1993年至1996年美国耐药性结核病的趋势
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美国医学会杂志中文版980301 Trends in Drug-Resistant Tuberculosis in the United States, 1993-1996
Marisa Moore, MD; Ida M. Onorato, MD; Eugene McCray, MD; Kenneth G. Castro, MD
背景——80年代后期和90年代初期美国结核病(TB)的反复，多药耐药(MDR)的出现，对控制结核病提出了严厉挑战。为了监测耐药趋势，1993年美国疾病控制与预防中心要求在为全国监测系统收集的资料中增加药物敏感试验结果。
目的——确定美国耐药TB的严重程度。
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设计——对TB监控资料作描述性分析。
研究人群——1993～1996年美国50个州、纽约市和哥伦比亚特区(DC)向全国TB监控系统报告的经培养证实的TB病例。
主要观察指标——培养阳性病例对抗结核特效药耐药的百分比。
结果——对异烟肼总耐药率至少为8.4%；利福平为3.0%；两者皆耐药(即MDR TB)为2.2%；吡嗪酰胺为3.0%；链霉素为6.2%；盐酸乙胺丁醇为2.2%。既往曾有一次TB发作的病例，耐药率显著升高。在41个州、纽约市和DC的发现显示，既往无TB史者对异烟肼的耐药率超过4%。在42个州、纽约市和DC共报告了1 467例MDR TB患者；然而，纽约市报告者占38%。美国国内出生者对异烟肼和链霉素的耐药率比国外出生者为高(原文如此，可能有误——译者注)，但对利福平的耐药率以及MDR TB发生率两者相似。美国出生的患者对一线药物，尤其是对利福平的单独耐药率，在人免疫缺陷病毒(HIV)感染者中显著升高。
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结论——与1991～1992年的调查相比，异烟肼的耐药率相对稳定。此外，MDR TB的百分比已经下降，尽管全国的趋势受到纽约市(MDR TB百分比)显著下降的影响。美国国外出生的HIV阳性的患者以及过去有TB病史的患者耐药率较高。对异烟肼耐药的广泛程度证实，需要对培养结果阳性的病例作药物敏感度测定，以便指导治疗。
当前美国努力的目标是消灭结核病(TB)1。为了达到这个目标，国家的首要任务是确定并恰当治疗活动性TB1，2。不坚持治疗和不恰当抗结核药物处方与耐药TB的发生有关3，缺乏有效的隔离和消毒措施容易导致耐药TB的传播4，5。因此，研究过去未使用过抗TB药物患者的耐药趋势(即原发性耐药)可提供一种预防和控制TB传播的手段6。研究过去曾接受治疗的TB患者的耐药趋势(即获得性耐药)则可提供一种成功治愈活动性TB的治疗方案6。
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1961年至1986年，疾病控制中心(CDC)对TB的耐药性(美国)进行了跟踪调查7-10。这些调查包括了各种TB患者人群并评价了过去所用的治疗TB的方法。耐药率的下降提示控制TB的努力是成功的。在1986年，曾得出耐药性问题不再增加的结论。结果，在财政压力增加与竞争优先的情况下，调查停止10。
在80年代后期和90年代初期，随着TB的反复，耐受多种抗结核药物的结核分支杆菌的出现对控制TB的努力提出了严厉挑战2。作为回应，CDC对1991和1992年第一季度报告的TB病例进行了调查，并于1993年在全国监控资料中加入了药物敏感试验结果。1991和1992年第一季度的调查结果发现，在所有TB患者中至少有9.1%和9.6%对异烟肼耐药11，12。多药耐药(MDR)TB(对异烟肼和利福平均耐药)在1991年和1992年的患者为3.5%。本文描述1993年至1996年4年来美国报告的TB患者的耐药调查结果。
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方法
通过国家和地方卫生部门的合作，CDC为全国监控目的收集了1953年以来所有报告的TB病例资料13。本文对1993年至1996年在50个州、纽约市及哥伦比亚特区(DC)有TB培养阳性结果患者的资料进行了分析。
既往TB发作的定义为过去出院时(例如治疗结束时)确诊为TB者，或连续12个月失去监护者；过去有TB发作者被认为是TB的复发。在美国境外出生的病例被确定为外国出生病例。所有培养结果为阳性者，均收集其首次药物敏感试验结果，包括分离菌株对14种特定抗结核药物(包括5种一线药物：异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇和链霉素)是否敏感或耐药。药物敏感性均由联邦临床实验室改进所认可的实验室进行试验14。只有在至少对一种以上抗结核药物试验结果记录为敏感或耐药时，才确认已报告的结果。对监控系统报告的任何程度的耐药均定义为耐药。MDR TB的定义为至少对异烟肼和利福平均耐药者。培养阳性病例耐药菌株百分比的计算方法为该药耐药菌株数除以用该药作试验的分离菌株总数。对利福平耐药但对异烟肼、乙胺丁醇和链霉素敏感的分离株(如果曾作试验)称为单纯对利福平耐药株。采用卡方检验比较两个亚组的耐药性，采用线性趋势卡方检验评估年度耐药性。采用无条件logistic回归检验总结危险因子在校正模型的强度。
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结果
50个州、纽约市和DC 1993～1996年共向CDC全国监控系统报告93 449例TB。在培养阳性的75 323例中，报告了药物敏感试验(一种以上)的有67 340例(89%)。3 983例(5%)未进行药物敏感试验。有5 000例培养阳性患者药物敏感试验结果不明。国外出生的患者至少92%的病例有药物敏感结果，和89%的病例报告有人免疫缺陷病毒(HIV)感染。
耐药率
1993～1996年，绝大多数已作敏感试验的患者其分离株均进行了异烟肼(99.8%)、利福平(99.7%)、乙胺丁醇(98.0%)、链霉素(89.4%)耐药试验。仅有50.3%的患者进行了吡嗪酰胺耐药试验，但其百分比从1993年的42%上升至1996年的60%。
不同年度的耐药率见表1。在研究期间对一线药物的耐药率，除链霉素外，均有所降低。对所有病例进行年度趋势分析，可反映无TB病史患者的变化趋势。有TB病史的患者，对利福平的耐药率和MDR TB的发生率均有所下降(数据未列出)。
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表1 各年度耐药TB患者的例数和百分比，美国，1993-1996* 药物
年度耐药例数(%)
1993
1994
1995
1996
异烟肼+
1572(8.9)
1520(8.7)
1324(7.9)
1217(8.0)
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利福平+
637(3.6)
592(3.4)
432(2.6)
347(2.3)
吡嗪酰胺+
318(4.3)
287(3.4)
216(2.4)
210(2.3)
链霉素
944(6.1)
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969(6.2)
