体外超声辅助药物溶栓的研究现状与展望
作者：黄维义 曹林生
单位：430022武汉，同济医科大学心血管病研究所
关键词：
980315.htm
近年来,超声用于血栓栓塞性疾病的治疗日益受到重视。经导管引入低频高能超声(20 KHz、20 w/cm2)通过机械振动直接碎裂血栓是方法之一〔1〕。而应用高频低能的体外治疗性超声(external therapeutic ultrasound,ETUS) 辅助溶栓酶介导的血栓溶解则是另一种截然不同的方法〔2〕。现就这方面的研究作一综述。
一、超声参数要求
迄今,尚无用于体外助溶血栓的专门超声设备,各国用于研究的多为普通的理疗超声仪。已知超声的频率、强度及占空比(Duty cycle:脉冲宽度与脉冲间期之比)等参数对助溶作用有明显影响,但超声助溶的最适参数并未确定。目前研究表明,频率在26 KHz～3.4 MHz,声强在0.5 w/cm2～18 w/cm2之间,无论连续波超声还是脉冲波超声均有显著的助溶效果〔2～4〕。
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二、超声助溶体外血栓的实验研究
单纯应用ETUS辐照(irradiate)不能引起血栓溶解,但它却可显著增加溶栓酶介导的溶栓作用〔2～8〕。超声助溶起效迅速,10～15分钟即可出现明显效应,并一直持续到血栓完全溶解〔5,6〕。Blinc等〔2〕报告,1 MHz、4 w/cm2超声可使链激酶(SK)的溶栓作用增加4.5倍。虽然如此,ETUS并不增加纤溶酶对血浆中可溶性纤维蛋白原的降解,其助溶需要纤维蛋白凝胶存在,因而对诸如全血血块、血浆凝块及纤维蛋白凝块等含有纤维蛋白凝胶者,ETUS均可同等程度地增加纤溶酶对它们的溶解。Harpaz等〔5,6〕将含有125I标记纤维蛋白原的血块置于特殊设计的体外环流装置中,以125I放射活性变化计算溶栓率,同时用电磁血流计监测栓塞管腔的再通情况,结果发现:单用ETUS(0.5 MHz、8 w/cm2)无溶栓与再通,用rt-PA加或不加ETUS再通14/16(87.5%),溶栓时间分别为60 min(溶栓率54.0±22.2%)及90 min(溶栓率51.3±24.5%),出现50%复流的时间分别为25 min(复流61.0±30.4%)及50 min(复流58.8±38.7%)。他们用同样的方法证明ETUS使尿激酶(UK)溶栓50%及复流50%的时间也显著缩短(P<0.05),从而表明ETUS的助溶作用无溶栓酶选择性。另有报道,在获得等效溶栓时,加用ETUS可使溶栓酶用量减少到单用溶栓酶剂量的1/5～1/10〔7,8〕,从而对减少临床溶栓治疗中的出血并发症具有重要意义。
, 百拇医药
一些研究者在体外溶栓实验中对影响ETUS助溶效果的因素作了探讨。Blinc等〔2〕发现,即使扣除产热对溶栓的影响,ETUS助溶作用随声强的增加而增加;当频率从1 MHz增到加2.2 MHz时,助溶作用增加,但若超过2.2 MHz达到3.4 MHz时,助溶作用反而降低;当固定频率与声强,变动占空比于0～100%之间,则占空比越高助溶作用越强。Luo〔7〕用不同“年龄”的血块作体外溶栓实验,发现尽管ETUS对形成1小时～6天不等的血块均有明显助溶效果,但对新鲜血块助溶作用更强。他们还发现,在用溶栓酶基础上,ETUS辐照时间越长助溶作用越显著,但若预先用ETUS辐照一定时间而后再用UK,则与单用UK溶栓效果无差异。
三、超声助溶在体血栓的实验研究
Kudo等〔9〕最先报道ETUS具有加速溶栓酶介导的溶栓作用。他用球囊剥脱血管内膜的方法制成狗双侧股动脉血栓形成模型,而后在全身应用t-PA基础上一侧加用ETUS(200 KHz、0.5 w/cm2)辐照血栓。结果显示经超声作用的栓塞动脉再通时间为16.6±8.0 min,而对侧为72.9±24.2 min(ETUS缩短再通时间77%)。用同样的动物血栓模型,Hamano等〔10〕报告加ETUS侧血管再通时间为19.9±19.6 min,而对侧再通时间为58.0±32.4 min(ETUS缩短再通时间66%)。Yoshizawa〔11〕还在狗股动脉血栓溶解实验中发现,ETUS可使溶通的股动脉急性再闭塞发生率降低(P<0.02)。Kashyap等〔12〕用刀片刺伤兔耳待其自然形成小血管止血血栓,然后用ETUS辅助SK溶栓,结果加ETUS组再通时间为7.5±3.9 min,单用SK组为19.7±5.5 min(ETUS缩短再通时间62%)。
