革兰阳性细菌的耐药机制及其治疗对策
作者：汪复
单位：200040 上海医科大学附属华山医院抗生素研究所
关键词：
中华医学杂志980330
近年来，革兰阳性菌感染有增多趋势，其对各种抗菌药物的耐药性亦见增多，因而日益成为临床上的重要课题。据全美43个医学中心1994年的统计资料，菌血症的病原中革兰阳性菌占59.6%，其中葡萄球菌属占38.6%，链球菌属(包括肺炎球菌)占12.7%，肠球菌属占8.3%。欧洲重症监护病房内(1995年)感染患者约30%由金黄色葡萄球菌(简称金葡菌)引起，其中60%为甲氧西林耐药株；19%由凝固酶阴性葡萄球菌(CNS)所致[1]。国内上海地区细菌耐药性监测资料，革兰阳性菌约占临床分离菌的20%～25%。在菌血症的病原中革兰阳性菌约占1/3～1/2(33%～53%)，其中最多见的是凝固酶阴性葡萄球菌、金葡菌和肠球菌属[2，3]。
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诱发因素为：(1) 医院中各种免疫缺陷患者和粒细胞减低的患者增多；(2) 各种留置静脉导管、留置导尿管，腹腔和脑室内引流装置等在临床上的广泛应用；(3) 近年来具有强大抗革兰阴性杆菌抗生素的广泛应用造成的选择性压力，使某些革兰阳性菌得以大量生长繁殖，耐药性亦不断增加[1]。近年来临床上革兰阳性菌的变迁主要表现为：(1) 金葡菌尤其甲氧西林耐药株感染的发生率增多；(2) 由CNS引起的感染增多；(3) 耐青霉素肺炎球菌在世界范围，包括许多国家和地区中传播；(4) 出现了耐糖肽类(万古霉素、壁霉素)和耐其他抗生素的肠球菌属，尤其屎肠球菌；(5) 出现了耐青霉素和头孢菌素类的草绿色链球菌属[4]。现就葡萄球菌、肺炎球菌和肠球菌耐药性的有关问题作一简述。
一、耐甲氧西林葡萄球菌
自1961年英国首次报道甲氧西林耐药金葡菌(MRSA)后，世界各国大部分地区已有许多报道。目前，MRSA已成为院内感染的严重问题。据上海医科大学附属华山医院资料：该院1980年前MRSA占金葡菌的5%，1985年～1986年为24%，1992年以后为50%～70%。MRSA除甲氧西林外，对所有β内酰胺类抗生素(包括青霉素类、头孢菌素类、其他不典型β内酰胺类)、大环内酯类、四环素类、林可霉素、氯霉素、庆大霉素等均可耐药，造成治疗上的难题[2，5]。
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耐药机制是细菌产生一种特殊的青霉素结合蛋白PBP2a(或PBP2′)，分子量为78 000的蛋白质，与β内酰胺类抗生素的亲和力减低，因而产生耐药性。该PBP2a由mecA基因编码，每一MRSA菌株都有mecA基因，而敏感株则无。mecR1和mecI是控制基因，通过抑制mecA的转录，决定PBP2a的合成水平而控制细菌的耐药程度；此外，在细菌基因组中还存在着辅助基因femA、femB、femC和femD，与甲氧西林耐药性的表达有关。这些辅助基因与mecA基因的协调作用，产生对β内酰胺类的高度耐药性[6，7]。
此外，临床上还发现一些临界性耐药葡萄球菌，最低抑菌浓度(MIC)为：甲氧西林4 μg/ml，苯唑西林2 μg/ml。其耐药机制可能为：(1) 细菌产生β内酶胺酶的量过多，如加入β内酰胺酶抑制剂，可使细菌转呈敏感；(2) PBP结构改变，影响β内酰胺类抗生素与多种PBP的结合。此种菌株的PBP4产量增加，形成低度内源性耐药；(3) 个别菌株能产生另一种β内酰胺酶水解甲氧西林。上述各种临界耐药菌并不产生PBP2a，也并非对全部β内酰胺类抗生素耐药[7，8]。
