自由基与消化系肿瘤
作者：孙贵银1,2 刘为纹1
单位：1第三军医大学附属西南医院消化科 重庆市 400038;2现在第三军医大学附属大坪医院肿瘤科 重庆市 400042
关键词：消化系统肿瘤/病因学；自由基/代谢；超氧化物歧化酶/代谢；DNA损伤；蛋白质类；综述文献
Subject headings digestive system neoplasmsSubject headings digestive system neoplasms/etiology; free radicals/metabolism; superoxide dismutase/metabolism; DNA damage; proteins; review literature
中国图书资料分类号 R 735
, http://www.100md.com
1 自由基的产生与清除
自由基是具有不配对价电子(即具有奇数电子)的原子、原子团、分子或离子，包括氧分子经氧化还原反应产生的超氧阴离子
、H2O2、羟自由基(·OH)、单线态氧(1O2)，乃至对应的氧化产物、过氧化脂质等. 机体内自由基主要来源于细胞生化反应，其次，紫外线照射、电离辐射和环境污染等因素也可诱发机体产生自由基. 高等生物体内约有1%的氧(3O2)经呼吸链旁路反应生成氧自由基. 这不仅说明自由基在生物机体内的广泛分布，也反映了在长期的生物进化过程中依然保留这些机制的生物学意义.
在生理情况下自由基不断产生，也不断被清除，使自由基浓度保持在产生与清除的动态平衡之中. 生物机体内存在着有效的自由基清除剂，包括清除活性氧的酶类和一些低分子化合物. 一般地，超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)、过氧化氢酶(catalase, CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(glutahione peroxidase, GSH-PX)主要清除、H2O2、LOOH；而·OH、1O2等寿命短(10-5S以下)的氧自由基主要由一些低分子化合物(如维生素A、维生素E、胡萝卜素类、维生素C、维生素B1、维生素B2、维生素K、黄酮类和某些未知物质)加以清除[1].
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虽然，自由基为正常生命活动的许多重要反应所必须，它参与生物活性物质的合成(如花生四烯酸合成前列腺素)，解毒反应，吞噬细胞杀灭细菌的活动等. 但是过量的氧自由基对机体的广泛损伤效应，与炎症、肿瘤、免疫性疾病及衰老等有密切关系.
2 自由基对生物大分子的损伤作用
2.1 自由基对DNA的损伤作用 研究证明自由基对DNA具有损伤作用[2，3]，自由基可引起细胞内DNA的氢链断裂、碱基降解和主链解旋，所有核酸成分均可受到自由基的攻击，这种损伤可被一些特殊机制修复，但也可造成永久性损伤. 所以，当细胞DNA受损伤时，可造成细胞生物学活性改变，甚至导致基因突变、肿瘤与细胞死亡. 自由基攻击脱氧核糖时可导致链断裂，但这类损伤可被DNA的修复系统所修复，然而，修复过的DNA突变率却远大于正常DNA的突变率. 有研究表明，氧浓度达200%时所引起的DNA链断裂程度相当于4.2 mmol/ L H2O2的损伤程度；香烟烟雾中的氢醌类物质是造成DNA原链断裂的重要成分；DNA分子中所含金属离子(如Fe3+与Cu2+)和H2O2反应产生的·OH是引起DNA链断裂的主要原因，而SOD、EDTA和1，10-phenanthroline等均能减轻这种损害. Bhat等发现可见光和分子氧可引起小牛胸腺DNA断裂，Fe2+、Fe3+与Cu2+可显著加快DNA的降解速度，也说明金属离子的存在，是DNA损伤的重要条件之一[3].
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目前，线粒体DNA的损伤已受到人们的重视[4]. 众所周知，线粒体是机体内重要的能量加工厂，内含产生活性氧的酶和非酶系统，但缺乏DNA修复系统，所以，也易受自由基攻击. 已证明线粒体脂质过氧化和线粒体DNA损伤密切相关.