, 百拇医药
然而,ETUS助溶效果目前尚有异议。Lauer等〔13〕在兔颈静脉血栓形成模型上采用t-PA溶栓,观察ETUS(1 MHz、1.75 w/cm2、占2秒空2秒)助溶效果,发现其虽有助溶趋势,但同未加ETUS组比较,结果无统计学差异。Kashyap等〔12〕认为出现这一结果可能与经皮后实际达到血栓的超声强度过低有关,也可能是静脉血栓溶解慢于动脉血栓的溶解。Kornowski等〔14〕用1MHz、6.3w/cm2超声助溶兔股动脉血栓,发现尽管ETUS使再通时间缩短55%,但却使总的血管再通率降低并使再闭塞率增加。对这种矛盾结果解释是:过大超声声强可能激活了血小板,后者与溶通血管的再闭塞密切相关。
迄今尚无人应用动物冠状动脉血栓模型进行ETUS辅助药物溶栓实验。
四、超声助溶的临床试验研究
, 百拇医药
国外未见有关ETUS在人体上进行助溶血栓的报道,国内贾氏〔15〕曾对6例经临床确诊为急性心肌梗塞患者(其中3例梗塞时间达12小时以上)尝试ETUS助溶,以UK 150万单位半小时内快速静脉滴入的同时,应用ETUS(0.8MHz、1.8w/cm2)辐照60min,结果全部梗塞相关动脉均获再通,局部及全身未发现副反应。虽然观察病例数少,又未设对照,结果带有偶然性,但ETUS助溶临床试验获得的初步成功却是令人鼓舞的。
五、超声助溶的机理
目前认为,超声助溶主要是通过空化作用(Cavitation)促进溶栓酶向血栓内转运并与纤维蛋白结合而起效的〔2,3,5,8,17〕。Tachibana等〔4〕用能降低空化阈值的白蛋白微泡与超声及UK联合溶栓,发现比单用UK组及超声加UK组效果更好,有力地证明了ETUS助溶与空化作用有关。所谓空化作用是指声致液体内气泡多种形式的活性。它又分为稳态空化及瞬态空化两种。稳态空化是指液体媒介内适当大小的气泡在超声的交变声压作用下进入振动及共振状态,可诱发微流(Microstreaming),驱使溶栓酶进入血栓内〔5,16〕。瞬态空化则是指在强声场中,声波负压半周期使气泡膨胀,随后在声波正压半周期使气泡爆聚(Implode),可引发冲击波及高速射流等现象。这既能促进溶栓酶向血栓内转运,又能断裂血栓内纤维蛋白网架结构,从而暴露更多的纤维蛋白结合位点给纤溶酶以加速溶栓〔2,8,16〕。Francis等〔17〕为超声促进溶栓酶向血栓中转运提供了直接的实验根据。他们把血块放入含有经125I标记、活性点封闭的rt-PA 的血浆中孵育,4小时后ETUS(1 MHz、4 w/cm2)辐照组血块对rt-PA 的摄取率为15.5±1.4%,而对照组为8.2±1.0%(P<0.001);对速冻血块行连续切片并作各层面的放射活性分析,发现ETUS还能显著增加rt-PA透入血块的深度。另外,他们还发现,当制作血浆凝块时预先混入低浓度的溶栓酶(rt-PA,UK),ETUS辐照仍然能显著加速凝块溶解(P<0.001),认为此时ETUS助溶机理不是促进了纤溶酶的转运而是增加了纤溶酶与纤维蛋白的结合。
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Francis等〔8〕还专门进行了温度依赖性rt-PA溶栓实验,发现温度在24 ℃～50 ℃间每增加1 ℃,溶栓率增加1.1%。虽然提示温度对溶栓有影响,但在37 ℃恒温条件下超声助溶作用不变,说明超声产热不是助溶的主要机理。其他实验也证明,ETUS使局部温度升高很少(0～7.5 ℃),不足以解释其如此显著的助溶效果〔2,5,13,14〕。另外,超声产生的声压也与助溶作用无关〔8〕。
