续恶化。在EGb组。甚至在对药物依从性不良(11%)和EGb治疗不足12周的患者仍可见到此差异。ITT和可用数据分析均显示EGb的效果较大，不过这些分析未能完全解决非随机退出造成的疗效的不确定性。
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在三种结果检测方法中，CGIC并不能证明两种治疗效果的显著差异，有若干因素与此有关。首先，治疗效果不够大，以至与安慰剂无法区别；其次，CGIC检测痴呆长期变化的敏感性较低。它要求医师将患者的病情变化量化并与基线比较。然而它既不是一个结构性工具，也不是用固定标准指导的方法。所以，在随诊访问与基线评估间之可靠性的麻烦就增加了35，特别是在每次随访有关资料未系统引出时。这个问题及其作为一种AD结果测量指标的敏感性在早期的Tacrine研究中就已发现。当时只有ADAS-Cog显示Tacrine优于安慰剂31。不过此问题已被较近的研究用医师面谈印象量表代替CGIC部分解决36。后者显然是一种较为可靠和敏感的指导性工具。可惜本研究开始时尚未启用。
应用CGIC不能发现差异，可引出这样一个问题，即：EGb组患者认知和社会行为的进步能否肯定?尽管统计学差异足以证实有“临床意义”。在这方面，进步或恶化患者比例的分类分析可更好地反映临床治疗效果。从临床角度来看，ADAS-Cog进步4点相当于疾病延缓进展6个
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月17,28,31.在本研究，值得注意的是，用EGb治疗至少26周可使29%的AD患者进步4点或更多，而安慰剂只有13%(表4)。这个比率(效果)优于30周大剂量(160mg)facrine治疗(facrine组40%进步至少4点，安慰剂组仅25%)。
本试验并不能作出持续进步的结论，特别是对药物治疗中断的患者。另外，本研究仅测定了单剂量EGb的作用。还不清楚治疗反应比例是否会随剂量的增加而上升(象以往前驱性研究指出的那样)37，维持治疗(同一剂量)疗效是否继续提高亦不清楚。后者如能肯定则和最近用240mg EGb治疗痴呆的对照试验吻合13。进一步采用多种剂量以及可以38将症状暂时缓解与病程变化鉴别的设计对EGb进行研究是十分必要的38。
由于近年疾病分类学在血管性疾呆(过去称MID)分类上的进展39，40，混合性痴呆(AD和血管性痴呆)的频发以及尸检时临床病理符合率的低下34，看来MID患者在DSM-Ⅲ-R诊断标准中只是作为一个异源性的群体。此外，没有特异性的神经影像学的神经病理标准包括在这次筛选框架之中。鉴于这些限制，加之MID患者相对较少，因此对血管性痴呆亚型数据未作单独分析。相反，AD亚型由于其标准高度可靠32，33而且在研究样本占绝大多数，故其结果被列出。然而，对本文结果，应考虑研究人群的限制。轻度损害与中、重度损害的病例数并不能代表大系列AD人群。相当大数目的轻度病例可以在终点时发生中度变化。例如，安慰剂组在平均35周时ADAS-Cog仅有1.5点的恶化，而过去报告的安慰剂组则有2.0～2.5点的变化19，30，31。所以普遍的学习效应也许是本文安慰剂组进步百分比相对较高的原因。然而，尽管两组基线特点相似而且损害严重程度与治疗无显著相互关系，但是在6个月至1年期间，EGb组仍显示有比安慰剂组多20%的病例持续进步。在安全性、副反应方面，EGb组与安慰剂无差异。
EGb提取物含有多种成分。它们可能在炎症和氧化应激反应的内环境稳定性的完全不同的过程中起协同作用，从而提供膜保护作用3、神经递质调节作用。这些可能是EGb对中枢神经系统作用的基础2，41，42。但是仍需要进一步研究阐明EGb的确切作用机制。这样不但可充分显露这种植物提取物的治疗潜力，而且也有助于痴呆致病原因的了解。
JAMA 1997； 278：1327～1332
(参考文献从略), http://www.100md.com
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版980305 A Placebo-Controlled, Double-blind, Randomized Trial of an Extract of Ginkgo Biloba for Dementia