2.2 自由基对蛋白质的损伤 自由基对蛋白质具有明显的损伤效应[1]. 病理情况下，自由基对蛋白质的损伤作用主要是修饰氨基酸残基，引起结构和空间构象变化，导致肽链断裂、聚合与交联. 近年来衰老、癌症与辐射损伤时患者血液中存在无活性SOD已有报告，可能是内源性氧自由基损伤SOD结构所致. 研究表明自由基是通过对抗蛋白酶及α1-抗胰蛋白酶结构中的甲硫氨酸残基的特异作用使其失活. 许多酶和受体分子上的活性基-巯基是氧自由基攻击的靶基因，自由基和巯基反应，可使酶和受体等的生物学活性降低，功能受损.有可能不直接攻击氨基酸，而通过歧化反应产生H2O2，进一步发生Fenton反应，生成·OH. Fenton式：+H2O—→·OH+OH-+1O2+Fe3+—→Fe2++1O2
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Fe2++H2O2—→Fe3++OH-+·OH
·OH是最强的氧化剂，能与所有的氨基酸反应，特别是含不饱和键与巯基的氨基酸(如组氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸和色氨酸等)更易遭受自由基的破坏，以致蛋白质的氨基酸链断裂.
2.3 自由基对其他大分子的毒性作用 已有研究证明活性氧对生物多糖、透明质酸、不饱和脂肪酸等发生损伤作用，氧自由基使单糖发生自氧化，从而促进蛋白质交联，导致蛋白聚合，可使基底膜增厚，引起一系列疾病发生. 不饱和脂肪酸是生物膜磷脂中的重要成分，若它受活性氧攻击，则红细胞、线粒体、微粒体、溶酶体等膜性结构均可被破坏.
3 自由基在消化系肿瘤发生中的作用
业已证明自由基在肿瘤的发生中具有重要作用[5-8]，消化系肿瘤亦与活性氧有密切关系[9-11].
, 百拇医药
1993年Beno et al[10]检测了68例胃粘膜标本中的CuZnSOD、CAT、GSH-PX含量，结果显示：与正常对照组相比表浅性胃炎组SOD和GSH-PX活性增高；轻、重度萎缩性胃炎两组无明显变化；胃部分切除术后残胃炎组SOD、CAT与GSH-PX活性亦增强，并认为酶活性增强是炎性胃粘膜中吞噬细胞产生大量活性氧的结果. 活性氧与化学致癌剂长期相互作用，能够促使胃癌前状态向肠型胃癌转化，尤其是残胃. 次年，Beno及其同事们又对胃癌前状态进行了研究，观察到CuZnSOD活性在残胃炎和胃腺瘤组织中增高；CAT活性在残胃炎组也升高；GSH-PX活性在残胃炎、萎缩性胃炎、增生性息肉和胃腺瘤中均增高[11]. 也有人研究了早期胃癌全血中SOD，结果是11例胃癌患者血中SOD活性显著低于8例非典型增生、30例普通胃病及32例对照组患者的SOD酶活性[12]. 日本学者Oka et al[13]采用免疫组织化学染色技术探讨了人正常胃粘膜和胃癌组织中CuZnSOD的表达，看到胃粘膜壁细胞、幽门腺细胞及肠化灶的胞浆和(或)核中呈现染色阳性颗粒；70例胃癌中有34例显示阳性反应. 而且，CuZnSOD染色强度(分级)与胃癌的组织类型有关，高分化腺癌阳性率高；低分化腺癌CuZnSOD染色阳性病例其生物学特征大多已发生弥漫浸润. 此结果表明某些类型的胃癌对活性氧有抵抗作用. 动物实验也表明自由基与胃癌的发生有密切关系. 我们曾检测97只Wistar大鼠不同胃粘膜病变组织中脂质过氧化物(LPO)含量，结果发现癌组织LPO含量显著高于异型增生、肠化与正常胃粘膜组织[14]. 上述研究证明自由基和胃癌的发生、发展密切相关.