六、安全性
ETUS助溶的安全性与超声声强密切相关。按照英国皇家理疗学会1990年制定的“安全使用超声治疗指南”〔18〕,理疗超声空间平均声强在3 w/cm2以内是相对安全和可接受的。在这个范围内,体外溶栓实验表明,ETUS不改变纤溶酶对纤维蛋白的降解方式〔8〕,也不碎裂血栓或损伤血细胞〔5〕。体内溶栓实验表明ETUS作用仅限于声场范围内的局部区域〔12〕,不会导致受试者体温上升、CPK升高、肺栓塞及血管内皮细胞损伤〔13〕。但当使用声强过大(6.3 w/cm2),可能会激活血小板,导致总的血管再通率下降和再闭塞率升高,并因此抵消ETUS的助溶效果〔14〕。此外,更大声强(18 w/cm2)还会直接引起探头附近健康组织热灼伤〔3〕。
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七、展望
ETUS的优点在于其无创性,操作简便,只起局部作用,安全可靠。ETUS助溶不但能显著加速溶栓及缩短血管再通时间,而且还能减少溶栓酶剂量以减少出血并发症,因而可被广泛用于动、静脉血栓栓塞性疾病的辅助溶栓治疗〔8,12〕。急性心肌梗塞(AMI)患者90%以上为冠脉内血栓形成所致,尽快溶栓促进冠脉再通是缩小梗塞范围、保存心肌功能、降低死亡率的最佳办法,因此ETUS助溶在AMI治疗中的潜在价值是显而易见的〔12〕。但经胸壁使用ETUS辅助药物溶解冠脉血栓时主要的问题可能包括:①如何使超声穿过胸壁致密的骨组织;②发展特殊的超声探头,使之能较准确将声能作用于不停运动的靶血栓〔3〕。另外,需要进行更加深入的动物实验及临床对照研究以探索助溶体内不同部位血栓的最佳超声频率及声强等参数。
参 考 文 献
1 Rosenschein U,Bernstein JJ,Disegni E,et al.Experimental ultrasonic angioplasty:disruption of atherosclerotic plaques and thrombi in vitro and arterial recanalization in vivo.J Am Coll Cardiol,1990,15(3):711-717.
, 百拇医药
2 Blinc A,Francis CW,Trudnowski JL,et al.Characterization of ultrasound-poteintiated fibrinolysis in vitro.Blood,1993,81(10):2636-2643.
3 Luo H,Nishioka T,Fishbein MC,et al.Transcutaneous ultrasound augments lysis of arterial thrombi in vivo.Circulation,1996,94(4):775-778.
4 Tachibana K,Tachibana S.Albumin microbubble echocontrast material as an enhancer for ultrasound accelerated thrombolysis.Circulation,1995,92(5):1148-1150.
, http://www.100md.com
5 Harpaz D,Chen X,Francis CW,et al.Ultrasound accelerates urokinase-induced thrombolysis and reperfusion.Am Heart J,1994,127(5):1211-1219.
6 Harpaz D,Chen X,Francis CW,et al.Ultrasound enhancement of thrombolysis and reperfusion in vitro.J Am Coll Cardiol.1993,21(6):1507-1511.