Pierre L. Le Bars, MD; PhD; Martin M. Katz, PhD; Nancy Berman, PhD; Turan M, ltil, MD; Alfred M. Freedman, MD; Alan F. Schatzberg, MD; for the North American EGb Study Group
背景——EGb 761是一种银杏叶的特殊提取物。欧洲将其用于减轻多种认知障碍的伴发症状。用于治疗痴呆是基于一些临床对照试验的阳性结果，但大多数试验未进行规范的认知和行为检查。
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目的——评估EGb对阿茨海默病(Alzheimer病，AD)和多发性梗塞性疾呆(MID)的疗效与安全性。
设计——一项为期52周的随机、双盲、安慰剂对照、平行分组的多中心研究。
病例——轻至中度AD或MID门诊患者，无其它严重内科情况。
干预——患者随机指定用EGb(120mg/d)或安慰剂治疗。安全性、依从性和药物配方每3个月监测一次，于12、26和52周进行全部结果评估。
主要观测方法——用AD测查量表的认知分量表(ADAS-Cog)、老年病评估的亲属计分工具(GERRI)和临床全面印象变化量表(CGIC)。
结果——309例患者包括在“意图-治疗”分析中，其中202例在52周终点分析时提供了有价值的数据。在“意图-治疗”分析中，EGb组的ADAS-Cog为1.4分，优于安慰剂组(P=0.004)；GERRI为0.14分，也优于安慰剂组(P=0.004)。用相同的方式对有关数据进行观察，EGb组27%的患者ADAS-Cog量表分至少进步4分，而安慰剂组只有14%(P=0.005)；EGb组37%的患者GERRI量表分有进步，安慰剂组只有23%(P=0.003)；CGIC两组无差异。关于EGb的安全性，根据患者的报告，两组副反应的发生率及其严重程度无显著差异。
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结论——对相当数量的病例而言，EGb是安全的，而且能持续改善患者的认知和社会功能长达6个月至1年。尽管作用不是很大，但是这种变化是用ADAS-Cog客观测得的，而且在GERRI中亦为照料者认可。
EGb 761是一种银杏叶的提取物1。在欧洲人们用其缓解认知障碍伴发症状2。近年德国已将其用于治疗痴呆。对EGb在中枢神经系统的作用机制只有部分了解，但是其主要效应似与其抗氧化性能有关。抗氧化性能需要EGb的主要成分：总黄酮、萜类(银杏内酯、银杏苦内酯)和有机酸的协同作用3。这些复合物具有不同程度的清除自由基的作用2，4，而自由基则被认为是AD中脂质过氧化和细胞损伤的媒介5-8。虽然若干欧洲研究9-13报道了EGb 761治疗多种神经疾病的阳性结果，但是使用标准方法评估认知和行为效果的研究很少13。美国尚未对该提取物进行经验性临床验证。本多中心安慰剂对照研究的目的是了解EGb对AD和MID的疗效及其安全性。
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方法
病例人群
入组者性别不限，年龄在45岁或以上。均系根据精神障碍诊断和统计手册第三版修订本(DSM-Ⅲ-R)和疾病国际统计分类第10版(ICD-10)的标准诊断为无合并症的痴呆患者，或为AD，或为MID。筛选时痴呆的程度为轻至中度，简易精神状态检查量表(MMSE)得分9～26分14，全面衰退量表(GDS)得分为3～6分者15。合格的入选者均无其它严重内科疾患，如心脏病、胰岛素依赖性糖尿病、肝病、慢性肝功能不全或其它精神障碍；头颅CT或MRI确诊为脑肿物或颅内出血者亦除外。
筛选时不必停用治疗既往存在疾病的药物，但研究期间不能使用可影响认知功能的新药或改变生活制度。依从性用药片计数监控，如与研究方案相差20%以上即确定为依从性差。
研究方案和知情同意书由波士顿哈佛医学院的麻省精神卫生中心以及Tarrytown的纽约医学研究所的评审组认证。书面知情同意书获自患者或其法定代理人或者照料者。
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研究设计
