应用判别分析比较慢性丙型肝炎和乙型肝炎的组织学特征
作者：周侃 胡音 翟为溶 姚光弼
单位：200040 上海市静安区中心医院(周侃、胡音、姚光弼)；上海医科大学(翟为溶)
关键词：
中华传染病杂志980415 近年来国内外学者对慢性丙型肝炎的肝组织病理学进行了比较广泛的研究，并与慢性乙型肝炎(乙肝)的特征进行了比较。但是文献报告大多为对每个病理变化进行的比较分析，而没有将有特征的病变综合起来比较。为此我们应用判别分析的方法，来比较慢性丙型肝炎(丙肝)和慢性乙肝的肝组织学改变，并与血清学检查作一对比。
材料与方法
一、材料来源
49例慢性丙肝，病程大于一年，由临床血清学检查确诊，抗-HCV和HCV RNA均阳性，无合并其它肝炎或肝病。另45例慢性乙肝，病程一年以上，HBsAg,HBeAg和HBV DNA均阳性。所有病例均符合1995年全国传染病与寄生虫病会议修订的诊断标准。
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二、方法
肝活检标本固定于缓冲福尔马林，常规石蜡包埋，切片，HE染色，双盲法读片，统一核对记录，根据国际慢性肝炎分类法结合1990年全国病毒性肝炎会议制定的病理分类标准分类，并按照Desment[1]的分级法(G0～G3)评分。半定量记录十一项组织学特征，它们是：Ⅰ：碎屑样坏死，Ⅱ：小叶内变性坏死，Ⅲ：汇管区炎症反应，Ⅳ：纤维化，Ⅴ：窦内单核性细胞浸润，Ⅵ：肝细胞脂肪变，Ⅶ：点状坏死，Ⅷ：窦旁细胞增生，Ⅸ：胆小管损伤，Ⅹ：汇管区淋巴细胞聚集，Ⅺ：肝细胞毛玻璃样变。其中前四项记分参照Knodell[2]的肝炎活动性指数，后几项分为0(无病变)；1(轻度)；2(中度)；3(重度)。比较丙型和乙型肝炎各种病变的检出率(卡方检验)的统计学意义，同时用SAS统计软件进行逐步判别分析，筛选出五个指标，即：Ⅲ，Ⅴ，Ⅵ，Ⅷ，Ⅺ。得到一个用组织学特征来判断肝炎类型的判别公式。
结 果
, 百拇医药
本组慢性丙肝患者病变程度较轻，多为轻度慢性活动性肝炎(CAH)、慢性迁延性肝炎(CPH)和慢性肝硬化(CLH)，中度以上CAH仅13例(27%)，无明显纤维化。组织学改变除不同程度的肝细胞点灶状或碎屑样坏死伴以炎性浸润外，还常见以下病变：肝细胞脂肪变性，兼有大、小脂滴，以微小型更常见；肝窦内易见单核性细胞，有时排列成串；胆小管损伤表现为上皮细胞变性、炎细胞浸润或不见完好的胆小管；汇管区内淋巴细胞聚集成小结，有的可见生发中心。
与慢性丙肝相比，45例慢性乙肝的病变一般较重，中度以上CAH16例(36%)，并有一例早期肝硬化。肝实质坏死及炎性反应较活跃，窦旁细胞增生，肝细胞毛玻璃样变较丙型肝炎常见；但脂肪变，肝窦内单核性细胞，胆小管损伤以及汇管区淋巴细胞聚集等现象都比慢性丙肝中少见。表1显示几种乙型与丙型肝炎之间有显著性差异的组织学特点。将11个观察项目用SAS统计软件判别分析，得到计算Yb,Yc两个判别值的公式。将各因素的数值与判别系数的积相加，再加上常数，即为判别值(判别系数见表2)。Yb,Yc=常数+各项判别系数×分数之和，如Yb大于Yc，则判为乙型肝炎，反之则为丙型肝炎。如一例慢性丙肝，5项的分数为Ⅲ：3，Ⅴ：3，Ⅵ：1，Ⅷ：2，Ⅺ：1。用公式计算得Yb=8.01182,Yc=10.00084,YbYc，判为乙型。用这一公式将93例标本进行分类，丙型、乙型肝炎均有6例判错(表3)。其对慢性丙肝的灵敏度为86.7%，特异性87.8%，准确率87.2%。
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表1 丙肝与乙肝某些病变检出率
丙型%
(例数)
乙型%
(例数)
P值
脂肪变≥2
61(30)
29(13)
<0.001
窦内炎性细胞≥2
47(23)
, 百拇医药 22(10)
0.012
胆管损伤
57(28)
29(13)
<0.01
淋巴细胞聚集
43(21)
20(9)
0.018
窦旁细胞增生
20(10)
53(24)
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<0.01