7 Luo H,Steffen W,Cercek B,et al.Enhancement of thrombolysis by external ultrasound.Am Heart J,1993,125(6):1564-1569.
, 百拇医药 8 Francis CW,Onundarson PT,Carstensen EL,et al.Enhancement of fibrinolysis in vitro by ultrasound.J Clin Invest,1992,90(11):2063-2068.
9 Kudo S,Furuhata H,Hara M,et al.Noninvasive thrombolysis with ultrasound.Circulation,1989,80(suppl Ⅱ):345.
10 Hamano K,Fujinaga T.Muto M,et al.Thrombolysis enhanced by transcutaneous ultrasonic irradiation.Circulation,1990,82(supplⅢ):309.
11 Yoshizawa S.Ultrasonic irradiation method for prevention of acute reocclusion after thrombolysis.Tokyo Jukeikai Med J,1992,107:265-274.
, http://www.100md.com
12 Kashyap A,Blinc A,Marder VJ,et al.Acceleration of fibrinolysis by ultrasound in a rabbit ear model of small vessel injury.Thromb Res,1994,76(5):475-485.
13 Lauer CG,Burge R,Tang DB,et al.Effect of ultrasound on tissue-type plasminogen activator-induced thrombolysis.Circulation,1992,86(4):1257-1264.
14 Kornowski R,Meltzer RS,Chernine A,et al.Does external ultrasound accelerate thrombolysis?Results from a rabbit model.Circulation,1994,89(1):339-344.
, 百拇医药
15 贾如意,蔡绳,沈学东,等.体外治疗性超声助溶动脉血栓的实验研究及临床初步应用.国外医学*心血管疾病分册,1997,24(4):39-43.
16 冯若,汪阴棠编著.超声治疗学.北京:中国医学科技出版社,1994:1-48.
17 Francis CW,Blinc A,Lee S,et al.Ultrasound accelerates transport of recombinant tissue plasminogen activator into clots.Ultrasound Med Biol,1995,21(3):419-424.
18 The chartered society of physiotherapy.Guide lines for the safe use of ultrasound therapy equipement.Physiotherapy,1990,76(11):683-684.
(收稿 1998-01-05), 百拇医药
单位：430022武汉，同济医科大学心血管病研究所
关键词：
980315.htm
近年来,超声用于血栓栓塞性疾病的治疗日益受到重视。经导管引入低频高能超声(20 KHz、20 w/cm2)通过机械振动直接碎裂血栓是方法之一〔1〕。而应用高频低能的体外治疗性超声(external therapeutic ultrasound,ETUS) 辅助溶栓酶介导的血栓溶解则是另一种截然不同的方法〔2〕。现就这方面的研究作一综述。
一、超声参数要求
迄今,尚无用于体外助溶血栓的专门超声设备,各国用于研究的多为普通的理疗超声仪。已知超声的频率、强度及占空比(Duty cycle:脉冲宽度与脉冲间期之比)等参数对助溶作用有明显影响,但超声助溶的最适参数并未确定。目前研究表明,频率在26 KHz～3.4 MHz,声强在0.5 w/cm2～18 w/cm2之间,无论连续波超声还是脉冲波超声均有显著的助溶效果〔2～4〕。
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二、超声助溶体外血栓的实验研究