本研究为期52周。采用双盲、固定剂量、安慰剂对照、随机平行分组设计。研究在美国6个研究中心进行。患者先插入一为期14天的单盲安慰剂服用期。安全性评估(副反应和生命体征)、药片计数和药物配方监控在4、12、26、39和52周随访时进行。主要结果的全面评估需要基线以及12、26和52周时的资料。在筛选和研究终止时，进行全身体检以及神经科和精神科检查，包括脑电图和实验室检查(血相、常规血化、Vit B12、叶酸、T3、T4、TSH)。以新泽西州的Granford国家卫生实验室为中心实验室收集并分析各地的工作。全部随机程序、药物包装、随机码和其它研究资料的保存以及研究的监控由新泽西州Parsippany的国际药物发展公司负责。EGb 40 mg/片，在三餐饭前吞服，每日总量120 mg。以10例患者作为平衡组为各中心单独设置随机表，按事先排列的次序服EGb或安慰剂。顺序号数印在每份药物的包装上，随机码则藏在盖印戳的信封中，由独立于负责人和研究中心的国际药物发展公司保存。
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EGb与相配的安慰剂两者在外观和包装上完全相同，气味和口味一致。EGb具有一致的结构和化学成分，与在德国(Tebonin forte,Dr. Willman Schwabe药物公司，Karlsrube)用的一样。研究药物制作方法规范，来自同一批银杏提取物。EGb是一种标准浓度的银杏树干叶提取物，用多步提取程序制成，内含24%银杏总黄酮和6%萜类(3.1%银杏内酯A、B和C，2.9%银杏苦内酯)。
结果测量
主要从三方面评估其变化：(1)认知损害用ADAS-Cog评估16，17。这是一个以操作为基础的认知试验，可客观地评估记忆、言语、行动和定向。该试验包括11个项目，总分从0到70，得分越高，操作越差；(2)日常生活和社会行为用GERRI评估18。这是一个49项问卷，由照料者完成。总分由下述三个亚量表分组成：GERRI-认知(21项)、GERRI-社会(18项)和GERRI-情绪(10项)。每项分数、每个亚量表分和总分均为1～5分，分数越高，患者处理家庭环境的功能越差。在每次随访时发一张一致性检查表提问，由照料者填写患者在随访前14天的功能状态。全面衰退量表评估发现，GERRI总分与痴类严重症状严重程度高度相符18。然而，年度GERRI变化的纵向研究几乎没
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有19，所以在这方面的有效性尚需精确地测试；(3)全面的精神病理，总体精神病理学变化用CGIC评估20。这是一种以面谈为基础的全面分数，医师可对患者的全面损害与基线比较从而作出判断。CGIC并不是结构性面谈，以F点评分，1是绝对值，说明患者进步很多，7则说明绝对恶化。本研究的继发性结果将另行介绍。
每例患者要完成52周评估，但是如果患者显示功能恶化或损害，即CGIC增加1点，则可退出研究，并进入不设对照的开放的人道主义方案。不过仍鼓励研究人员保留该患者在双盲期至6个月。“按方案”完成的病例，如52周终点随访时有失落资料则用最后评估数值来取代，不过最少必须在20周治疗之后(基线资料失落不能取代)。疗效分析是基于“意图-治疗”(intent-to-tieat, ITT)的病例。如果最后一次随访提前完成，原则上应算做继发性分析21。但是鉴于按时全部完成研究的病例相对较少，加之治疗时间的不均等分布，ITT分析只能选择一个最后随访数据作疗效分析。
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统计方法
按计划有300例患者参加研究。由于AD较MID患病率高22，23，所以预期70%的患者为AD。不过参加的中心并不监测、控制这个比率。计算全部样本以便检出0.40的标准治疗差异及80%的把握度(2个样本t检验，α=0.05，双侧)。预计整个研究过程有20%的退出率。数据质控以及评估和ITT分析的病例分类在破盲前完成。
在分析之前，要检测连续变量的分布，如与基线相比ADAS-Cog和GERRI记分的变化，而且应符合正常的假定。非参数方法用于非组间变量。用MMSE基线分作为认知损害严重程度的指
数6，24-26。年龄分为<65岁、65～80岁和>80岁三组。组内进行配对t检验或中位数检验，以确定ADAS-Cog、GERRI和CGIC与基线相比的变化差异。
主要疗效分析使用变量模型分析方法。终点值作为因变量，治疗、年龄、认知损害的严重程度作为因子；其它模型应用各种因子如治疗、中心和严重程度，检测中心的效果。每个模型均检验因子间的相互作用。由于患者可以从研究去除(如果CGIC增加1点)，所以这个变量只在ITT分析中用于疗效的检测。