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自由基还与肝癌[15]、食管癌及结肠癌[16，17]有关. 1994年Ahotupa et al[5]通过用Tamoxifen诱导大鼠肝癌分析了自由基与肝癌的关系，认为实验性大鼠肝癌的发生中GSH-ST具有重要作用. 肝癌的发生可能与SOD有关[15]. 张尔贤对食管癌高发的南澳岛的一项调查研究发现，南澳岛食管癌发生率高与当地居民的生活习惯有关. 他们喜食腌制或晒干的小鱼虾、腌芥菜(当地称为咸菜、酸碱菜)、咸萝卜干、鱼露(高盐腌制)等，大部分男居民有烟酒嗜好. 而这腌制品中含超氧阴离子；香烟烟雾中含有1×1012～5×1014自由基数/g，可损伤DNA而致癌；酒精易发生自由基反应，它可与体内固有的自由基或香烟烟雾中自由基作用后，产生乙氧基，对机体发生损害. 荷兰学者Mulder et al[16]就自由基和结肠癌的关系进行了研究，他们分析了人类正常结肠粘膜和20例结肠癌(手术切除标本)、47例腺瘤性息肉组织中CuZnSOD含量，观察到息肉与癌组织中CuZnSOD含量显著高于正常结肠粘膜；而且随着上皮细胞异型增生的程度加重、息肉直径增大和绒毛成分的出现息肉中CuZnSOD含量显著增大；但在结肠癌则未观察到CuZnSOD含量与结肠癌Dukes＇分级和分化程度有关. Yin et al[17]人的动物实验发现绿茶成分儿茶酸可通过增强组织中SOD活性预防实验性大肠癌的发生.
, http://www.100md.com
迄今为止，积累的证据已充分证明自由基与人类肿瘤的发生关系密切，可以认为活性氧自由基学说是肿瘤发生中促癌阶段的重要机制之一. 随着众多与自由基损伤有关疾病的揭示，许多关于模拟SOD的研究报告相继发表. 生物学实验已证明模拟SOD在防治自由基对组织细胞的损伤方面具有较天然SOD更优越的特点，初步显示出其良好的应用前景. 展望未来，自由基和人类疾病之间的秘密将为人们所揭开，对人类肿瘤乃至其他疾病的防治有着十分重要的意义.
通讯作者 孙贵银
收稿日期 1997-11-10 修回日期 1997-12-20
4 参考文献
1 Jain SK, Palmer M. The effect of oxygen radical metabolites and vitamin E on glycosylation of proteins. Free Radic Biol Med, 1997;22(4):593-596
, 百拇医药
2 Box HC, Budzinski EE, Dawidzik JB, Gobey JS, Freund HG. Free radical-induced tandem base damage in DNA oligomers. Free Radic Biol Med, 1997;23(7):1021-1030
3 Meneghini R. Iron homeostasis oxidative stress, and DNA damage. Free Radic Biol Med, 1997;23(5):783-792
4 Matsuhashi T, Liu X, Karbowski M, Wozniak M, Antosiewicz J, Wakabayashi T. Role of free radicals in the mechanism of the hydrazine-induced formation of megamitochondria. Free Radic Biol Med, 1997;23(2):285-293
, 百拇医药
5 Ahotupa M, Hirsimaki P, Parssinen R, Mantyla E. Alterations of drug metabolizing and antioxidant enzyme activities during tamoxifen-induced hepatoearcinogenesis in the rat. Carcinogeneris, 1994;May, 15(5):863-868
6 Thornton DE, Jones KH, Jiang ZCh, Zhang HF, Liu GF, Gornwell DG. Antioxidant and cytotoxic tocophonyl quinons in normal and cancer cells. Free Radic Biol Med, 1995;18(6):963-976
7 Wells WW, Rocque PA, Xu DP, Meyer EB, Charamella LJ, Dimitrov NV. Ascorbic acid and cell survival of adriamycin resistant and sensitive MCF-7 brest cells. Free Radic Biol Med, 1995;18(4):699-708
, 百拇医药
8 Hahn SM, Sullivan FJ, Deluca AM, Krishna CM, Werstto N, Venzon D et al. Evaluation of tempol radioprotection in a murine tumor model. Free Radic Biol Med, 1997;22(7):1211-1216
9 Van DBM, Lyon H, Hoogenraad DCJ, Anten S, Hansen V, Van DCJF. Expression of CuZn- and Mn-superoxide dismutase in human colorectal neoplasms. Free Radic Biol Med, 1997;23(3):435-444