单纯应用ETUS辐照(irradiate)不能引起血栓溶解,但它却可显著增加溶栓酶介导的溶栓作用〔2～8〕。超声助溶起效迅速,10～15分钟即可出现明显效应,并一直持续到血栓完全溶解〔5,6〕。Blinc等〔2〕报告,1 MHz、4 w/cm2超声可使链激酶(SK)的溶栓作用增加4.5倍。虽然如此,ETUS并不增加纤溶酶对血浆中可溶性纤维蛋白原的降解,其助溶需要纤维蛋白凝胶存在,因而对诸如全血血块、血浆凝块及纤维蛋白凝块等含有纤维蛋白凝胶者,ETUS均可同等程度地增加纤溶酶对它们的溶解。Harpaz等〔5,6〕将含有125I标记纤维蛋白原的血块置于特殊设计的体外环流装置中,以125I放射活性变化计算溶栓率,同时用电磁血流计监测栓塞管腔的再通情况,结果发现:单用ETUS(0.5 MHz、8 w/cm2)无溶栓与再通,用rt-PA加或不加ETUS再通14/16(87.5%),溶栓时间分别为60 min(溶栓率54.0±22.2%)及90 min(溶栓率51.3±24.5%),出现50%复流的时间分别为25 min(复流61.0±30.4%)及50 min(复流58.8±38.7%)。他们用同样的方法证明ETUS使尿激酶(UK)溶栓50%及复流50%的时间也显著缩短(P<0.05),从而表明ETUS的助溶作用无溶栓酶选择性。另有报道,在获得等效溶栓时,加用ETUS可使溶栓酶用量减少到单用溶栓酶剂量的1/5～1/10〔7,8〕,从而对减少临床溶栓治疗中的出血并发症具有重要意义。
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一些研究者在体外溶栓实验中对影响ETUS助溶效果的因素作了探讨。Blinc等〔2〕发现,即使扣除产热对溶栓的影响,ETUS助溶作用随声强的增加而增加;当频率从1 MHz增到加2.2 MHz时,助溶作用增加,但若超过2.2 MHz达到3.4 MHz时,助溶作用反而降低;当固定频率与声强,变动占空比于0～100%之间,则占空比越高助溶作用越强。Luo〔7〕用不同“年龄”的血块作体外溶栓实验,发现尽管ETUS对形成1小时～6天不等的血块均有明显助溶效果,但对新鲜血块助溶作用更强。他们还发现,在用溶栓酶基础上,ETUS辐照时间越长助溶作用越显著,但若预先用ETUS辐照一定时间而后再用UK,则与单用UK溶栓效果无差异。
三、超声助溶在体血栓的实验研究
Kudo等〔9〕最先报道ETUS具有加速溶栓酶介导的溶栓作用。他用球囊剥脱血管内膜的方法制成狗双侧股动脉血栓形成模型,而后在全身应用t-PA基础上一侧加用ETUS(200 KHz、0.5 w/cm2)辐照血栓。结果显示经超声作用的栓塞动脉再通时间为16.6±8.0 min,而对侧为72.9±24.2 min(ETUS缩短再通时间77%)。用同样的动物血栓模型,Hamano等〔10〕报告加ETUS侧血管再通时间为19.9±19.6 min,而对侧再通时间为58.0±32.4 min(ETUS缩短再通时间66%)。Yoshizawa〔11〕还在狗股动脉血栓溶解实验中发现,ETUS可使溶通的股动脉急性再闭塞发生率降低(P<0.02)。Kashyap等〔12〕用刀片刺伤兔耳待其自然形成小血管止血血栓,然后用ETUS辅助SK溶栓,结果加ETUS组再通时间为7.5±3.9 min,单用SK组为19.7±5.5 min(ETUS缩短再通时间62%)。
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然而,ETUS助溶效果目前尚有异议。Lauer等〔13〕在兔颈静脉血栓形成模型上采用t-PA溶栓,观察ETUS(1 MHz、1.75 w/cm2、占2秒空2秒)助溶效果,发现其虽有助溶趋势,但同未加ETUS组比较,结果无统计学差异。Kashyap等〔12〕认为出现这一结果可能与经皮后实际达到血栓的超声强度过低有关,也可能是静脉血栓溶解慢于动脉血栓的溶解。Kornowski等〔14〕用1MHz、6.3w/cm2超声助溶兔股动脉血栓,发现尽管ETUS使再通时间缩短55%,但却使总的血管再通率降低并使再闭塞率增加。对这种矛盾结果解释是:过大超声声强可能激活了血小板,后者与溶通血管的再闭塞密切相关。
迄今尚无人应用动物冠状动脉血栓模型进行ETUS辅助药物溶栓实验。
四、超声助溶的临床试验研究
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国外未见有关ETUS在人体上进行助溶血栓的报道,国内贾氏〔15〕曾对6例经临床确诊为急性心肌梗塞患者(其中3例梗塞时间达12小时以上)尝试ETUS助溶,以UK 150万单位半小时内快速静脉滴入的同时,应用ETUS(0.8MHz、1.8w/cm2)辐照60min,结果全部梗塞相关动脉均获再通,局部及全身未发现副反应。虽然观察病例数少,又未设对照,结果带有偶然性,但ETUS助溶临床试验获得的初步成功却是令人鼓舞的。