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为了描述反应方式对临床实践更有用，把确定阳性和阴性变化的分类变量用于ADAS-Cog和GERRI，并用积累logito方法进行分析27。对ADAS-Cog，按照以往文献的标准，以±2点和±4点作为中止点19，28-31。但GERRI并无中止点指导值，因此选用四分位的上限和下限，即总人群计分分布的中间的50%(±0.2点)。
除了全部人群的核心研究之外，还对AD患者进行了单独分析。有三条理由要这样做。首先，这是一组大的、临床重要的、定义肯定且相对同质的人群；其次，DSM-Ⅲ-R和ICD-10诊断AD的标准应用于本研究，诊断上高度可靠32-34；第三，AD亚组在研究样本中占绝大多数。
结果
研究组患者的配置见图1。在全部327例入组患者中(251例为AD)，309例包括在ITT分析内。
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18例未入组者，15例无基线后数据，2例为胰岛素依赖性糖尿病，1例有不稳定情绪障碍需服用多种精神药物。EGb组共计155例患者；然而其中17例不依从EGb方案规定，另15例未完成最少12周的治疗。244例ITT患者完成26周随访，其中202例(EGb组97例，安慰剂组105例)提供了所需数据，可进行终点分析评估。
ITT分析中，AD有236例随机分在EGb组(120例)和安慰剂组(116例)。在治疗期间，组的大小变化与总人群变化相似。
各组患者基线特点相似，详见表1。除ADAS-Cog稍低(EGb组和安慰剂组依次为17.2和19.9)外，提供可用数据患者的特点亦几乎与ITT组一致。
图1 随机试验概况。3例因违反方案而被剔除(2例有糖尿病，1例有不稳定的情绪障碍)
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表1 患者基线特点：意图-治疗分析(ITT)*
全部诊断组
阿尔茨海默病组
全部
EGb组
安慰剂组
全部
EGb组
安慰剂组
病例数
309
155
, 百拇医药
154
236
120
116
女性，例数(%)
166(54)
79(51)
87(56)
137(58)
65(54)
72(62)
年龄，年
69(10)
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69(10)
69(10)
68(10)
68(10)
68(11)
范围
45-90
47-89
45-90
45-90
47-89
45-90
教育，年
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(范围)
14(0-20)
14(1-20)
14(0-20)
14(0-20)
14(0-20)
14(0-20)
MMSE分
21.1(5.6)
21.1(5.8)
21.2(5.5)
21.2(5.7)
, 百拇医药
21.2(5.9)
21.3(5.6)
范围
6-30
8-28
6-30
6-30
8-28
6-30
ADAS-Cog分
20.2(15.4)
20.0(16.0)
, 百拇医药
20.5(14.7)
20.0(15.8)
19.7(16.4)
20.2(15.2)
范围
2-64
2-64
2-63
2-64
2-64
2-63
病程，年
, http://www.100md.com 4.2(3.7)
4.6(4.3)
3.9(3.0)
4.3(3.8)
4.6(4.4)
4.0(3.2)
范围
0-36
0-36
0-20
0-36
0-36
0-20
, 百拇医药
*数据为均值(SD)，除非另有说明。ADAS-Cog指阿茨海默病评估量表认知亚量表疗效分析和ITT分析
因为ITT分析以基线后最后一次随访为准，较终点提前，而不管其确切治疗时间长短，所以在研究中各治疗组的平均时间是由计算机算出的。EGb组平均终点为38.6周(95%可信区间35.7～41.5周)，而安慰剂组为34.6周(95%可信区间31.7～37.4周)，其差别很可能与26周随访后患者退出率分布不均有关。虽然两组患者在26周前退出率相似(EGb组33/155，安慰剂组33/154)，但在26～52周时EGb组退出率为28%(44/155)，安慰剂组为40%(62/154)。最终EGb组50%(78/155)完成全部研究，安慰剂组仅38%(59/154)。