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由于MRSA耐药性的不均一性，常可影响检测的结果。甲氧西林耐药的判定标准为：甲氧西林MIC≥16μg/ml，或纸片法(5 μg/片)的抑菌圈≤9 mm；苯唑西林MIC≥4 μg/ml，或纸片法(1 μg/片)抑菌圈≤10 mm。也可采用含盐琼脂筛选，将细菌接种在含4% NaCl和苯唑西林6μg/ml的M-H琼脂平板上，35℃培养24小时有菌落生长者即甲氧西林耐药菌。凡属MRSA，实验室均应报告为对所有青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、碳头孢烯类和β内酰胺类-酶抑制剂复合制剂耐药，不管其MIC值或抑菌圈的大小，以免误导临床用药[7]。
万古霉素不应常规地用作治疗葡萄球菌感染的首选药物。抗菌药物的选用应根据该医院MRSA发生率的高低和感染的严重程度而定。对于甲氧西林敏感株(MSSA)所致感染，常用抗菌药如苯唑西林、β内酰胺类+酶抑制剂复方、头孢唑啉、林可霉素、环丙沙星等仍有良好疗效。MRSA所致轻度感染如脓皮病、蜂窝组织炎等可选用SMZ-TMP、环丙沙星、利福平口服，(后者疗程不超过1周)，结合局部用药(如莫匹罗星、杆菌肽)及外科引流等。MRSA引起的严重感染以万古(去甲万古)霉素为首选，壁霉素亦可采用，但应用不太普遍。严重病例尚可用万古霉素与磷霉素、克林霉素、SMZ-TMP、利福平等联合应用；对MRSA所致心内膜炎可用万古霉素与利福平、氨基糖苷类联合应用。莫匹罗星(mupirocin)油膏局部应用对消除带菌状态有效[1，7，9]。
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二、耐药性肠球菌
近年来肠球菌已逐渐成为临床重要的致病菌之一。据全美医院感染监测资料，肠球菌占常见病原菌的第4位，并可引起菌血症、尿路感染、腹腔感染、心内膜炎等严重感染。在肠球菌属中，粪肠球菌占80%以上，屎肠球菌约占10%。1988年英国首次报道耐万古霉素粪肠球菌和屎肠球菌。1993年美国报道耐万古霉素肠球菌已由1979年的0.3%上升至7.9%。国内报告耐万古霉素肠球菌约5%～6%[2，10]。
肠球菌属对青霉素具固有的低度耐药性，该菌并通常为耐受性菌株(MBC/MIC>32)。其耐药机制主要为细菌产生一种特殊的PBP5，与青霉素亲和力减低而导致耐药，多见于屎肠球菌。此外，细菌偶可产生大量青霉素酶引起耐药，但通常用头孢硝噻吩不易获阳性结果。肠球菌对氨基糖苷类耐药性有2种：(1) 中度耐药(MIC 62～500 μg/ml)，由于细胞壁渗透性改变，但对青霉素与链霉素联合时敏感；(2) 高度耐药(MIC≥1000μg/ml)，由于细菌产生APH(2′′)-AAC(6′)钝化酶，此种菌株对青霉素+氨基糖苷类仍耐药。因此，测定肠球菌对氨基糖苷类耐药程度，对于临床用药有重要参考意义[10，11]。
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肠球菌对万古霉素的耐药性有3种：(1) VanA型，对万古霉素和壁霉素均高度耐药，由Van A基因编码；(2) VanB型，对万古霉素呈不同程度耐药，MIC 4～1 024 μg/ml，对壁霉素敏感，由Van B基因编码，存在于染色体；(2) Van C型，由Van C基因编码，存在于染色体，少见，无临床重要性。Van A位于10.8Kb的转座子Tn 1 546，该转座子同时编码9种多肽类：ORF1、ORF2、VanR、Van S、Van H、 Van A、Van X、Van Y、Van Z。Van H基因编码的酶催化丙酮酸使转变成D乳酸，而Van A是一种D-丙氨酰-D-乳酸连接酶，可利用D乳酸为基质，产生D-丙氨酰-D-乳酸，后者取代了正常的胞壁粘肽成分 D-丙氨酰-D-丙氨酸，结合至粘肽结构中，造成对万古霉素的耐药性。Tn 1 546上的Van Y(羧肽酶结构基因)与其他基因共同协调作用，使结构已改变的粘肽前体D-丙氨酰-D-乳酸占主要地位，有利于耐药性的表达，Van X是糖肽类耐药性的表达必须的基因[10～12]。