10 Beno I, Volkovova K, Staruchova M. Gastric mucosal antioxidant activity in patients at increased risk of gastric cancer. Neoplasma, 1993;40(5):315-319
, http://www.100md.com
11 Beno I, Balovsky M, Volkovova K, Staruchova M. Antioxident enzyme activity in the gastric mucosa in precancerous conditions. Cas Lek Cesk, 1994;133(5):144-146
12 Wei LK. The clinical and laboratory studies of superoxide dismutase activity in the human whole blood with early gastric cancer. Free Radic Res Commun, 1991:12-13, Pt 2:759-760
13 Oka W, Ogino K, Houbara T, Yoshimura S, Okazaki Y, Takemoto T et al. An immunohistochemical study of copper, Zinc-contairing superoxide dismutase detected by a monoclonal antibody gastric mucosa and gastric cancer. Histopathology, 1990;17(3):231-236
, http://www.100md.com
14 孙贵银，晏才杰，周洪伟. 脂质过氧化物与大鼠实验性胃癌的相关性研究. 第三军医大学学报，1994；16(5)：348-349
15 Sun Y, Colburn NH, Oberley LW. Decreased eapression of manganese superoxide dismutase mRNA and protein after immortalization and transformation of mouse liver cells. Oncol Res, 1993;5(3):127-132
16 Mulder TP, Verspaget HW, Janssens AR, Lamers CB. Neoplasia-related changes of two copper (Cu)/Zinc(Zn) protein in the human colon. Free Radic Biol Med, 1990;9(6):501-506
17 Yin P, Zhao J, Cheng S, Hara Y, Zhu QF, Liu ZhG. Experimental studies of the inhibitory effects of green tea calechin on mice large intestinal cancers induced by 1,2-dimethylhydrazine. Cancer Lett, 1994;79(1):33-38, 百拇医药(孙贵银1,2 刘为纹1)
单位：1第三军医大学附属西南医院消化科 重庆市 400038;2现在第三军医大学附属大坪医院肿瘤科 重庆市 400042
关键词：消化系统肿瘤/病因学；自由基/代谢；超氧化物歧化酶/代谢；DNA损伤；蛋白质类；综述文献
Subject headings digestive system neoplasmsSubject headings digestive system neoplasms/etiology; free radicals/metabolism; superoxide dismutase/metabolism; DNA damage; proteins; review literature
中国图书资料分类号 R 735
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1 自由基的产生与清除
自由基是具有不配对价电子(即具有奇数电子)的原子、原子团、分子或离子，包括氧分子经氧化还原反应产生的超氧阴离子
、H2O2、羟自由基(·OH)、单线态氧(1O2)，乃至对应的氧化产物、过氧化脂质等. 机体内自由基主要来源于细胞生化反应，其次，紫外线照射、电离辐射和环境污染等因素也可诱发机体产生自由基. 高等生物体内约有1%的氧(3O2)经呼吸链旁路反应生成氧自由基. 这不仅说明自由基在生物机体内的广泛分布，也反映了在长期的生物进化过程中依然保留这些机制的生物学意义.在生理情况下自由基不断产生，也不断被清除，使自由基浓度保持在产生与清除的动态平衡之中. 生物机体内存在着有效的自由基清除剂，包括清除活性氧的酶类和一些低分子化合物. 一般地，超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)、过氧化氢酶(catalase, CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(glutahione peroxidase, GSH-PX)主要清除
、H2O2、LOOH；而·OH、1O2等寿命短(10-5S以下)的氧自由基主要由一些低分子化合物(如维生素A、维生素E、胡萝卜素类、维生素C、维生素B1、维生素B2、维生素K、黄酮类和某些未知物质)加以清除[1]., http://www.100md.com
虽然，自由基为正常生命活动的许多重要反应所必须，它参与生物活性物质的合成(如花生四烯酸合成前列腺素)，解毒反应，吞噬细胞杀灭细菌的活动等. 但是过量的氧自由基对机体的广泛损伤效应，与炎症、肿瘤、免疫性疾病及衰老等有密切关系.