986(6.4)
855(6.2)
盐酸乙胺丁醇+
448(2.6)
309(1.8)
326(2.0)
339(2.2)
异烟肼和利福平+
488(2.8)
419(2.4)
313(1.9)
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237(1.6)
一种第一线药物
2369(13.4)
2297(13.1)
2129(12.6)
2012(13.2)
任何药物+
2475(14.0)
2373(13.5)
2181(12.9)
2049(13.4)
*分离株至少对所列药物耐药，但也可能对其它药物耐药
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+ 用线性趋向卡方检查各年度的耐药性，P<0.05
表2 TB病史与耐药患者的分布，美国，1993-1996* 药物
耐药例数(%)
无TB病史+
有TB病史+
TB总例数
异烟肼
4938(7.9)
639(17.0)
5633(8.4)
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利福平
1671(2.7)
321(8.6)
2008(3.0)
吡嗪酰胺
912(2.9)
111(5.6)
1031(3.0)
链霉素
3408(6.1)
303(8.7)
3754(6.2)
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盐酸乙胺丁醇
1242(2.0)
168(4.5)
1422(2.2)
异烟肼与利福平
1187(1.9)
259(6.9)
1457(2.2)
一种第一线药物
7888(12.6)
826(22.0)
8807(13.1)
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任何药物
8142(13.0)
841(22.4)
9078(13.5)
*分离株至少对所列药物耐药，但也可能对其药物耐药
+有TB史患者与无TB史患者相比，对所有药物及异烟肼加利福平的耐药百分比均以前者为较高，卡方检验P<0.05总例数包括TB病史不明的患者
有无TB病史患者的耐药率见表2。有TB病史的患者对5种一线药物的耐药率显著高于无TB病史的患者。无TB病史的患者(41个州、纽约市和DC)对异烟肼的耐药率为4%或更高。只有Wyoming州未报告异烟肼耐药病例；Alabama州、Alaska州、Arkansas州、Hawaii州、North Carolina州、South Dakota州、Oklahoma州和Tennessee州报告病例的耐药率为1%～3%。总耐药率为8%。纽约市的无TB病史患者对异烟肼的耐药率从1993年的15%降至1996年的12%，但其它各州耐药率(7%)并无改变。42个州、纽约市和DC均报告有MDR TB病例；但来自纽约市报告的病例占38%。在4年期间，纽约市MDR TB病例的百分比从1993年的9%降至1995年和1996年的5%；美国其它地区MDR TB所占百分比则从1993年和1994年的1.7%降至1996年的1.2%。
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对多种抗结核药物的耐药性
66 299例曾行耐受异烟肼、利福平及乙胺丁醇或链霉素试验，其中892例(1.3%)的分离株对这些药物耐药。3个地区，即DC、纽约州和纽约市，至少3%的病例具有这一耐药模式。
64 113例(97%)至少对三种药物(一线治疗方案常常使用的异烟肼、利福平和乙胺丁醇)中的两种敏感。
出生国家与耐药率
在TB培养阳性并作敏感试验的病例中，33%在美国境外出生。与美国出生的患者比较，他们对异烟肼和链霉素的耐药率较高，但对利福平的耐药率和MDR TB的发生率两者相似(表3)。
出生于墨西哥、菲律宾、越南、中国、海地、印度和南韩的病例占国外出生病例的66%(11 691例)(表4)。
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表3 TB病史、患者出生地与耐药菌株分布的关系，美国，1993-1996* 药物
国外出生，例数(%)+
美国出生，例数(%)+
无TB病史
有TB病史
总例数
无TB病史
有TB病史
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总例数
异烟肼
2386(11.6)
333(25.8)
2741(12.4)
2501(6.0)
296(12.2)
2822(6.4)
利福平
509(2.5)
165(12.8)
677(3.1)
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1138(2.7)
150(6.2)
1296(2.9)
吡嗪酰胺
375(3.2)
64(8.1)
440(3.4)
527(2.7)
45(3.8)
577(2.8)
链霉素
1829(9.7)
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192(15.6)
2040(10.0)
1553(4.3)
109(4.9)
1677(4.3)
盐酸乙胺丁醇
484(2.4)
91(7.1)
577(2.6)
745(1.8)
74(3.1)
824(1.9)
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异烟肼及利福平
392(1.9)
146(11.4)
540(2.4)
780(1.9)
108(4.4)
893(2.0)
一种第一线药物
3624(17.6)
407(31.5)
4069(18.4)
4185(10.1)
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408(16.8)
4631(10.4)
任何药物
3720(18.0)
410(31.7)
4169(18.8)
4340(10.4)
420(17.2)
4799(10.8)
*分离株至少对所列药物耐药，但也可能对其它药物耐药。在总例数中包括病史不明的患者
+总耐药百分比国外出生者高于国内出生者(对无TB病史患者及总例数，利福平除外；对无TB病史患者，异烟肼、利福平除外)；卡方检验，P<0.05总耐药百分比有TB病史者高于无TB病史者(对美国出生的患者，链霉素除外)；卡方检验，P<0.05
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表4 不同出生国患者耐药分离株的分布，美国，1993-1996* 出生国家
(按照药物的具有耐药菌株的病例数(%)
异姻肼
利福平
异姻肼和利福平
链霉素
墨西哥
487(9.8)
150(3.0)
105(2.1)
386(9.3)
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菲律宾
421(14.7)
78(2.7)
61(2.1)
203(7.5)
越南
494(18.3)
52(1.9)
50(1.9)
556(22.0)
中国
146(11.7)
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36(2.9)