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Van B与Van A的耐药机制相似，该菌株对壁霉素仍敏感，因为壁霉素不能诱导合成Van B蛋白和其他必须的酶。
耐万古霉素肠球菌常同时对氯霉素、红霉素、四环素等多种抗生素耐药，耐药基因通过质粒或转座子在不同菌种间转移。最近已证实万古霉素耐药性可从肠球菌转移至葡萄球菌，因此，许多学者预测耐万古霉素金葡菌的出现只是时间问题。
肠球菌的药敏测定应包括青霉素(或氨苄西林)、庆大霉素、链霉素、万古霉素。对于氨基糖苷类只需筛选出高耐菌株(庆大霉素MIC≥500 μg/ml，链霉素MIC≥1 000 μg/ml)。血和脑脊液的分离菌宜用头孢硝噻吩法测定其是否产β内酰胺酶。尿中分离菌应加测呋喃妥因、氟喹诺酮类和四环素。方法宜采用琼脂扩散法或稀释法，自动化药敏装置的结果不可靠。药敏结果判断标准：MIC≤4 μg/ml为敏感；8～16 μg/ml中敏；≥32 μg/ml耐药[10]。
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耐糖肽类肠球菌严重感染目前尚无满意可靠的治疗方法。氟喹诺酮类环丙沙星、左氧氟沙星等对肠球菌有较强作用(MIC<2 μg/ml)，但临床应用后细菌旋转酶可迅速发生突变产生耐药性；新的品种如trovafloxacin、Du6859a等体外有较强抗菌活性，但临床疗效有待验证。新生霉素与环丙沙星联合应用有个别报道有效。壁霉素治疗Van B型和Van C型耐药菌感染有效。多重耐药肠球菌所致严重感染宜根据药敏试验结果和临床情况加以选用[11](附表)。
附表 严重耐万古霉素肠球菌
感染的抗菌药物选用 耐药类型
治疗药物选择
Van A型
非青霉素耐药，非
氨基糖苷类高耐株
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青霉素+庆大霉素
耐青霉素，非氨基
糖苷类高耐株
青霉素/头孢曲松+万古(壁)霉素+庆大霉素，新生霉素+氟喹诺酮，环丙沙星+庆大霉素
Van B型
非氨基糖苷类高
耐株
壁霉素+庆大霉素
氨基糖苷类高
耐株
壁霉素；新生霉素+氟喹诺酮类
, http://www.100md.com 多重耐药性肠球菌
目前尚无有效治疗
三、耐青霉素肺炎球菌
肺炎球菌是引起重危院外感染的最重要的病原菌，据估计全球每年死于严重肺炎球菌感染者约300万～500万人。美国每年约50万例肺炎球菌肺炎，5万例菌血症、5 000～6 000例脑膜炎和600万例中耳炎[13]。长期以来肺炎球菌对青霉素高度敏感，MIC0.005～0.01 μg/ml。1967年澳大利亚首次报道耐青霉素肺炎球菌，MIC为0.5 μg/ml，此后不断有零星报道。1977年南非报道多重耐药肺炎球菌爆发流行，该菌除青霉素外，并对四环素、红霉素、氯霉素、克林霉素、链霉素、利福平等耐药。此后世界许多国家和地区均有报道，且耐药率迅速上升，如西班牙1989年的耐药率为44%，目前，美国的耐药株约占20%。主要危险因素为长期密切接触、抗生素广泛应用、幼龄儿童、住院患者等[14]。