ITT分析结果见表2。表中(表3为有可用数据的)治疗效果(记分变化)的P值来自变量的分析，请参阅“方法”一节。尽管所有的分析均将认知损害严重程度作为总变化的有意义的因子(P<0.01),然而并未发现严重程度与治疗有显著的相互关系。此外，年龄在分析中也不是有意义的因子，治疗组与中心也没有相互关系。
, 百拇医药
关于ADAS-Cog，EGb组在终点观察时无显著改变，但安慰剂组恶化1.5点(P=0.006)，平均治疗差异显著，有利于EGb组(P=0.04)；就GERRI而言，EGb组有轻度进步，而安慰剂组则显著恶化(0.08点，P=0.002)，两者统计学差异显著(P=0.004)，(图2)；至于全面精神病理学检查，CGIC显示两组均有轻度恶化(量表分为4，“无变化”，P<0.002)，用平均分偏差0.2点评估(全部人群的59%[183/309]，考虑为无变化)。
单独分析AD组，两种处理组结果相似；ADAS-Cog(P=0.02)和GERRI(P<0.01)均有显著差异(表2)。
表2 主要检查结果：意图治疗分析*
与基线比较平均变化(95%CI)[n])
CGIC平均分
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(95% CI) [n]
ADAS-Cog
GERRI
全部诊断组(N=309)
EGb组
0.1(-0.8～1.0)[136]
-0.06(-0.13～0.01)[138]
4.2(4.1～4.4)[155]
安慰剂组
1.5(0.4～2.5)[138]
0.08(0.01～0.14)[132]
, 百拇医药
4.2(4.1～4.3)[154]
治疗差异
-1.4(-2.7～-0.0)
-0.14(-0.23～-0.04)
0.0(-0.1～0.2)
P值
0.04
0.004
0.77
阿茨海默病(N=236)
EGb组
-0.2(-1.2～0.8)[104]
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-0.09(-0.16～0.02)[104]
4.2(4.1～4.4)[120]
安慰剂组
1.5(0.3～2.6)[103]
0.09(0.02～0.17)[101]
4.2(4.1～4.4)[116]
治疗差异
-1.7(-3.2～-0.2)
-0.19(-0.28～-0.08)
0.0(-0.2～0.2)
, 百拇医药
P值
0.02
<0.001
0.21
*ADAS-Cog，GERRI，CGIC见正文，ADAS为70点量表，GERRI为5点量表，CGIC为7点量表
图2 意图-治疗分析主要观察结果的平均变化。ADAS-Cog和GERRI在12、26、39
和52周终点前的最后观察。治疗组间的统计学差异为P≤0.05(星号)和P≤0.01(剑号)
可评价的人群
, http://www.100md.com 在26周时，EGb组患者ADAS-Cog有轻度改善，而安慰剂组则显著恶化达1.4点(P=0.002)，其差异有利于EGb组(P=0.04)；EGb组GERR进步(0.07点)，安慰剂组恶化(0.07点)，两者差异显著(P=0.04)。
关于52周终点分析，EGb组的终点平均时间为46.6周(95%可信区间44.1～49.0周)，安慰剂组为42.3周(95%可信区间39.8～44.8周)。用同一方式对这两个终点随访，ITT分析在4周时就有差异：EGb组71%(69/97)的患者完成了26周的研究，而安慰剂组只有51%(54/105)。52周终点分析结果见表3。EGb组ADAS-Cog有轻度进步，安慰剂组则持续恶化，量表分26周时为1.4，终点时为2.1(P<0.001)，-2.4分的治疗差异进一步有利于EGb组(P=0.005)。同样的变化也为照料者观察到，EGb组显示明显进步(P=0.02)，安慰剂组却持续衰退(P=0.04)，两者GERRI变化记分为-0.19点，具有显著统计学差异(P=0.002)。
, 百拇医药
阳性和阴性结果的分类分析
为了比较各治疗组显示阳性或阴性结果患者的数量，应用52周终点对ADAS-Cog和GERRI分类编码进行了积累logits分析(见“方法”一节)，结果见表4。EGb组显示较高的“进步”百分比，而安慰剂组则退步较大，以至在每项测试均有高度显著差异。在ADAS-Cog中，EGb组50%的患者至少进步2点，而安慰剂组仅有29%；如果用ADAS-Cog 4点作为认知进步的阈值，两者仍有2倍的差异。在GERRI中，EGb组37%的患者进步，19%恶化；而安慰剂组则显示相反的趋势：40%恶化，23%进步。