2 自由基对生物大分子的损伤作用
2.1 自由基对DNA的损伤作用 研究证明自由基对DNA具有损伤作用[2，3]，自由基可引起细胞内DNA的氢链断裂、碱基降解和主链解旋，所有核酸成分均可受到自由基的攻击，这种损伤可被一些特殊机制修复，但也可造成永久性损伤. 所以，当细胞DNA受损伤时，可造成细胞生物学活性改变，甚至导致基因突变、肿瘤与细胞死亡. 自由基攻击脱氧核糖时可导致链断裂，但这类损伤可被DNA的修复系统所修复，然而，修复过的DNA突变率却远大于正常DNA的突变率. 有研究表明，氧浓度达200%时所引起的DNA链断裂程度相当于4.2 mmol/ L H2O2的损伤程度；香烟烟雾中的氢醌类物质是造成DNA原链断裂的重要成分；DNA分子中所含金属离子(如Fe3+与Cu2+)和H2O2反应产生的·OH是引起DNA链断裂的主要原因，而SOD、EDTA和1，10-phenanthroline等均能减轻这种损害. Bhat等发现可见光和分子氧可引起小牛胸腺DNA断裂，Fe2+、Fe3+与Cu2+可显著加快DNA的降解速度，也说明金属离子的存在，是DNA损伤的重要条件之一[3].
, http://www.100md.com
目前，线粒体DNA的损伤已受到人们的重视[4]. 众所周知，线粒体是机体内重要的能量加工厂，内含产生活性氧的酶和非酶系统，但缺乏DNA修复系统，所以，也易受自由基攻击. 已证明线粒体脂质过氧化和线粒体DNA损伤密切相关.
2.2 自由基对蛋白质的损伤 自由基对蛋白质具有明显的损伤效应[1]. 病理情况下，自由基对蛋白质的损伤作用主要是修饰氨基酸残基，引起结构和空间构象变化，导致肽链断裂、聚合与交联. 近年来衰老、癌症与辐射损伤时患者血液中存在无活性SOD已有报告，可能是内源性氧自由基损伤SOD结构所致. 研究表明自由基是通过对抗蛋白酶及α1-抗胰蛋白酶结构中的甲硫氨酸残基的特异作用使其失活. 许多酶和受体分子上的活性基-巯基是氧自由基攻击的靶基因，自由基和巯基反应，可使酶和受体等的生物学活性降低，功能受损.
有可能不直接攻击氨基酸，而通过歧化反应产生H2O2，进一步发生Fenton反应，生成·OH. Fenton式：+H2O—→·OH+OH-+1O2+Fe3+—→Fe2++1O2, http://www.100md.com
Fe2++H2O2—→Fe3++OH-+·OH
·OH是最强的氧化剂，能与所有的氨基酸反应，特别是含不饱和键与巯基的氨基酸(如组氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸和色氨酸等)更易遭受自由基的破坏，以致蛋白质的氨基酸链断裂.
2.3 自由基对其他大分子的毒性作用 已有研究证明活性氧对生物多糖、透明质酸、不饱和脂肪酸等发生损伤作用，氧自由基使单糖发生自氧化，从而促进蛋白质交联，导致蛋白聚合，可使基底膜增厚，引起一系列疾病发生. 不饱和脂肪酸是生物膜磷脂中的重要成分，若它受活性氧攻击，则红细胞、线粒体、微粒体、溶酶体等膜性结构均可被破坏.
3 自由基在消化系肿瘤发生中的作用
业已证明自由基在肿瘤的发生中具有重要作用[5-8]，消化系肿瘤亦与活性氧有密切关系[9-11].