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耐药机制是肺炎球菌PBP改变，使其与青霉素的亲和力减低。肺炎球菌有6种PBP：1a、1b、2x、2a、2b和3，其中PBP 2b最重要，如PBP2b受到抑制即导致细菌溶解和死亡。PBP的改变在9V、19A、9L、23F和6B血清型最常见。不同耐药菌株其PBP的改变数和分子量不同，因而构成不同的PBP类型。同一PBP类型的菌株，其血清型、耐药谱和地理分布等特点均相似。在高耐菌株中(MIC≥2 μg/ml)可有多达4种PBP均发生了改变。细菌通过遗传转化过程，识别、吸收并整合来自异种细菌(可能为草绿色链球菌)的DNA片段[14，15]。
80年代后又出现了耐第三代头孢菌素的菌株，产生的机制为：(1) 青霉素和其他β内酰胺类的选择性压力产生的突变株，其PBP2X与PBP2b发生改变；(2) 头孢菌素的选择作用使PBP2X(550区氨基酸和PBP1a发生改变[14]。耐青霉素肺炎球菌耐药性的传播主要通过接合性转座子Tn1545，后者并可同时传递红霉素、四环素等多种耐药基因；亦可通过转化传递[13]。
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药敏试验可先用苯唑西林纸片(1μg/ml)筛选，后用稀释法测青霉素的MIC；亦可用E测定法，包括青霉素、四环素、红霉素、万古霉素、头孢噻肟(或头孢曲松)。药敏试验的判断标准：青霉素MIC≤0.03 μg/ml为敏感，0.12～1.0μg/ml中敏，≥2 μg/ml为耐药。青霉素敏感株(包括MIC为0.06 μg/ml)通常对氨苄西林、阿莫西林、阿莫西林/克拉维酸、头孢克洛、头孢噻肟(和头孢曲松)、头孢呋辛及口服第三代头孢菌素、亚胺培南均敏感，但对青霉素中敏感株及耐药株感染不推荐用上述药物 (除头孢噻肟、头孢曲松及头孢呋辛酯外)[13，16]。
耐青霉素肺炎球菌感染的治疗主要取决于感染的部位和种类。鉴于临床上高耐菌株极为少见，该菌所致肺炎用青霉素(或氨苄西林)大剂量静脉治疗仍可获满意疗效。临床试验结果上述药物治疗青霉素敏感或耐药菌所致菌血症或肺炎患者，临床疗效和病死率均无显著差异。该菌所致中耳炎可采用大剂量阿莫西林口服；有合并流感杆菌感染的可能时亦可用阿莫西林/克拉维酸；高耐菌株所致中耳炎应选用头孢曲松注射剂。脑膜炎病例宜用第三代头孢菌素如头孢噻肟或头孢曲松；由高耐菌株所致者应加用万古霉素或利福平；美罗培南(meropenem)、头孢匹罗(cefpirome)、trovafloxacin等的疗效尚待验证[14，16]。
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新近开发研制的许多抗菌药物对耐青霉素肺炎球菌、MRSA和多重耐药肠球菌亦具良好作用。如左氧氟沙星、Du6859a、(Bay12-8039糖肽类MDL 63246、Ramoplanin[17]、链阳性菌素(streptogramin)[18，19]、甘氨酰环素(glycylcycline)；晚霉素及其衍生物MDL27899等，但尚在进一步临床研究中。
参考文献
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19 Vannuffel P, Cocito C. Mechanism of action of streptogramins and macrolides. Drugs, 1996, 51 (suppl 1)：20-30.