33(2.7)
100(8.3)
海地
150(15.0)
34(3.4)
24(2.4)
46(4.7)
印度
112(10.9)
19(1.8)
16(1.6)
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72(7.4)
南韩
135(15.6)
36(4.2)
32(3.7)
57(7.0)
*分离株至少对所列出药物耐药，但也可能对其它药物耐药
来美定居前(来自墨西哥、菲律宾和越南)无TB发作病史，定居后始诊断TB者，定居时间与耐药率的关系见表5。其中约40%的墨西哥患者，25%的菲律宾和越南患者定居时间不明。墨西哥、菲律宾、越南患者中位定居时间分别为7、3与2年。定居时间≤1年的患者(来自墨西哥和越南)对异烟肼和利福平的双重耐药率至少为定居>1年者的两倍。
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HIV状态与耐药率
在年龄25～44岁的患者中，6 442例(24%)HIV阳性，6 855例(22%)HIV阴性，14 227例HIV状态不明。HIV状态报告结果因地区而异。例如California州100%的患者HIV状态不明，Florida州为50%，纽约市为30%。在美国出生的患者，对一线药物的耐药率HIV阳性者高于HIV阴性者及HIV状态不明者(表6)。国外出生的HIV阳性的患者单纯对利福平耐药以及同时对异烟肼及利福平耐药的发生率均较高。与HIV阴性者相比，不分出生国，HIV阳性者对利福平的单纯耐药率(2.6%)高于HIV阴性的患者(0.2%)。无TB病史的患者，其耐药率趋势与HIV状态的相关性也相似。大概有31%HIV阳性患者、14% HIV阴性患者以及10%HIV状态不明的患者居住在纽约市。如果把纽约市的病例除外，美国出生的HIV阳性患者对异烟肼(8.5%比5.3%；P<0.001)、利福平(6.5%比1.3%；P<0.001)以及同时对异烟肼和利福平的耐药率(3.5%比1.0%；P<0.001)均较HIV阴性者为高。美国国外出生的患者，HIV阳性者对利福平的耐药率亦高于HIV阴性者(4.6%比2.6%；P=0.02)，但同时对异烟肼和利福平的耐药率则无显著差异(2.7%比2.4%；P=0.70)。
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Logistic回归模型
异烟肼耐药无条件logistic回归模型见表7。所有过去用单变量与部分分层分析评价的危险因子都保持显著性。在调整后模型，所有因子的相关强度均有所下降。在模型中加入种族/人种变量可使国外出生的相关强度降低。65岁以下的人和亚洲/太平洋岛国人具有较高的耐药危险性。同时对异烟肼和利福平耐药的模型显示，最强的预测因子为结核病史和纽约市居民。在调整后模型，国外出生与MDR TB的危险无相关性。在此模型加入报告年份证实，4年来MDR TB的发生已有所下降。
表5 不同出生国和在美定居年限与具有耐药分离株的新结核病例数及百分比，1993-1996* 定居
年限
耐受异烟肼例数(%)
耐受异烟肼与利福平例数(%)
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(耐受链霉素例数(%)
墨西哥
菲律宾
越南
墨西哥
菲律宾
越南
墨西哥
菲律宾
越南
≤一年
100(11.9)
129(16.1)
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155(18.8)
32(3.8)
17(2.1)
19(2.3)
77(10.9)
54(7.1)
188(24.8)
>一年
197(9.1)+
156(13.9)
184(17.5)
26(1.2)+
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15(1.3)
9(0.9)
151(8.5)
73(6.9)
208(20.9)
未明
131(7.8)+
88(11.8)+
104(16.6)
21(1.2)+
10(1.3)
5(0.8)+
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122(8.6)
51(7.2)
106(18.0)+
*分离株至少对所列药物耐药，但也可能对其它药物耐药
+与定居美国不足1年的病例相比，卡方检验P<0.05
表6 出生地和HIV状态与耐药患者的例数和百分比，1993-1996* 药物
例数(%)
美国出生者
国外出生者+
HIV阳性
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HIV阴性
未明
HIV阳性
HIV阴性
未明
异烟肼
622(11.5)
227(5.7)
520(6.9)
124(13.0)
248(13.4)
877(13.5)
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利福平
501(9.3)
66(1.7)
209(2.8)
67(7.0)
60(3.3)
187(2.9)
吡嗪酰胺
149(5.1)
38(2.1)
75(2.2)
21(3.2)
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34(2.8)
150(4.1)
链霉素
322(6.8)
146(4.1)
324(5.0)
70(7.9)
182(10.3)
696(11.8)
盐酸乙胺丁醇
215(4.0)
61(1.6)
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146(2.0)
43(4.6)
58(3.2)
164(2.6)
异烟肼和利福平
344(6.4)
55(1.4)
129(1.7)
45(4.7)
56(3.0)
148(2.3)
单独利福平
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138(2.6)
10(0.3)
62(0.8)
21(2.2)
3(0.2)
31(0.5)
*分离株至少对所列药物耐药，但也可能对其它药物耐药。HIV代表人免疫缺陷病毒
+HIV阳性患者与HIV阴性以及不明状态患者比较，卡方检验P<0.05，但对异烟肼和吡嗪酰胺试验国外出生者除外，HIV阳性与HIV阴性患者比较乙胺丁醇试验除外这些数字的计算仅限于用异烟肼、利福平和乙胺丁醇加或不加链霉素作耐药试验者。耐受单个药物的分离株对利福平耐药但对其它一线药物敏感
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初期方案中4种一线药物的使用
1993～1996年，70 336例报告了 初期治疗方案。这些病例处方使用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇或链霉素(IRZE/S)的百分比从1993年的47%上升至1996年的73%。如仅将无TB病史患者异烟肼耐药率至少为4%的州包括在内，4年来的百分比分别为49%、66%、72%和76%。4年来所有对异烟肼耐药的病例(分别为58%、71%、74%和77%)初期治疗均采用包括IRZE/S的方案。