毛玻璃样变
14(7)
53(24)
<0.001
表2 五项判别指标的判别系数
Yb系数
Yc系数
常数
-5.11145
-7.40325
Ⅲ
, http://www.100md.com 2.12813
2.95641
Ⅴ
0.7702
2.41165
Ⅵ
1.08011
2.44057
Ⅷ
1.03748
-0.30446
Ⅺ
1.27321
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-0.53171
Yb=常数+各项分数×系数之和
Yc=常数+各项分数×系数之和，Yb>Yc乙型，Yc>Yb丙型表3 应用判别公式分型与血清学分型比较 血清/公式
乙型
丙型
乙型
39
6
丙型
6
43
讨 论
, 百拇医药
Scheuer等[3]观察了45例血清抗-HCV阳性患者的54份肝活检标本，发现78%有汇管区淋巴细胞聚集，50%有肝细胞脂肪变。Lefkowith等[4]比较了慢性丙肝与乙肝，也观察到慢性丙肝中肝细胞脂肪变、胆管损伤、汇管区淋巴细胞聚集的检出率比慢性乙肝高，认为这几项组织学特征有一定的诊断价值，国内刘霞等[5]亦先后报道了相似的结果。本研究通过详细观察，半定量记录十一个组织学特征，将慢性丙肝与慢性乙肝比较，经统计学处理，两者之间有差别的共有六项。其中肝细胞脂肪变、窦内炎症细胞浸润、胆管损伤和汇管区淋巴细胞聚集在慢性丙肝多见，而慢性乙肝则是肝细胞毛玻璃样变，窦旁细胞增生较为常见，与国外报道相符。但本组慢性丙肝中无一例肝硬化，仅少数有轻度纤维化，这可能与病例选择有关。
在我国，乙肝病例很多，虽然丙肝和乙肝之间组织学特征有一定的差异，但它们都不是特异的。因此，如何根据HE染色切片区别这两种类型的肝炎，是一个很值得研究的问题。Czaja等[6]尝试用组织学特征区别慢性丙肝、慢性乙肝和自身免疫性肝炎，将病例分为可以确诊或不能确定两类。这一方法免疫准确的公式，灵敏度较低，且没有充分利用各病种之间的特征，信息损失较大。我们将十一个组织学特征的观察结果用SAS统计软件进行判别分析，得到一个判别丙型和乙型肝炎的公式，为病理工作者提供了一种用一般组织学特征来鉴别乙肝和丙肝的手段。经本组93例验证，无论对慢性丙肝和慢性乙肝均有较高的特异性、灵敏度和准确率。当病原诊断不清时，通过组织学检查至少有85%的把握可以判断，在病理诊断上有一定的价值。当然，也可能由于样本误差，或不同观察者之间的差异影响判断较高，这一公式还需在更大样本量中应用及检验。
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参考文献
1 Desment VJ, Gerber M, Hoofnagle
JH, et al. Classification of chronic hepatitis: diagnosis, grading and staging. Hepatology, 1994,19:1513-1520.
2 Knodell RG. Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic activity hepatitis. Hepatology, 1981,1:431-435.
3 Scheuer PJ, Ashrafzadehp, Sherlock
, 百拇医药
S. The pathology of hepatitis C. Hepatology, 1992,15:567-571.
4 Lefkowitch JH， Schiff ER, Davis GL, et al. Pathological diagnosis of chronic hepatitis C: multicenter comparative study with chronic hepatitis B. Gastroenterology, 1993,104:595-603.
5 刘霞，王泰龄.丙型肝炎的病理学观察.中华病理学杂志，1995，24：292.