(收稿：1997-04-23)
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单位：200040 上海医科大学附属华山医院抗生素研究所
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中华医学杂志980330
近年来，革兰阳性菌感染有增多趋势，其对各种抗菌药物的耐药性亦见增多，因而日益成为临床上的重要课题。据全美43个医学中心1994年的统计资料，菌血症的病原中革兰阳性菌占59.6%，其中葡萄球菌属占38.6%，链球菌属(包括肺炎球菌)占12.7%，肠球菌属占8.3%。欧洲重症监护病房内(1995年)感染患者约30%由金黄色葡萄球菌(简称金葡菌)引起，其中60%为甲氧西林耐药株；19%由凝固酶阴性葡萄球菌(CNS)所致[1]。国内上海地区细菌耐药性监测资料，革兰阳性菌约占临床分离菌的20%～25%。在菌血症的病原中革兰阳性菌约占1/3～1/2(33%～53%)，其中最多见的是凝固酶阴性葡萄球菌、金葡菌和肠球菌属[2，3]。
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诱发因素为：(1) 医院中各种免疫缺陷患者和粒细胞减低的患者增多；(2) 各种留置静脉导管、留置导尿管，腹腔和脑室内引流装置等在临床上的广泛应用；(3) 近年来具有强大抗革兰阴性杆菌抗生素的广泛应用造成的选择性压力，使某些革兰阳性菌得以大量生长繁殖，耐药性亦不断增加[1]。近年来临床上革兰阳性菌的变迁主要表现为：(1) 金葡菌尤其甲氧西林耐药株感染的发生率增多；(2) 由CNS引起的感染增多；(3) 耐青霉素肺炎球菌在世界范围，包括许多国家和地区中传播；(4) 出现了耐糖肽类(万古霉素、壁霉素)和耐其他抗生素的肠球菌属，尤其屎肠球菌；(5) 出现了耐青霉素和头孢菌素类的草绿色链球菌属[4]。现就葡萄球菌、肺炎球菌和肠球菌耐药性的有关问题作一简述。
一、耐甲氧西林葡萄球菌
自1961年英国首次报道甲氧西林耐药金葡菌(MRSA)后，世界各国大部分地区已有许多报道。目前，MRSA已成为院内感染的严重问题。据上海医科大学附属华山医院资料：该院1980年前MRSA占金葡菌的5%，1985年～1986年为24%，1992年以后为50%～70%。MRSA除甲氧西林外，对所有β内酰胺类抗生素(包括青霉素类、头孢菌素类、其他不典型β内酰胺类)、大环内酯类、四环素类、林可霉素、氯霉素、庆大霉素等均可耐药，造成治疗上的难题[2，5]。
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耐药机制是细菌产生一种特殊的青霉素结合蛋白PBP2a(或PBP2′)，分子量为78 000的蛋白质，与β内酰胺类抗生素的亲和力减低，因而产生耐药性。该PBP2a由mecA基因编码，每一MRSA菌株都有mecA基因，而敏感株则无。mecR1和mecI是控制基因，通过抑制mecA的转录，决定PBP2a的合成水平而控制细菌的耐药程度；此外，在细菌基因组中还存在着辅助基因femA、femB、femC和femD，与甲氧西林耐药性的表达有关。这些辅助基因与mecA基因的协调作用，产生对β内酰胺类的高度耐药性[6，7]。
此外，临床上还发现一些临界性耐药葡萄球菌，最低抑菌浓度(MIC)为：甲氧西林4 μg/ml，苯唑西林2 μg/ml。其耐药机制可能为：(1) 细菌产生β内酶胺酶的量过多，如加入β内酰胺酶抑制剂，可使细菌转呈敏感；(2) PBP结构改变，影响β内酰胺类抗生素与多种PBP的结合。此种菌株的PBP4产量增加，形成低度内源性耐药；(3) 个别菌株能产生另一种β内酰胺酶水解甲氧西林。上述各种临界耐药菌并不产生PBP2a，也并非对全部β内酰胺类抗生素耐药[7，8]。