五、超声助溶的机理
目前认为,超声助溶主要是通过空化作用(Cavitation)促进溶栓酶向血栓内转运并与纤维蛋白结合而起效的〔2,3,5,8,17〕。Tachibana等〔4〕用能降低空化阈值的白蛋白微泡与超声及UK联合溶栓,发现比单用UK组及超声加UK组效果更好,有力地证明了ETUS助溶与空化作用有关。所谓空化作用是指声致液体内气泡多种形式的活性。它又分为稳态空化及瞬态空化两种。稳态空化是指液体媒介内适当大小的气泡在超声的交变声压作用下进入振动及共振状态,可诱发微流(Microstreaming),驱使溶栓酶进入血栓内〔5,16〕。瞬态空化则是指在强声场中,声波负压半周期使气泡膨胀,随后在声波正压半周期使气泡爆聚(Implode),可引发冲击波及高速射流等现象。这既能促进溶栓酶向血栓内转运,又能断裂血栓内纤维蛋白网架结构,从而暴露更多的纤维蛋白结合位点给纤溶酶以加速溶栓〔2,8,16〕。Francis等〔17〕为超声促进溶栓酶向血栓中转运提供了直接的实验根据。他们把血块放入含有经125I标记、活性点封闭的rt-PA 的血浆中孵育,4小时后ETUS(1 MHz、4 w/cm2)辐照组血块对rt-PA 的摄取率为15.5±1.4%,而对照组为8.2±1.0%(P<0.001);对速冻血块行连续切片并作各层面的放射活性分析,发现ETUS还能显著增加rt-PA透入血块的深度。另外,他们还发现,当制作血浆凝块时预先混入低浓度的溶栓酶(rt-PA,UK),ETUS辐照仍然能显著加速凝块溶解(P<0.001),认为此时ETUS助溶机理不是促进了纤溶酶的转运而是增加了纤溶酶与纤维蛋白的结合。
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Francis等〔8〕还专门进行了温度依赖性rt-PA溶栓实验,发现温度在24 ℃～50 ℃间每增加1 ℃,溶栓率增加1.1%。虽然提示温度对溶栓有影响,但在37 ℃恒温条件下超声助溶作用不变,说明超声产热不是助溶的主要机理。其他实验也证明,ETUS使局部温度升高很少(0～7.5 ℃),不足以解释其如此显著的助溶效果〔2,5,13,14〕。另外,超声产生的声压也与助溶作用无关〔8〕。
六、安全性
ETUS助溶的安全性与超声声强密切相关。按照英国皇家理疗学会1990年制定的“安全使用超声治疗指南”〔18〕,理疗超声空间平均声强在3 w/cm2以内是相对安全和可接受的。在这个范围内,体外溶栓实验表明,ETUS不改变纤溶酶对纤维蛋白的降解方式〔8〕,也不碎裂血栓或损伤血细胞〔5〕。体内溶栓实验表明ETUS作用仅限于声场范围内的局部区域〔12〕,不会导致受试者体温上升、CPK升高、肺栓塞及血管内皮细胞损伤〔13〕。但当使用声强过大(6.3 w/cm2),可能会激活血小板,导致总的血管再通率下降和再闭塞率升高,并因此抵消ETUS的助溶效果〔14〕。此外,更大声强(18 w/cm2)还会直接引起探头附近健康组织热灼伤〔3〕。
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七、展望
ETUS的优点在于其无创性,操作简便,只起局部作用,安全可靠。ETUS助溶不但能显著加速溶栓及缩短血管再通时间,而且还能减少溶栓酶剂量以减少出血并发症,因而可被广泛用于动、静脉血栓栓塞性疾病的辅助溶栓治疗〔8,12〕。急性心肌梗塞(AMI)患者90%以上为冠脉内血栓形成所致,尽快溶栓促进冠脉再通是缩小梗塞范围、保存心肌功能、降低死亡率的最佳办法,因此ETUS助溶在AMI治疗中的潜在价值是显而易见的〔12〕。但经胸壁使用ETUS辅助药物溶解冠脉血栓时主要的问题可能包括:①如何使超声穿过胸壁致密的骨组织;②发展特殊的超声探头,使之能较准确将声能作用于不停运动的靶血栓〔3〕。另外,需要进行更加深入的动物实验及临床对照研究以探索助溶体内不同部位血栓的最佳超声频率及声强等参数。
参 考 文 献
1 Rosenschein U,Bernstein JJ,Disegni E,et al.Experimental ultrasonic angioplasty:disruption of atherosclerotic plaques and thrombi in vitro and arterial recanalization in vivo.J Am Coll Cardiol,1990,15(3):711-717.