在1996年，使用IRZE/S初期治疗方案的病例以15～44岁者最多(81%)，0～4岁和65岁以上者最少，均为55%。无TB病史者使用IRZE/S方案的百分比与有TB病史者无显著差异(73%比72%；P=0.60)。与美国出生的患者比较，外国出生的患者更多使用IRZE/S方案(80%比68%，P<0.001)；然而，即使是按出生国分层分析，有TB病史者仍无较多使用IRZE/S方案(包括4种一线药物)的趋势。使用IRZE/S方案的百分比因地而异，少者<25%(即Alabama州、Arkansas州和Wyoming州)，多者>85%(即Alaska州、DC、Maryland州、Nevada州、New Hamshire州、纽约州和纽约市)。
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表7 异烟肼耐药logistic回归模型，美国，1993-1996* 危险因子
调整后OR(95%CI)
结核病史
有
2.6(2.4-2.9)
无
1.0(…)
年龄(岁)
0-14
1.7(1.4-2.2)
15-24
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2.0(1.8-2.2)
25-44
1.8(1.6-1.9)
45-64
1.4(1.3-1.6)
≥65
1.0(…)
出生国家
美国以外
1.5(1.4-1.6)
美国
1.0(…)
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居住地
纽约市
1.6(1.5-1.8)
美国其它地区
1.0(…)
种族/人种
亚洲/太平洋岛国
1.7(1.5-1.9)
西班牙裔人
1.1(1.03-1.3)
非西班牙裔黑人
0.8(0.7-0.9)
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非西班牙裔白人
1.0(…)
HIV状态
阳性
1.6(1.4-1.8)
不明
1.0(0.9-1.1)
阴性
1.0(…)
*分离株至少对所列药物耐药，但也可能对其它药物耐药。OR代表优势比；CI代表可信区间；省略号(…)为不可应用；HIV为人免疫缺陷病毒
评论
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我们的结果证实，在美国，抗TB药物耐药性仍然是一个严重的公共卫生问题。研究期间(1993～1996)，我们观察到患者对异烟肼的耐药性以及对异烟肼和利福平的双重耐药性均有轻度下降。由于方法学不同，我们不能将其与从前的调查结果比较。然而，与最近的调查(1991年和1992年第一季度报告的TB病例)相比，结核杆菌对异烟肼的耐药性相对保持稳定。此外，MDR TB的百分比已明显降低，虽然该比例受到纽约市耐药率明显下降的显著影响。据纽约市报告，美国MDR TB患者从1991年第一季度的62%降至1996年的30%。对耐药发生率和趋势的解释必须考虑不同地区TB流行病学的变化特点。然而，应当清楚的是，必须保证TB的控制力度以便限制获得性耐药的发生及耐药菌株的传播。90年代初期纽约市TB的流行证明，削弱TB的控制可导致灾难性后果。然而，如果加强领导、投入足够资金并强调控制TB的基本原理，我们亦可使情况显著改善，包括取得MDR TB患者数量下降44%的成绩5。此外，地方卫生部门还须对MDR菌株感染者迁移流入引起的MDR TB有所准备。1991年第一季度仅13个州和纽约市报告有MDR TB病例；而1993～1996年则有42个州、纽约市和DC报告了MDR TB病例。全国监测材料还证实国外出生的患者、HIV阳性的患者以及有TB病史的患者耐药发生率较高。4种一线药物在初期治疗方案的使用过去4年来已有改善。但是鉴于异烟肼耐药率高达4%以上的范围，故仍应进一步推行4联药物作为初始治疗方案。
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在解释这些结果时要考虑几个问题。药物敏感试验是在多个试验室进行的。此外，由于未收集临界浓度和试验方法方面的信息，所以有关耐药株的定义尚未标准化。然而，质量控制方面的微小变异对总体评价并无影响。CDC、美国胸科学会以及州和地区公共卫生实验室主任协会正在致力于实验标准的改善。
我们认为这些资料是有代表性的。但是，在解释这些分析材料时，须考虑HIV状态报告不完全(特别是在某些艾滋病患者高发TB的地区15，如California州、Florida州和纽约市)以及外国出生者在美定居年限报告不完全这两项因素。TB病史与耐药性升高强烈相关提示，这些患者大多数曾接受治疗。然而，其中少数人亦可能为再感染耐药菌株所致，就象在HIV感染患者以及露宿者报告的那样16，17。而且，在某些亚组(如国外出生者)确定TB病史相当困难，后者亦可能为国外出生者耐药率较国内出生者为高的原因之一。
关于初始治疗方案的选择，现行CDC-ATS指南18建议需考虑原发性异烟肼耐药的社区和个体因素(包括出生国、抗结核药物治疗史以及与耐药患者的接触史)。由于TB感染可能获自过去或在其它社区获得，因此临床医师在考虑个体的危险因素时，应注意耐药性的个人危险因素可能比患者所居社区的耐药水平更为重要。其它未在CDC-ATS指南提及但可提高耐药危险性并为本文及其它研究结果支持的因素包括年轻7，9，11和HIV阳性状态19。我们发现在全美国无TB病史的患者至少4%对异烟肼耐药；因此，除非资料证明当地异烟肼的耐药药很低，多数地区临床医师均应考虑联合采用4种一线药物作为初始治疗方案。
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除了HIV流行和国外出生者TB病例增加外，MDR TB的出现是当前控制TB努力的最大挑战。TB与HIV的相互作用可能在多年内改变两者的流行病学。HIV阳性患者感染结核分支杆菌后迅速发展为活动性病变，可在缺乏高TB可疑指数的情况下加速结核的传播。在耐药的情况下，延迟实施正确治疗的影响进一步扩大。最近有报告20，23指出，特异性耐药(即单纯对利福平耐药)可能为HIV阳性者特有。我们发现HIV阳性病例对利福平的耐药率比HIV阴性病例至少高10倍。由于利福平在短疗程抗TB方案中极为重要，因此CDC正在进行进一步的研究，以便对此问题作出评价、阐述。
在美国及世界各地(包括拉丁美洲和东南亚)的研究24，28，均发现TB患者的耐药率较高。我们的结果证实，美国国外出生的患者对异烟肼和链霉素的耐药率较高。有两个因素可以导致这样的结果：在美国居住的中位年限和过去TB病史的鉴定。定居时间较短的来自墨西哥、菲律宾及越南的患者耐药率较高，这表明他们感染的耐药结核分支杆菌可能源于原居住国。考虑出生国和在美定居年限，对国外出生患者耐药性的估计有一定帮助。为了避免MDR TB的发生，重要的是要提高对异烟肼耐药的警惕性，确保治疗方案的充分监督，要使用4种一线药物。对来自高耐药发展中国家的TB感染者，在制定预防方案时，则需确定他们是否具有高耐药性。CDC正在协助世界卫生组织并与一些国家合作，以便对这些国家的TB患者以及准备移民到美国者的耐药性作出评估。
总之，通过全国监测，现在我们已对大多数有培养阳性结果的TB患者的耐药程度作出准确估计。时间趋势有助于控制TB成效的评价。过去许多年来TB病例的总数已经减少。全国耐药性监测资料有助于进一步反映控制TB努力的成效。很明显，当前的异烟肼耐药水平要求我们在美国大多数地方仍应继续使用4种药物作为初始的治疗，以防止MDR TB的进一步发展。