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由于MRSA耐药性的不均一性，常可影响检测的结果。甲氧西林耐药的判定标准为：甲氧西林MIC≥16μg/ml，或纸片法(5 μg/片)的抑菌圈≤9 mm；苯唑西林MIC≥4 μg/ml，或纸片法(1 μg/片)抑菌圈≤10 mm。也可采用含盐琼脂筛选，将细菌接种在含4% NaCl和苯唑西林6μg/ml的M-H琼脂平板上，35℃培养24小时有菌落生长者即甲氧西林耐药菌。凡属MRSA，实验室均应报告为对所有青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、碳头孢烯类和β内酰胺类-酶抑制剂复合制剂耐药，不管其MIC值或抑菌圈的大小，以免误导临床用药[7]。
万古霉素不应常规地用作治疗葡萄球菌感染的首选药物。抗菌药物的选用应根据该医院MRSA发生率的高低和感染的严重程度而定。对于甲氧西林敏感株(MSSA)所致感染，常用抗菌药如苯唑西林、β内酰胺类+酶抑制剂复方、头孢唑啉、林可霉素、环丙沙星等仍有良好疗效。MRSA所致轻度感染如脓皮病、蜂窝组织炎等可选用SMZ-TMP、环丙沙星、利福平口服，(后者疗程不超过1周)，结合局部用药(如莫匹罗星、杆菌肽)及外科引流等。MRSA引起的严重感染以万古(去甲万古)霉素为首选，壁霉素亦可采用，但应用不太普遍。严重病例尚可用万古霉素与磷霉素、克林霉素、SMZ-TMP、利福平等联合应用；对MRSA所致心内膜炎可用万古霉素与利福平、氨基糖苷类联合应用。莫匹罗星(mupirocin)油膏局部应用对消除带菌状态有效[1，7，9]。
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二、耐药性肠球菌
近年来肠球菌已逐渐成为临床重要的致病菌之一。据全美医院感染监测资料，肠球菌占常见病原菌的第4位，并可引起菌血症、尿路感染、腹腔感染、心内膜炎等严重感染。在肠球菌属中，粪肠球菌占80%以上，屎肠球菌约占10%。1988年英国首次报道耐万古霉素粪肠球菌和屎肠球菌。1993年美国报道耐万古霉素肠球菌已由1979年的0.3%上升至7.9%。国内报告耐万古霉素肠球菌约5%～6%[2，10]。
肠球菌属对青霉素具固有的低度耐药性，该菌并通常为耐受性菌株(MBC/MIC>32)。其耐药机制主要为细菌产生一种特殊的PBP5，与青霉素亲和力减低而导致耐药，多见于屎肠球菌。此外，细菌偶可产生大量青霉素酶引起耐药，但通常用头孢硝噻吩不易获阳性结果。肠球菌对氨基糖苷类耐药性有2种：(1) 中度耐药(MIC 62～500 μg/ml)，由于细胞壁渗透性改变，但对青霉素与链霉素联合时敏感；(2) 高度耐药(MIC≥1000μg/ml)，由于细菌产生APH(2′′)-AAC(6′)钝化酶，此种菌株对青霉素+氨基糖苷类仍耐药。因此，测定肠球菌对氨基糖苷类耐药程度，对于临床用药有重要参考意义[10，11]。