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2 Blinc A,Francis CW,Trudnowski JL,et al.Characterization of ultrasound-poteintiated fibrinolysis in vitro.Blood,1993,81(10):2636-2643.
3 Luo H,Nishioka T,Fishbein MC,et al.Transcutaneous ultrasound augments lysis of arterial thrombi in vivo.Circulation,1996,94(4):775-778.
4 Tachibana K,Tachibana S.Albumin microbubble echocontrast material as an enhancer for ultrasound accelerated thrombolysis.Circulation,1995,92(5):1148-1150.
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5 Harpaz D,Chen X,Francis CW,et al.Ultrasound accelerates urokinase-induced thrombolysis and reperfusion.Am Heart J,1994,127(5):1211-1219.
6 Harpaz D,Chen X,Francis CW,et al.Ultrasound enhancement of thrombolysis and reperfusion in vitro.J Am Coll Cardiol.1993,21(6):1507-1511.
7 Luo H,Steffen W,Cercek B,et al.Enhancement of thrombolysis by external ultrasound.Am Heart J,1993,125(6):1564-1569.
, 百拇医药 8 Francis CW,Onundarson PT,Carstensen EL,et al.Enhancement of fibrinolysis in vitro by ultrasound.J Clin Invest,1992,90(11):2063-2068.
9 Kudo S,Furuhata H,Hara M,et al.Noninvasive thrombolysis with ultrasound.Circulation,1989,80(suppl Ⅱ):345.
10 Hamano K,Fujinaga T.Muto M,et al.Thrombolysis enhanced by transcutaneous ultrasonic irradiation.Circulation,1990,82(supplⅢ):309.
11 Yoshizawa S.Ultrasonic irradiation method for prevention of acute reocclusion after thrombolysis.Tokyo Jukeikai Med J,1992,107:265-274.
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12 Kashyap A,Blinc A,Marder VJ,et al.Acceleration of fibrinolysis by ultrasound in a rabbit ear model of small vessel injury.Thromb Res,1994,76(5):475-485.
13 Lauer CG,Burge R,Tang DB,et al.Effect of ultrasound on tissue-type plasminogen activator-induced thrombolysis.Circulation,1992,86(4):1257-1264.
14 Kornowski R,Meltzer RS,Chernine A,et al.Does external ultrasound accelerate thrombolysis?Results from a rabbit model.Circulation,1994,89(1):339-344.
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15 贾如意,蔡绳,沈学东,等.体外治疗性超声助溶动脉血栓的实验研究及临床初步应用.国外医学*心血管疾病分册,1997,24(4):39-43.
16 冯若,汪阴棠编著.超声治疗学.北京:中国医学科技出版社,1994:1-48.
17 Francis CW,Blinc A,Lee S,et al.Ultrasound accelerates transport of recombinant tissue plasminogen activator into clots.Ultrasound Med Biol,1995,21(3):419-424.
18 The chartered society of physiotherapy.Guide lines for the safe use of ultrasound therapy equipement.Physiotherapy,1990,76(11):683-684.
(收稿 1998-01-05), 百拇医药