, 百拇医药
1993年Beno et al[10]检测了68例胃粘膜标本中的CuZnSOD、CAT、GSH-PX含量，结果显示：与正常对照组相比表浅性胃炎组SOD和GSH-PX活性增高；轻、重度萎缩性胃炎两组无明显变化；胃部分切除术后残胃炎组SOD、CAT与GSH-PX活性亦增强，并认为酶活性增强是炎性胃粘膜中吞噬细胞产生大量活性氧的结果. 活性氧与化学致癌剂长期相互作用，能够促使胃癌前状态向肠型胃癌转化，尤其是残胃. 次年，Beno及其同事们又对胃癌前状态进行了研究，观察到CuZnSOD活性在残胃炎和胃腺瘤组织中增高；CAT活性在残胃炎组也升高；GSH-PX活性在残胃炎、萎缩性胃炎、增生性息肉和胃腺瘤中均增高[11]. 也有人研究了早期胃癌全血中SOD，结果是11例胃癌患者血中SOD活性显著低于8例非典型增生、30例普通胃病及32例对照组患者的SOD酶活性[12]. 日本学者Oka et al[13]采用免疫组织化学染色技术探讨了人正常胃粘膜和胃癌组织中CuZnSOD的表达，看到胃粘膜壁细胞、幽门腺细胞及肠化灶的胞浆和(或)核中呈现染色阳性颗粒；70例胃癌中有34例显示阳性反应. 而且，CuZnSOD染色强度(分级)与胃癌的组织类型有关，高分化腺癌阳性率高；低分化腺癌CuZnSOD染色阳性病例其生物学特征大多已发生弥漫浸润. 此结果表明某些类型的胃癌对活性氧有抵抗作用. 动物实验也表明自由基与胃癌的发生有密切关系. 我们曾检测97只Wistar大鼠不同胃粘膜病变组织中脂质过氧化物(LPO)含量，结果发现癌组织LPO含量显著高于异型增生、肠化与正常胃粘膜组织[14]. 上述研究证明自由基和胃癌的发生、发展密切相关.
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自由基还与肝癌[15]、食管癌及结肠癌[16，17]有关. 1994年Ahotupa et al[5]通过用Tamoxifen诱导大鼠肝癌分析了自由基与肝癌的关系，认为实验性大鼠肝癌的发生中GSH-ST具有重要作用. 肝癌的发生可能与SOD有关[15]. 张尔贤对食管癌高发的南澳岛的一项调查研究发现，南澳岛食管癌发生率高与当地居民的生活习惯有关. 他们喜食腌制或晒干的小鱼虾、腌芥菜(当地称为咸菜、酸碱菜)、咸萝卜干、鱼露(高盐腌制)等，大部分男居民有烟酒嗜好. 而这腌制品中含超氧阴离子；香烟烟雾中含有1×1012～5×1014自由基数/g，可损伤DNA而致癌；酒精易发生自由基反应，它可与体内固有的自由基或香烟烟雾中自由基作用后，产生乙氧基，对机体发生损害. 荷兰学者Mulder et al[16]就自由基和结肠癌的关系进行了研究，他们分析了人类正常结肠粘膜和20例结肠癌(手术切除标本)、47例腺瘤性息肉组织中CuZnSOD含量，观察到息肉与癌组织中CuZnSOD含量显著高于正常结肠粘膜；而且随着上皮细胞异型增生的程度加重、息肉直径增大和绒毛成分的出现息肉中CuZnSOD含量显著增大；但在结肠癌则未观察到CuZnSOD含量与结肠癌Dukes＇分级和分化程度有关. Yin et al[17]人的动物实验发现绿茶成分儿茶酸可通过增强组织中SOD活性预防实验性大肠癌的发生.
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迄今为止，积累的证据已充分证明自由基与人类肿瘤的发生关系密切，可以认为活性氧自由基学说是肿瘤发生中促癌阶段的重要机制之一. 随着众多与自由基损伤有关疾病的揭示，许多关于模拟SOD的研究报告相继发表. 生物学实验已证明模拟SOD在防治自由基对组织细胞的损伤方面具有较天然SOD更优越的特点，初步显示出其良好的应用前景. 展望未来，自由基和人类疾病之间的秘密将为人们所揭开，对人类肿瘤乃至其他疾病的防治有着十分重要的意义.