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肠球菌对万古霉素的耐药性有3种：(1) VanA型，对万古霉素和壁霉素均高度耐药，由Van A基因编码；(2) VanB型，对万古霉素呈不同程度耐药，MIC 4～1 024 μg/ml，对壁霉素敏感，由Van B基因编码，存在于染色体；(2) Van C型，由Van C基因编码，存在于染色体，少见，无临床重要性。Van A位于10.8Kb的转座子Tn 1 546，该转座子同时编码9种多肽类：ORF1、ORF2、VanR、Van S、Van H、 Van A、Van X、Van Y、Van Z。Van H基因编码的酶催化丙酮酸使转变成D乳酸，而Van A是一种D-丙氨酰-D-乳酸连接酶，可利用D乳酸为基质，产生D-丙氨酰-D-乳酸，后者取代了正常的胞壁粘肽成分 D-丙氨酰-D-丙氨酸，结合至粘肽结构中，造成对万古霉素的耐药性。Tn 1 546上的Van Y(羧肽酶结构基因)与其他基因共同协调作用，使结构已改变的粘肽前体D-丙氨酰-D-乳酸占主要地位，有利于耐药性的表达，Van X是糖肽类耐药性的表达必须的基因[10～12]。
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Van B与Van A的耐药机制相似，该菌株对壁霉素仍敏感，因为壁霉素不能诱导合成Van B蛋白和其他必须的酶。
耐万古霉素肠球菌常同时对氯霉素、红霉素、四环素等多种抗生素耐药，耐药基因通过质粒或转座子在不同菌种间转移。最近已证实万古霉素耐药性可从肠球菌转移至葡萄球菌，因此，许多学者预测耐万古霉素金葡菌的出现只是时间问题。
肠球菌的药敏测定应包括青霉素(或氨苄西林)、庆大霉素、链霉素、万古霉素。对于氨基糖苷类只需筛选出高耐菌株(庆大霉素MIC≥500 μg/ml，链霉素MIC≥1 000 μg/ml)。血和脑脊液的分离菌宜用头孢硝噻吩法测定其是否产β内酰胺酶。尿中分离菌应加测呋喃妥因、氟喹诺酮类和四环素。方法宜采用琼脂扩散法或稀释法，自动化药敏装置的结果不可靠。药敏结果判断标准：MIC≤4 μg/ml为敏感；8～16 μg/ml中敏；≥32 μg/ml耐药[10]。
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耐糖肽类肠球菌严重感染目前尚无满意可靠的治疗方法。氟喹诺酮类环丙沙星、左氧氟沙星等对肠球菌有较强作用(MIC<2 μg/ml)，但临床应用后细菌旋转酶可迅速发生突变产生耐药性；新的品种如trovafloxacin、Du6859a等体外有较强抗菌活性，但临床疗效有待验证。新生霉素与环丙沙星联合应用有个别报道有效。壁霉素治疗Van B型和Van C型耐药菌感染有效。多重耐药肠球菌所致严重感染宜根据药敏试验结果和临床情况加以选用[11](附表)。
附表 严重耐万古霉素肠球菌
感染的抗菌药物选用 耐药类型
治疗药物选择
Van A型
非青霉素耐药，非
氨基糖苷类高耐株
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青霉素+庆大霉素
耐青霉素，非氨基
糖苷类高耐株
青霉素/头孢曲松+万古(壁)霉素+庆大霉素，新生霉素+氟喹诺酮，环丙沙星+庆大霉素
Van B型
非氨基糖苷类高
耐株
壁霉素+庆大霉素
氨基糖苷类高
耐株
壁霉素；新生霉素+氟喹诺酮类
, http://www.100md.com 多重耐药性肠球菌
目前尚无有效治疗
三、耐青霉素肺炎球菌
肺炎球菌是引起重危院外感染的最重要的病原菌，据估计全球每年死于严重肺炎球菌感染者约300万～500万人。美国每年约50万例肺炎球菌肺炎，5万例菌血症、5 000～6 000例脑膜炎和600万例中耳炎[13]。长期以来肺炎球菌对青霉素高度敏感，MIC0.005～0.01 μg/ml。1967年澳大利亚首次报道耐青霉素肺炎球菌，MIC为0.5 μg/ml，此后不断有零星报道。1977年南非报道多重耐药肺炎球菌爆发流行，该菌除青霉素外，并对四环素、红霉素、氯霉素、克林霉素、链霉素、利福平等耐药。此后世界许多国家和地区均有报道，且耐药率迅速上升，如西班牙1989年的耐药率为44%，目前，美国的耐药株约占20%。主要危险因素为长期密切接触、抗生素广泛应用、幼龄儿童、住院患者等[14]。