表3 主要检查结果：有价值的26周时间点和52周终点分析*
ADAS-Cog，均值(95%CI)[n])
GERRI，均值(95% CI)[n])
, 百拇医药
26周
52周
26周
52周
全部诊断组(N=202)
EGb组
-0.5(-1.6～0.6)[95]
-0.3(-1.3～0.8)[96]
-0.07(-0.13～0.00)[85]
-0.09(-0.17～0.02)[89]
安慰剂组
, 百拇医药
1.4(0.3～2.5)[102]
2.1(0.9～3.4)[104]
0.07(-0.02～0.16)[85]
0.10(-0.01～0.19)[89]
治疗差异
-1.9(-3.4～-0.3)
-2.4(-4.0～-0.8)
-0.14(-0.25～-0.02)
-0.19(-0.31～-0.07)
P值
, 百拇医药
0.04
0.005
0.04
0.002
阿茨海默病(N=150)
EGb组
-0.7(-2.0～0.6)[74]
-0.5(-1.7～0.8)[75]
-0.08(-0.16～0.01)[64]
-0.08(-0.17～0.01)[67]
安慰剂组
, 百拇医药
1.4(0.2～2.6)[73]
2.1(0.7～3.5)[75]
0.07(0.03～0.17)[63]
0.12(0.01～0.22)[65]
治疗差异
-2.1(-3.8～-0.3)
-2.6(-4.4～-0.7)
-0.15(-0.28～-0.02)
-0.20(-0.33～-0.06)
P值
, 百拇医药 0.02
0.005
0.05
0.004
*ADAS-Cog、GERRI、CGIC见正文。 ADAS为70点量表；GERRI为5点量表表4 可用人群进步和恶化的分布*
ADAS-Cog
GERRI
例数
-4或好转
-2或好转
+2或恶化
, 百拇医药
+4或恶化
P值
例数
进步
恶化
P值
全部诊断组(N=202)
EGb组
96
26(27)
48(50)
30(31)
21(22))
, http://www.100md.com
0.005
89
33(37)
17(19)
0.003
安慰剂组
104
15(14)
30(29)
48(46)
33(32)
88
20(23)
, 百拇医药
35(40)
阿茨海默病(N=150)
EGb组
75
22(29)
40(53)
23(31)
16(21)
67
26(39)
15(22)
0.006
安慰剂组
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75
10(13)
21(28)
35(47)
24(32))
0.006
65
13(20)
27(42)
*数据用例数(百分比)表示。ADAS-Cog和GERRI见正文(译者注)
安全性
研究期间5例发生严重副反应：3例死亡(安慰剂组1例，EGb组2例)者均为急性并发情况所致与研究药物无关；卒中、硬膜下血肿各1例(2例均在安慰剂组)，均系以前情况恶化所致。EGb组30%(49/166)的患者报告至少有一项副反应，安慰剂组则有31%(50/161)。如果认为只有一项副反应与研究药物相关，则EGb组有16%(27/166)的患者至少有一项副反应，安慰剂组有12%(19/161)。在188起副反应中，97起与EGb有关，91起与安慰剂有关。大多数副反应(167/188)属轻至中度。严重副反应(EGb组12例，安慰剂组9例)多为短暂的；因此导致退出研究者仅3例(EGb组2例，安慰剂组1例)。把副反应按系统归类，除胃肠道症状和体征EGb组稍多(18/29副反应)外，两组分布情况相同。
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评论
本研究在多中心的伴轻至中度认知损害的痴呆患者对EGb与安慰剂的效果进行了比较。ITT分析及可用资料观察结果证明，EGb对3个主要观察指标中的2个有一定疗效：认知损害以及日常生活和社会行为。虽然治疗效果不能用CGIC检出，但却可为ADAS-Cog和GERRI证实。