通讯作者 孙贵银
收稿日期 1997-11-10 修回日期 1997-12-20
4 参考文献
1 Jain SK, Palmer M. The effect of oxygen radical metabolites and vitamin E on glycosylation of proteins. Free Radic Biol Med, 1997;22(4):593-596
, 百拇医药
2 Box HC, Budzinski EE, Dawidzik JB, Gobey JS, Freund HG. Free radical-induced tandem base damage in DNA oligomers. Free Radic Biol Med, 1997;23(7):1021-1030
3 Meneghini R. Iron homeostasis oxidative stress, and DNA damage. Free Radic Biol Med, 1997;23(5):783-792
4 Matsuhashi T, Liu X, Karbowski M, Wozniak M, Antosiewicz J, Wakabayashi T. Role of free radicals in the mechanism of the hydrazine-induced formation of megamitochondria. Free Radic Biol Med, 1997;23(2):285-293
, 百拇医药
5 Ahotupa M, Hirsimaki P, Parssinen R, Mantyla E. Alterations of drug metabolizing and antioxidant enzyme activities during tamoxifen-induced hepatoearcinogenesis in the rat. Carcinogeneris, 1994;May, 15(5):863-868
6 Thornton DE, Jones KH, Jiang ZCh, Zhang HF, Liu GF, Gornwell DG. Antioxidant and cytotoxic tocophonyl quinons in normal and cancer cells. Free Radic Biol Med, 1995;18(6):963-976
7 Wells WW, Rocque PA, Xu DP, Meyer EB, Charamella LJ, Dimitrov NV. Ascorbic acid and cell survival of adriamycin resistant and sensitive MCF-7 brest cells. Free Radic Biol Med, 1995;18(4):699-708
, 百拇医药
8 Hahn SM, Sullivan FJ, Deluca AM, Krishna CM, Werstto N, Venzon D et al. Evaluation of tempol radioprotection in a murine tumor model. Free Radic Biol Med, 1997;22(7):1211-1216
9 Van DBM, Lyon H, Hoogenraad DCJ, Anten S, Hansen V, Van DCJF. Expression of CuZn- and Mn-superoxide dismutase in human colorectal neoplasms. Free Radic Biol Med, 1997;23(3):435-444
10 Beno I, Volkovova K, Staruchova M. Gastric mucosal antioxidant activity in patients at increased risk of gastric cancer. Neoplasma, 1993;40(5):315-319
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11 Beno I, Balovsky M, Volkovova K, Staruchova M. Antioxident enzyme activity in the gastric mucosa in precancerous conditions. Cas Lek Cesk, 1994;133(5):144-146
12 Wei LK. The clinical and laboratory studies of superoxide dismutase activity in the human whole blood with early gastric cancer. Free Radic Res Commun, 1991:12-13, Pt 2:759-760
13 Oka W, Ogino K, Houbara T, Yoshimura S, Okazaki Y, Takemoto T et al. An immunohistochemical study of copper, Zinc-contairing superoxide dismutase detected by a monoclonal antibody gastric mucosa and gastric cancer. Histopathology, 1990;17(3):231-236
, http://www.100md.com
14 孙贵银，晏才杰，周洪伟. 脂质过氧化物与大鼠实验性胃癌的相关性研究. 第三军医大学学报，1994；16(5)：348-349
15 Sun Y, Colburn NH, Oberley LW. Decreased eapression of manganese superoxide dismutase mRNA and protein after immortalization and transformation of mouse liver cells. Oncol Res, 1993;5(3):127-132
16 Mulder TP, Verspaget HW, Janssens AR, Lamers CB. Neoplasia-related changes of two copper (Cu)/Zinc(Zn) protein in the human colon. Free Radic Biol Med, 1990;9(6):501-506
17 Yin P, Zhao J, Cheng S, Hara Y, Zhu QF, Liu ZhG. Experimental studies of the inhibitory effects of green tea calechin on mice large intestinal cancers induced by 1,2-dimethylhydrazine. Cancer Lett, 1994;79(1):33-38, 百拇医药(孙贵银1,2 刘为纹1)
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