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耐药机制是肺炎球菌PBP改变，使其与青霉素的亲和力减低。肺炎球菌有6种PBP：1a、1b、2x、2a、2b和3，其中PBP 2b最重要，如PBP2b受到抑制即导致细菌溶解和死亡。PBP的改变在9V、19A、9L、23F和6B血清型最常见。不同耐药菌株其PBP的改变数和分子量不同，因而构成不同的PBP类型。同一PBP类型的菌株，其血清型、耐药谱和地理分布等特点均相似。在高耐菌株中(MIC≥2 μg/ml)可有多达4种PBP均发生了改变。细菌通过遗传转化过程，识别、吸收并整合来自异种细菌(可能为草绿色链球菌)的DNA片段[14，15]。
80年代后又出现了耐第三代头孢菌素的菌株，产生的机制为：(1) 青霉素和其他β内酰胺类的选择性压力产生的突变株，其PBP2X与PBP2b发生改变；(2) 头孢菌素的选择作用使PBP2X(550区氨基酸和PBP1a发生改变[14]。耐青霉素肺炎球菌耐药性的传播主要通过接合性转座子Tn1545，后者并可同时传递红霉素、四环素等多种耐药基因；亦可通过转化传递[13]。
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药敏试验可先用苯唑西林纸片(1μg/ml)筛选，后用稀释法测青霉素的MIC；亦可用E测定法，包括青霉素、四环素、红霉素、万古霉素、头孢噻肟(或头孢曲松)。药敏试验的判断标准：青霉素MIC≤0.03 μg/ml为敏感，0.12～1.0μg/ml中敏，≥2 μg/ml为耐药。青霉素敏感株(包括MIC为0.06 μg/ml)通常对氨苄西林、阿莫西林、阿莫西林/克拉维酸、头孢克洛、头孢噻肟(和头孢曲松)、头孢呋辛及口服第三代头孢菌素、亚胺培南均敏感，但对青霉素中敏感株及耐药株感染不推荐用上述药物 (除头孢噻肟、头孢曲松及头孢呋辛酯外)[13，16]。
耐青霉素肺炎球菌感染的治疗主要取决于感染的部位和种类。鉴于临床上高耐菌株极为少见，该菌所致肺炎用青霉素(或氨苄西林)大剂量静脉治疗仍可获满意疗效。临床试验结果上述药物治疗青霉素敏感或耐药菌所致菌血症或肺炎患者，临床疗效和病死率均无显著差异。该菌所致中耳炎可采用大剂量阿莫西林口服；有合并流感杆菌感染的可能时亦可用阿莫西林/克拉维酸；高耐菌株所致中耳炎应选用头孢曲松注射剂。脑膜炎病例宜用第三代头孢菌素如头孢噻肟或头孢曲松；由高耐菌株所致者应加用万古霉素或利福平；美罗培南(meropenem)、头孢匹罗(cefpirome)、trovafloxacin等的疗效尚待验证[14，16]。
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新近开发研制的许多抗菌药物对耐青霉素肺炎球菌、MRSA和多重耐药肠球菌亦具良好作用。如左氧氟沙星、Du6859a、(Bay12-8039糖肽类MDL 63246、Ramoplanin[17]、链阳性菌素(streptogramin)[18，19]、甘氨酰环素(glycylcycline)；晚霉素及其衍生物MDL27899等，但尚在进一步临床研究中。
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(收稿：1997-04-23)
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