随访26周后有相当数量的患者退出，此情况关系到研究结果的解释。为了减少由于随机样本降低造成的偏差，疗效分析主要采用ITT方法，然而ITT分析本身也有局限性。由于痴呆是一种衰退性疾病，因此用试验早期数据替代终点失落资料可导致自然恶化程度的低估；更进一步说，研究时间的差异可影响疗效的大小，可能有利于终点最早的组。本文EGb组50%的患者随访52周，安慰剂组仅有38%，而且终点平均时间安慰剂组略早(4周)。然而，尽管存在这些明显有利于安慰剂组的差异,但是ITT分析仍显示EGb组患者可维持基线状态(ADAS-Cog)甚至有轻度进步(GERRI)，而安慰剂组认知和社会功能则呈持续恶化。在EGb组。甚至在对药物依从性不良(11%)和EGb治疗不足12周的患者仍可见到此差异。ITT和可用数据分析均显示EGb的效果较大，不过这些分析未能完全解决非随机退出造成的疗效的不确定性。
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在三种结果检测方法中，CGIC并不能证明两种治疗效果的显著差异，有若干因素与此有关。首先，治疗效果不够大，以至与安慰剂无法区别；其次，CGIC检测痴呆长期变化的敏感性较低。它要求医师将患者的病情变化量化并与基线比较。然而它既不是一个结构性工具，也不是用固定标准指导的方法。所以，在随诊访问与基线评估间之可靠性的麻烦就增加了35，特别是在每次随访有关资料未系统引出时。这个问题及其作为一种AD结果测量指标的敏感性在早期的Tacrine研究中就已发现。当时只有ADAS-Cog显示Tacrine优于安慰剂31。不过此问题已被较近的研究用医师面谈印象量表代替CGIC部分解决36。后者显然是一种较为可靠和敏感的指导性工具。可惜本研究开始时尚未启用。
应用CGIC不能发现差异，可引出这样一个问题，即：EGb组患者认知和社会行为的进步能否肯定?尽管统计学差异足以证实有“临床意义”。在这方面，进步或恶化患者比例的分类分析可更好地反映临床治疗效果。从临床角度来看，ADAS-Cog进步4点相当于疾病延缓进展6个
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月17,28,31.在本研究，值得注意的是，用EGb治疗至少26周可使29%的AD患者进步4点或更多，而安慰剂只有13%(表4)。这个比率(效果)优于30周大剂量(160mg)facrine治疗(facrine组40%进步至少4点，安慰剂组仅25%)。
本试验并不能作出持续进步的结论，特别是对药物治疗中断的患者。另外，本研究仅测定了单剂量EGb的作用。还不清楚治疗反应比例是否会随剂量的增加而上升(象以往前驱性研究指出的那样)37，维持治疗(同一剂量)疗效是否继续提高亦不清楚。后者如能肯定则和最近用240mg EGb治疗痴呆的对照试验吻合13。进一步采用多种剂量以及可以38将症状暂时缓解与病程变化鉴别的设计对EGb进行研究是十分必要的38。
由于近年疾病分类学在血管性疾呆(过去称MID)分类上的进展39，40，混合性痴呆(AD和血管性痴呆)的频发以及尸检时临床病理符合率的低下34，看来MID患者在DSM-Ⅲ-R诊断标准中只是作为一个异源性的群体。此外，没有特异性的神经影像学的神经病理标准包括在这次筛选框架之中。鉴于这些限制，加之MID患者相对较少，因此对血管性痴呆亚型数据未作单独分析。相反，AD亚型由于其标准高度可靠32，33而且在研究样本占绝大多数，故其结果被列出。然而，对本文结果，应考虑研究人群的限制。轻度损害与中、重度损害的病例数并不能代表大系列AD人群。相当大数目的轻度病例可以在终点时发生中度变化。例如，安慰剂组在平均35周时ADAS-Cog仅有1.5点的恶化，而过去报告的安慰剂组则有2.0～2.5点的变化19，30，31。所以普遍的学习效应也许是本文安慰剂组进步百分比相对较高的原因。然而，尽管两组基线特点相似而且损害严重程度与治疗无显著相互关系，但是在6个月至1年期间，EGb组仍显示有比安慰剂组多20%的病例持续进步。在安全性、副反应方面，EGb组与安慰剂无差异。
EGb提取物含有多种成分。它们可能在炎症和氧化应激反应的内环境稳定性的完全不同的过程中起协同作用，从而提供膜保护作用3、神经递质调节作用。这些可能是EGb对中枢神经系统作用的基础2，41，42。但是仍需要进一步研究阐明EGb的确切作用机制。这样不但可充分显露这种植物提取物的治疗潜力，而且也有助于痴呆致病原因的了解。
JAMA 1997； 278：1327～1332
(参考文献从略), http://www.100md.com