JAMA 1997；278：833～837
(参考文献从略), 百拇医药
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版980301 Trends in Drug-Resistant Tuberculosis in the United States, 1993-1996
Marisa Moore, MD; Ida M. Onorato, MD; Eugene McCray, MD; Kenneth G. Castro, MD
背景——80年代后期和90年代初期美国结核病(TB)的反复，多药耐药(MDR)的出现，对控制结核病提出了严厉挑战。为了监测耐药趋势，1993年美国疾病控制与预防中心要求在为全国监测系统收集的资料中增加药物敏感试验结果。
目的——确定美国耐药TB的严重程度。
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设计——对TB监控资料作描述性分析。
研究人群——1993～1996年美国50个州、纽约市和哥伦比亚特区(DC)向全国TB监控系统报告的经培养证实的TB病例。
主要观察指标——培养阳性病例对抗结核特效药耐药的百分比。
结果——对异烟肼总耐药率至少为8.4%；利福平为3.0%；两者皆耐药(即MDR TB)为2.2%；吡嗪酰胺为3.0%；链霉素为6.2%；盐酸乙胺丁醇为2.2%。既往曾有一次TB发作的病例，耐药率显著升高。在41个州、纽约市和DC的发现显示，既往无TB史者对异烟肼的耐药率超过4%。在42个州、纽约市和DC共报告了1 467例MDR TB患者；然而，纽约市报告者占38%。美国国内出生者对异烟肼和链霉素的耐药率比国外出生者为高(原文如此，可能有误——译者注)，但对利福平的耐药率以及MDR TB发生率两者相似。美国出生的患者对一线药物，尤其是对利福平的单独耐药率，在人免疫缺陷病毒(HIV)感染者中显著升高。
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结论——与1991～1992年的调查相比，异烟肼的耐药率相对稳定。此外，MDR TB的百分比已经下降，尽管全国的趋势受到纽约市(MDR TB百分比)显著下降的影响。美国国外出生的HIV阳性的患者以及过去有TB病史的患者耐药率较高。对异烟肼耐药的广泛程度证实，需要对培养结果阳性的病例作药物敏感度测定，以便指导治疗。
当前美国努力的目标是消灭结核病(TB)1。为了达到这个目标，国家的首要任务是确定并恰当治疗活动性TB1，2。不坚持治疗和不恰当抗结核药物处方与耐药TB的发生有关3，缺乏有效的隔离和消毒措施容易导致耐药TB的传播4，5。因此，研究过去未使用过抗TB药物患者的耐药趋势(即原发性耐药)可提供一种预防和控制TB传播的手段6。研究过去曾接受治疗的TB患者的耐药趋势(即获得性耐药)则可提供一种成功治愈活动性TB的治疗方案6。
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1961年至1986年，疾病控制中心(CDC)对TB的耐药性(美国)进行了跟踪调查7-10。这些调查包括了各种TB患者人群并评价了过去所用的治疗TB的方法。耐药率的下降提示控制TB的努力是成功的。在1986年，曾得出耐药性问题不再增加的结论。结果，在财政压力增加与竞争优先的情况下，调查停止10。
在80年代后期和90年代初期，随着TB的反复，耐受多种抗结核药物的结核分支杆菌的出现对控制TB的努力提出了严厉挑战2。作为回应，CDC对1991和1992年第一季度报告的TB病例进行了调查，并于1993年在全国监控资料中加入了药物敏感试验结果。1991和1992年第一季度的调查结果发现，在所有TB患者中至少有9.1%和9.6%对异烟肼耐药11，12。多药耐药(MDR)TB(对异烟肼和利福平均耐药)在1991年和1992年的患者为3.5%。本文描述1993年至1996年4年来美国报告的TB患者的耐药调查结果。
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方法
通过国家和地方卫生部门的合作，CDC为全国监控目的收集了1953年以来所有报告的TB病例资料13。本文对1993年至1996年在50个州、纽约市及哥伦比亚特区(DC)有TB培养阳性结果患者的资料进行了分析。
既往TB发作的定义为过去出院时(例如治疗结束时)确诊为TB者，或连续12个月失去监护者；过去有TB发作者被认为是TB的复发。在美国境外出生的病例被确定为外国出生病例。所有培养结果为阳性者，均收集其首次药物敏感试验结果，包括分离菌株对14种特定抗结核药物(包括5种一线药物：异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇和链霉素)是否敏感或耐药。药物敏感性均由联邦临床实验室改进所认可的实验室进行试验14。只有在至少对一种以上抗结核药物试验结果记录为敏感或耐药时，才确认已报告的结果。对监控系统报告的任何程度的耐药均定义为耐药。MDR TB的定义为至少对异烟肼和利福平均耐药者。培养阳性病例耐药菌株百分比的计算方法为该药耐药菌株数除以用该药作试验的分离菌株总数。对利福平耐药但对异烟肼、乙胺丁醇和链霉素敏感的分离株(如果曾作试验)称为单纯对利福平耐药株。采用卡方检验比较两个亚组的耐药性，采用线性趋势卡方检验评估年度耐药性。采用无条件logistic回归检验总结危险因子在校正模型的强度。
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结果
50个州、纽约市和DC 1993～1996年共向CDC全国监控系统报告93 449例TB。在培养阳性的75 323例中，报告了药物敏感试验(一种以上)的有67 340例(89%)。3 983例(5%)未进行药物敏感试验。有5 000例培养阳性患者药物敏感试验结果不明。国外出生的患者至少92%的病例有药物敏感结果，和89%的病例报告有人免疫缺陷病毒(HIV)感染。
耐药率
1993～1996年，绝大多数已作敏感试验的患者其分离株均进行了异烟肼(99.8%)、利福平(99.7%)、乙胺丁醇(98.0%)、链霉素(89.4%)耐药试验。仅有50.3%的患者进行了吡嗪酰胺耐药试验，但其百分比从1993年的42%上升至1996年的60%。
不同年度的耐药率见表1。在研究期间对一线药物的耐药率，除链霉素外，均有所降低。对所有病例进行年度趋势分析，可反映无TB病史患者的变化趋势。有TB病史的患者，对利福平的耐药率和MDR TB的发生率均有所下降(数据未列出)。
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表1 各年度耐药TB患者的例数和百分比，美国，1993-1996* 药物
年度耐药例数(%)
1993
1994
1995
1996
异烟肼+
1572(8.9)
1520(8.7)
1324(7.9)
1217(8.0)
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利福平+
637(3.6)
592(3.4)
432(2.6)
347(2.3)
吡嗪酰胺+
318(4.3)
287(3.4)
216(2.4)
210(2.3)
链霉素
944(6.1)
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969(6.2)