6 Czaja AJ, Carpenter HA. Sensitivity, specificity and predictability of biopsy interpretations in chronic hepatitis. Gastroenterology, 1993,105:1824-1832.
(收稿：1998-02-14 修回：1998-07-07), 百拇医药
单位：200040 上海市静安区中心医院(周侃、胡音、姚光弼)；上海医科大学(翟为溶)
关键词：
中华传染病杂志980415 近年来国内外学者对慢性丙型肝炎的肝组织病理学进行了比较广泛的研究，并与慢性乙型肝炎(乙肝)的特征进行了比较。但是文献报告大多为对每个病理变化进行的比较分析，而没有将有特征的病变综合起来比较。为此我们应用判别分析的方法，来比较慢性丙型肝炎(丙肝)和慢性乙肝的肝组织学改变，并与血清学检查作一对比。
材料与方法
一、材料来源
49例慢性丙肝，病程大于一年，由临床血清学检查确诊，抗-HCV和HCV RNA均阳性，无合并其它肝炎或肝病。另45例慢性乙肝，病程一年以上，HBsAg,HBeAg和HBV DNA均阳性。所有病例均符合1995年全国传染病与寄生虫病会议修订的诊断标准。
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二、方法
肝活检标本固定于缓冲福尔马林，常规石蜡包埋，切片，HE染色，双盲法读片，统一核对记录，根据国际慢性肝炎分类法结合1990年全国病毒性肝炎会议制定的病理分类标准分类，并按照Desment[1]的分级法(G0～G3)评分。半定量记录十一项组织学特征，它们是：Ⅰ：碎屑样坏死，Ⅱ：小叶内变性坏死，Ⅲ：汇管区炎症反应，Ⅳ：纤维化，Ⅴ：窦内单核性细胞浸润，Ⅵ：肝细胞脂肪变，Ⅶ：点状坏死，Ⅷ：窦旁细胞增生，Ⅸ：胆小管损伤，Ⅹ：汇管区淋巴细胞聚集，Ⅺ：肝细胞毛玻璃样变。其中前四项记分参照Knodell[2]的肝炎活动性指数，后几项分为0(无病变)；1(轻度)；2(中度)；3(重度)。比较丙型和乙型肝炎各种病变的检出率(卡方检验)的统计学意义，同时用SAS统计软件进行逐步判别分析，筛选出五个指标，即：Ⅲ，Ⅴ，Ⅵ，Ⅷ，Ⅺ。得到一个用组织学特征来判断肝炎类型的判别公式。
结 果
, 百拇医药
本组慢性丙肝患者病变程度较轻，多为轻度慢性活动性肝炎(CAH)、慢性迁延性肝炎(CPH)和慢性肝硬化(CLH)，中度以上CAH仅13例(27%)，无明显纤维化。组织学改变除不同程度的肝细胞点灶状或碎屑样坏死伴以炎性浸润外，还常见以下病变：肝细胞脂肪变性，兼有大、小脂滴，以微小型更常见；肝窦内易见单核性细胞，有时排列成串；胆小管损伤表现为上皮细胞变性、炎细胞浸润或不见完好的胆小管；汇管区内淋巴细胞聚集成小结，有的可见生发中心。
与慢性丙肝相比，45例慢性乙肝的病变一般较重，中度以上CAH16例(36%)，并有一例早期肝硬化。肝实质坏死及炎性反应较活跃，窦旁细胞增生，肝细胞毛玻璃样变较丙型肝炎常见；但脂肪变，肝窦内单核性细胞，胆小管损伤以及汇管区淋巴细胞聚集等现象都比慢性丙肝中少见。表1显示几种乙型与丙型肝炎之间有显著性差异的组织学特点。将11个观察项目用SAS统计软件判别分析，得到计算Yb,Yc两个判别值的公式。将各因素的数值与判别系数的积相加，再加上常数，即为判别值(判别系数见表2)。Yb,Yc=常数+各项判别系数×分数之和，如Yb大于Yc，则判为乙型肝炎，反之则为丙型肝炎。如一例慢性丙肝，5项的分数为Ⅲ：3，Ⅴ：3，Ⅵ：1，Ⅷ：2，Ⅺ：1。用公式计算得Yb=8.01182,Yc=10.00084,Yb
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表1 丙肝与乙肝某些病变检出率
丙型%
(例数)
乙型%
(例数)
P值
脂肪变≥2
61(30)
29(13)
<0.001
窦内炎性细胞≥2
47(23)
, 百拇医药 22(10)
0.012
胆管损伤
57(28)
29(13)
<0.01
淋巴细胞聚集
43(21)
20(9)
0.018
窦旁细胞增生
20(10)
53(24)
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<0.01
毛玻璃样变
14(7)
53(24)