986(6.4)
855(6.2)
盐酸乙胺丁醇+
448(2.6)
309(1.8)
326(2.0)
339(2.2)
异烟肼和利福平+
488(2.8)
419(2.4)
313(1.9)
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237(1.6)
一种第一线药物
2369(13.4)
2297(13.1)
2129(12.6)
2012(13.2)
任何药物+
2475(14.0)
2373(13.5)
2181(12.9)
2049(13.4)
*分离株至少对所列药物耐药，但也可能对其它药物耐药
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+ 用线性趋向卡方检查各年度的耐药性，P<0.05
表2 TB病史与耐药患者的分布，美国，1993-1996* 药物
耐药例数(%)
无TB病史+
有TB病史+
TB总例数
异烟肼
4938(7.9)
639(17.0)
5633(8.4)
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利福平
1671(2.7)
321(8.6)
2008(3.0)
吡嗪酰胺
912(2.9)
111(5.6)
1031(3.0)
链霉素
3408(6.1)
303(8.7)
3754(6.2)
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盐酸乙胺丁醇
1242(2.0)
168(4.5)
1422(2.2)
异烟肼与利福平
1187(1.9)
259(6.9)
1457(2.2)
一种第一线药物
7888(12.6)
826(22.0)
8807(13.1)
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任何药物
8142(13.0)
841(22.4)
9078(13.5)
*分离株至少对所列药物耐药，但也可能对其药物耐药
+有TB史患者与无TB史患者相比，对所有药物及异烟肼加利福平的耐药百分比均以前者为较高，卡方检验P<0.05
总例数包括TB病史不明的患者有无TB病史患者的耐药率见表2。有TB病史的患者对5种一线药物的耐药率显著高于无TB病史的患者。无TB病史的患者(41个州、纽约市和DC)对异烟肼的耐药率为4%或更高。只有Wyoming州未报告异烟肼耐药病例；Alabama州、Alaska州、Arkansas州、Hawaii州、North Carolina州、South Dakota州、Oklahoma州和Tennessee州报告病例的耐药率为1%～3%。总耐药率为8%。纽约市的无TB病史患者对异烟肼的耐药率从1993年的15%降至1996年的12%，但其它各州耐药率(7%)并无改变。42个州、纽约市和DC均报告有MDR TB病例；但来自纽约市报告的病例占38%。在4年期间，纽约市MDR TB病例的百分比从1993年的9%降至1995年和1996年的5%；美国其它地区MDR TB所占百分比则从1993年和1994年的1.7%降至1996年的1.2%。
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对多种抗结核药物的耐药性
66 299例曾行耐受异烟肼、利福平及乙胺丁醇或链霉素试验，其中892例(1.3%)的分离株对这些药物耐药。3个地区，即DC、纽约州和纽约市，至少3%的病例具有这一耐药模式。
64 113例(97%)至少对三种药物(一线治疗方案常常使用的异烟肼、利福平和乙胺丁醇)中的两种敏感。
出生国家与耐药率
在TB培养阳性并作敏感试验的病例中，33%在美国境外出生。与美国出生的患者比较，他们对异烟肼和链霉素的耐药率较高，但对利福平的耐药率和MDR TB的发生率两者相似(表3)。
出生于墨西哥、菲律宾、越南、中国、海地、印度和南韩的病例占国外出生病例的66%(11 691例)(表4)。
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表3 TB病史、患者出生地与耐药菌株分布的关系，美国，1993-1996* 药物
国外出生，例数(%)+
美国出生，例数(%)+
无TB病史
有TB病史
总例数
无TB病史
有TB病史
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总例数
异烟肼
2386(11.6)
333(25.8)
2741(12.4)
2501(6.0)
296(12.2)
2822(6.4)
利福平
509(2.5)
165(12.8)
677(3.1)
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1138(2.7)
150(6.2)
1296(2.9)
吡嗪酰胺
375(3.2)
64(8.1)
440(3.4)
527(2.7)
45(3.8)
577(2.8)
链霉素
1829(9.7)
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192(15.6)
2040(10.0)
1553(4.3)
109(4.9)
1677(4.3)
盐酸乙胺丁醇
484(2.4)
91(7.1)
577(2.6)
745(1.8)
74(3.1)
824(1.9)
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异烟肼及利福平
392(1.9)
146(11.4)
540(2.4)
780(1.9)
108(4.4)
893(2.0)
一种第一线药物
3624(17.6)
407(31.5)
4069(18.4)
4185(10.1)
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408(16.8)
4631(10.4)
任何药物
3720(18.0)
410(31.7)
4169(18.8)
4340(10.4)
420(17.2)
4799(10.8)
*分离株至少对所列药物耐药，但也可能对其它药物耐药。在总例数中包括病史不明的患者
+总耐药百分比国外出生者高于国内出生者(对无TB病史患者及总例数，利福平除外；对无TB病史患者，异烟肼、利福平除外)；卡方检验，P<0.05
总耐药百分比有TB病史者高于无TB病史者(对美国出生的患者，链霉素除外)；卡方检验，P<0.05, http://www.100md.com
表4 不同出生国患者耐药分离株的分布，美国，1993-1996* 出生国家
(按照药物的具有耐药菌株的病例数(%)
异姻肼
利福平
异姻肼和利福平
链霉素
墨西哥
487(9.8)
150(3.0)
105(2.1)
386(9.3)
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菲律宾
421(14.7)
78(2.7)
61(2.1)
203(7.5)
越南
494(18.3)
52(1.9)
50(1.9)
556(22.0)
中国
146(11.7)
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36(2.9)
33(2.7)
100(8.3)
海地
150(15.0)
34(3.4)
24(2.4)
46(4.7)
印度
112(10.9)
19(1.8)
16(1.6)
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72(7.4)
南韩
135(15.6)
36(4.2)
32(3.7)
57(7.0)
*分离株至少对所列出药物耐药，但也可能对其它药物耐药
来美定居前(来自墨西哥、菲律宾和越南)无TB发作病史，定居后始诊断TB者，定居时间与耐药率的关系见表5。其中约40%的墨西哥患者，25%的菲律宾和越南患者定居时间不明。墨西哥、菲律宾、越南患者中位定居时间分别为7、3与2年。定居时间≤1年的患者(来自墨西哥和越南)对异烟肼和利福平的双重耐药率至少为定居>1年者的两倍。
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HIV状态与耐药率
在年龄25～44岁的患者中，6 442例(24%)HIV阳性，6 855例(22%)HIV阴性，14 227例HIV状态不明。HIV状态报告结果因地区而异。例如California州100%的患者HIV状态不明，Florida州为50%，纽约市为30%。在美国出生的患者，对一线药物的耐药率HIV阳性者高于HIV阴性者及HIV状态不明者(表6)。国外出生的HIV阳性的患者单纯对利福平耐药以及同时对异烟肼及利福平耐药的发生率均较高。与HIV阴性者相比，不分出生国，HIV阳性者对利福平的单纯耐药率(2.6%)高于HIV阴性的患者(0.2%)。无TB病史的患者，其耐药率趋势与HIV状态的相关性也相似。大概有31%HIV阳性患者、14% HIV阴性患者以及10%HIV状态不明的患者居住在纽约市。如果把纽约市的病例除外，美国出生的HIV阳性患者对异烟肼(8.5%比5.3%；P<0.001)、利福平(6.5%比1.3%；P<0.001)以及同时对异烟肼和利福平的耐药率(3.5%比1.0%；P<0.001)均较HIV阴性者为高。美国国外出生的患者，HIV阳性者对利福平的耐药率亦高于HIV阴性者(4.6%比2.6%；P=0.02)，但同时对异烟肼和利福平的耐药率则无显著差异(2.7%比2.4%；P=0.70)。
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Logistic回归模型
异烟肼耐药无条件logistic回归模型见表7。所有过去用单变量与部分分层分析评价的危险因子都保持显著性。在调整后模型，所有因子的相关强度均有所下降。在模型中加入种族/人种变量可使国外出生的相关强度降低。65岁以下的人和亚洲/太平洋岛国人具有较高的耐药危险性。同时对异烟肼和利福平耐药的模型显示，最强的预测因子为结核病史和纽约市居民。在调整后模型，国外出生与MDR TB的危险无相关性。在此模型加入报告年份证实，4年来MDR TB的发生已有所下降。
表5 不同出生国和在美定居年限与具有耐药分离株的新结核病例数及百分比，1993-1996* 定居
年限
耐受异烟肼例数(%)
耐受异烟肼与利福平例数(%)
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(耐受链霉素例数(%)
墨西哥
菲律宾
越南
墨西哥
菲律宾
越南
墨西哥
菲律宾
越南
≤一年
100(11.9)
129(16.1)
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155(18.8)
32(3.8)
17(2.1)
19(2.3)
77(10.9)
54(7.1)
188(24.8)
>一年
197(9.1)+
156(13.9)
184(17.5)
26(1.2)+
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15(1.3)
9(0.9)
151(8.5)
73(6.9)
208(20.9)
未明
131(7.8)+
88(11.8)+
104(16.6)
21(1.2)+
10(1.3)
5(0.8)+
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122(8.6)
51(7.2)
106(18.0)+
*分离株至少对所列药物耐药，但也可能对其它药物耐药
+与定居美国不足1年的病例相比，卡方检验P<0.05
表6 出生地和HIV状态与耐药患者的例数和百分比，1993-1996* 药物
例数(%)
美国出生者
国外出生者+
HIV阳性
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HIV阴性
未明
HIV阳性
HIV阴性
未明
异烟肼
622(11.5)
227(5.7)
520(6.9)
124(13.0)
248(13.4)
877(13.5)
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利福平
501(9.3)
66(1.7)
209(2.8)
67(7.0)
60(3.3)
187(2.9)
吡嗪酰胺
149(5.1)
38(2.1)
75(2.2)
21(3.2)
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34(2.8)
150(4.1)
链霉素
322(6.8)
146(4.1)
324(5.0)
70(7.9)
182(10.3)
696(11.8)
盐酸乙胺丁醇
215(4.0)
61(1.6)
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146(2.0)
43(4.6)
58(3.2)
164(2.6)
异烟肼和利福平
344(6.4)
55(1.4)
129(1.7)
45(4.7)
56(3.0)
148(2.3)
单独利福平
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138(2.6)
10(0.3)
62(0.8)
21(2.2)
3(0.2)
31(0.5)
*分离株至少对所列药物耐药，但也可能对其它药物耐药。HIV代表人免疫缺陷病毒
+HIV阳性患者与HIV阴性以及不明状态患者比较，卡方检验P<0.05，但对异烟肼和吡嗪酰胺试验国外出生者除外，HIV阳性与HIV阴性患者比较乙胺丁醇试验除外
这些数字的计算仅限于用异烟肼、利福平和乙胺丁醇加或不加链霉素作耐药试验者。耐受单个药物的分离株对利福平耐药但对其它一线药物敏感, http://www.100md.com
初期方案中4种一线药物的使用
1993～1996年，70 336例报告了 初期治疗方案。这些病例处方使用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇或链霉素(IRZE/S)的百分比从1993年的47%上升至1996年的73%。如仅将无TB病史患者异烟肼耐药率至少为4%的州包括在内，4年来的百分比分别为49%、66%、72%和76%。4年来所有对异烟肼耐药的病例(分别为58%、71%、74%和77%)初期治疗均采用包括IRZE/S的方案。