<0.001
表2 五项判别指标的判别系数
Yb系数
Yc系数
常数
-5.11145
-7.40325
Ⅲ
, http://www.100md.com 2.12813
2.95641
Ⅴ
0.7702
2.41165
Ⅵ
1.08011
2.44057
Ⅷ
1.03748
-0.30446
Ⅺ
1.27321
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-0.53171
Yb=常数+各项分数×系数之和
Yc=常数+各项分数×系数之和，Yb>Yc乙型，Yc>Yb丙型表3 应用判别公式分型与血清学分型比较 血清/公式
乙型
丙型
乙型
39
6
丙型
6
43
讨 论
, 百拇医药
Scheuer等[3]观察了45例血清抗-HCV阳性患者的54份肝活检标本，发现78%有汇管区淋巴细胞聚集，50%有肝细胞脂肪变。Lefkowith等[4]比较了慢性丙肝与乙肝，也观察到慢性丙肝中肝细胞脂肪变、胆管损伤、汇管区淋巴细胞聚集的检出率比慢性乙肝高，认为这几项组织学特征有一定的诊断价值，国内刘霞等[5]亦先后报道了相似的结果。本研究通过详细观察，半定量记录十一个组织学特征，将慢性丙肝与慢性乙肝比较，经统计学处理，两者之间有差别的共有六项。其中肝细胞脂肪变、窦内炎症细胞浸润、胆管损伤和汇管区淋巴细胞聚集在慢性丙肝多见，而慢性乙肝则是肝细胞毛玻璃样变，窦旁细胞增生较为常见，与国外报道相符。但本组慢性丙肝中无一例肝硬化，仅少数有轻度纤维化，这可能与病例选择有关。
在我国，乙肝病例很多，虽然丙肝和乙肝之间组织学特征有一定的差异，但它们都不是特异的。因此，如何根据HE染色切片区别这两种类型的肝炎，是一个很值得研究的问题。Czaja等[6]尝试用组织学特征区别慢性丙肝、慢性乙肝和自身免疫性肝炎，将病例分为可以确诊或不能确定两类。这一方法免疫准确的公式，灵敏度较低，且没有充分利用各病种之间的特征，信息损失较大。我们将十一个组织学特征的观察结果用SAS统计软件进行判别分析，得到一个判别丙型和乙型肝炎的公式，为病理工作者提供了一种用一般组织学特征来鉴别乙肝和丙肝的手段。经本组93例验证，无论对慢性丙肝和慢性乙肝均有较高的特异性、灵敏度和准确率。当病原诊断不清时，通过组织学检查至少有85%的把握可以判断，在病理诊断上有一定的价值。当然，也可能由于样本误差，或不同观察者之间的差异影响判断较高，这一公式还需在更大样本量中应用及检验。
, http://www.100md.com
参考文献
1 Desment VJ, Gerber M, Hoofnagle
JH, et al. Classification of chronic hepatitis: diagnosis, grading and staging. Hepatology, 1994,19:1513-1520.
2 Knodell RG. Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic activity hepatitis. Hepatology, 1981,1:431-435.
3 Scheuer PJ, Ashrafzadehp, Sherlock
, 百拇医药
S. The pathology of hepatitis C. Hepatology, 1992,15:567-571.
4 Lefkowitch JH， Schiff ER, Davis GL, et al. Pathological diagnosis of chronic hepatitis C: multicenter comparative study with chronic hepatitis B. Gastroenterology, 1993,104:595-603.
5 刘霞，王泰龄.丙型肝炎的病理学观察.中华病理学杂志，1995，24：292.
6 Czaja AJ, Carpenter HA. Sensitivity, specificity and predictability of biopsy interpretations in chronic hepatitis. Gastroenterology, 1993,105:1824-1832.
(收稿：1998-02-14 修回：1998-07-07), 百拇医药