在1996年，使用IRZE/S初期治疗方案的病例以15～44岁者最多(81%)，0～4岁和65岁以上者最少，均为55%。无TB病史者使用IRZE/S方案的百分比与有TB病史者无显著差异(73%比72%；P=0.60)。与美国出生的患者比较，外国出生的患者更多使用IRZE/S方案(80%比68%，P<0.001)；然而，即使是按出生国分层分析，有TB病史者仍无较多使用IRZE/S方案(包括4种一线药物)的趋势。使用IRZE/S方案的百分比因地而异，少者<25%(即Alabama州、Arkansas州和Wyoming州)，多者>85%(即Alaska州、DC、Maryland州、Nevada州、New Hamshire州、纽约州和纽约市)。
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表7 异烟肼耐药logistic回归模型，美国，1993-1996* 危险因子
调整后OR(95%CI)
结核病史
有
2.6(2.4-2.9)
无
1.0(…)
年龄(岁)
0-14
1.7(1.4-2.2)
15-24
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2.0(1.8-2.2)
25-44
1.8(1.6-1.9)
45-64
1.4(1.3-1.6)
≥65
1.0(…)
出生国家
美国以外
1.5(1.4-1.6)
美国
1.0(…)
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居住地
纽约市
1.6(1.5-1.8)
美国其它地区
1.0(…)
种族/人种
亚洲/太平洋岛国
1.7(1.5-1.9)
西班牙裔人
1.1(1.03-1.3)
非西班牙裔黑人
0.8(0.7-0.9)
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非西班牙裔白人
1.0(…)
HIV状态
阳性
1.6(1.4-1.8)
不明
1.0(0.9-1.1)
阴性
1.0(…)
*分离株至少对所列药物耐药，但也可能对其它药物耐药。OR代表优势比；CI代表可信区间；省略号(…)为不可应用；HIV为人免疫缺陷病毒
评论
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我们的结果证实，在美国，抗TB药物耐药性仍然是一个严重的公共卫生问题。研究期间(1993～1996)，我们观察到患者对异烟肼的耐药性以及对异烟肼和利福平的双重耐药性均有轻度下降。由于方法学不同，我们不能将其与从前的调查结果比较。然而，与最近的调查(1991年和1992年第一季度报告的TB病例)相比，结核杆菌对异烟肼的耐药性相对保持稳定。此外，MDR TB的百分比已明显降低，虽然该比例受到纽约市耐药率明显下降的显著影响。据纽约市报告，美国MDR TB患者从1991年第一季度的62%降至1996年的30%。对耐药发生率和趋势的解释必须考虑不同地区TB流行病学的变化特点。然而，应当清楚的是，必须保证TB的控制力度以便限制获得性耐药的发生及耐药菌株的传播。90年代初期纽约市TB的流行证明，削弱TB的控制可导致灾难性后果。然而，如果加强领导、投入足够资金并强调控制TB的基本原理，我们亦可使情况显著改善，包括取得MDR TB患者数量下降44%的成绩5。此外，地方卫生部门还须对MDR菌株感染者迁移流入引起的MDR TB有所准备。1991年第一季度仅13个州和纽约市报告有MDR TB病例；而1993～1996年则有42个州、纽约市和DC报告了MDR TB病例。全国监测材料还证实国外出生的患者、HIV阳性的患者以及有TB病史的患者耐药发生率较高。4种一线药物在初期治疗方案的使用过去4年来已有改善。但是鉴于异烟肼耐药率高达4%以上的范围，故仍应进一步推行4联药物作为初始治疗方案。
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在解释这些结果时要考虑几个问题。药物敏感试验是在多个试验室进行的。此外，由于未收集临界浓度和试验方法方面的信息，所以有关耐药株的定义尚未标准化。然而，质量控制方面的微小变异对总体评价并无影响。CDC、美国胸科学会以及州和地区公共卫生实验室主任协会正在致力于实验标准的改善。
我们认为这些资料是有代表性的。但是，在解释这些分析材料时，须考虑HIV状态报告不完全(特别是在某些艾滋病患者高发TB的地区15，如California州、Florida州和纽约市)以及外国出生者在美定居年限报告不完全这两项因素。TB病史与耐药性升高强烈相关提示，这些患者大多数曾接受治疗。然而，其中少数人亦可能为再感染耐药菌株所致，就象在HIV感染患者以及露宿者报告的那样16，17。而且，在某些亚组(如国外出生者)确定TB病史相当困难，后者亦可能为国外出生者耐药率较国内出生者为高的原因之一。
关于初始治疗方案的选择，现行CDC-ATS指南18建议需考虑原发性异烟肼耐药的社区和个体因素(包括出生国、抗结核药物治疗史以及与耐药患者的接触史)。由于TB感染可能获自过去或在其它社区获得，因此临床医师在考虑个体的危险因素时，应注意耐药性的个人危险因素可能比患者所居社区的耐药水平更为重要。其它未在CDC-ATS指南提及但可提高耐药危险性并为本文及其它研究结果支持的因素包括年轻7，9，11和HIV阳性状态19。我们发现在全美国无TB病史的患者至少4%对异烟肼耐药；因此，除非资料证明当地异烟肼的耐药药很低，多数地区临床医师均应考虑联合采用4种一线药物作为初始治疗方案。
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除了HIV流行和国外出生者TB病例增加外，MDR TB的出现是当前控制TB努力的最大挑战。TB与HIV的相互作用可能在多年内改变两者的流行病学。HIV阳性患者感染结核分支杆菌后迅速发展为活动性病变，可在缺乏高TB可疑指数的情况下加速结核的传播。在耐药的情况下，延迟实施正确治疗的影响进一步扩大。最近有报告20，23指出，特异性耐药(即单纯对利福平耐药)可能为HIV阳性者特有。我们发现HIV阳性病例对利福平的耐药率比HIV阴性病例至少高10倍。由于利福平在短疗程抗TB方案中极为重要，因此CDC正在进行进一步的研究，以便对此问题作出评价、阐述。
在美国及世界各地(包括拉丁美洲和东南亚)的研究24，28，均发现TB患者的耐药率较高。我们的结果证实，美国国外出生的患者对异烟肼和链霉素的耐药率较高。有两个因素可以导致这样的结果：在美国居住的中位年限和过去TB病史的鉴定。定居时间较短的来自墨西哥、菲律宾及越南的患者耐药率较高，这表明他们感染的耐药结核分支杆菌可能源于原居住国。考虑出生国和在美定居年限，对国外出生患者耐药性的估计有一定帮助。为了避免MDR TB的发生，重要的是要提高对异烟肼耐药的警惕性，确保治疗方案的充分监督，要使用4种一线药物。对来自高耐药发展中国家的TB感染者，在制定预防方案时，则需确定他们是否具有高耐药性。CDC正在协助世界卫生组织并与一些国家合作，以便对这些国家的TB患者以及准备移民到美国者的耐药性作出评估。
总之，通过全国监测，现在我们已对大多数有培养阳性结果的TB患者的耐药程度作出准确估计。时间趋势有助于控制TB成效的评价。过去许多年来TB病例的总数已经减少。全国耐药性监测资料有助于进一步反映控制TB努力的成效。很明显，当前的异烟肼耐药水平要求我们在美国大多数地方仍应继续使用4种药物作为初始的治疗，以防止MDR TB的进一步发展。
JAMA 1997；278：833～837
(参考文献从略), 百拇医药