中枢多巴胺受体功能研究与临床意义
作者：李凌江 郝 伟
单位：李凌江，郝 伟，湖南医科大学
关键词：
中国行为医学科学980439.htm
多巴胺(Dopamine, DA)是中枢神经系统内与神经精神疾病关系最为密切的一类神经递质。五十年代以前，曾认为它是去甲肾上腺素(NE)合成过程中的中间产物，无自己独特的功能(Blaschko,1939)，1957年，Carlsson等发现DA在纹状体内含量很高，约为全脑的70%，且与NE的分布并不一致，使人认为DA可能是一种独立的神经递质。六十年代，对抗精神病药氯丙嗪的拮抗DA功能作用与拟精神病药苯异丙胺等激活DA功能作用的认识，以及发现巴金森氏病是大脑黑质纹状体内DA耗损，以致首次应用神经递质替代方法(左旋多巴)治疗获得疗效，使人们终于认识到DA不但是一种独立的神经递质，而且与某些精神神经疾病关系密切，有可能是探索某些大脑疾病发生机理的重要窗口之一[1～10]，加之近年来对DA与成瘾物质、精神应激关系的认识[11～20]，更极大地促发了人们对DA的深入研究。本文从DA受体功能的研究现状到它的临床意义作一阐述。
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一、 DA受体功能及特征[3～6]：
自从Brown等(1972)发现DA具有刺激腺苷酸环化酶的活性，据此提出存在DA中枢受体后，不少学者于八十年代初认为应把DA受体分为D1与D2两种类型。随之不久，Sokoloff和Seeman根据受体对配体(ligand)的不同结合力将DA受体分出五个亚型，即D1，D2，D3，D4，D5，首次从药理学上提出了多型DA受体存在的概念。1988年，Bunzow等克隆出第一个DA受体的cRNA(D2)，发现DA受体同属于一个G-蛋白结合受体大家族，使DA受体研究进入了新阶段。随后在很短的时间内，所有五个亚型都被克隆出来。根据传统的DA受体特性与功能，将其分为D1类(D1，D5)，D2类(D2，D3，D4)。事实上，近年来还陆续发现了DA受体有更多的同源异构性，如D2长与D2短，D4受体基因第三外显子的一个48bp序列2～10倍的重复等。
附表 DA受体亚型结构特点
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D1 类
D2 类
D1 D5
D2 D3 D4
染色体位置内
5q35.1 4p15.1～16.1
11q22 ～23
3q13.3
11p15.5
含 子
无 无
有
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有
有
氨基酸残基
446个(鼠) 457(鼠)
446个(人) 477(人)
短 长
415(鼠)444
414(人)443
446(鼠)
400(人)
385(鼠)
387(人)
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mRNA大小
3.8kb 3.0kb
2.5kb
8.3kb
5.3kb
DA受体都是由大约400个氨基酸构成，分子量大约在50，000 dalton左右。氨基酸链锁在细胞外为N-末端，细胞内为C-末端，所有亚型受体都穿透膜七次。在影响配体结合的膜穿透部位，各亚型之间氨基酸排列的相似性为31%；D1类亚型之间为80%，D2类之间为50%。D1类受体第三胞内环链较短，C末端较长，是与G蛋白结合激活腺苷酸环化酶的受体特征；D2类受体则反之。所以D1类受体与Gs蛋白相关连，对腺苷酸环化酶起促进作用；而D2类受体，主要是D2则与Gi蛋白相关联，抑制腺苷酸环化酶。5种受体亚型的分子结构特点见附表。
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各亚型的解剖学特点与功能的关系是一个诱人的问题，但至今尚无定论。D1受体是体内分布最广泛，数目最多的DA突触后受体。主要分布于纹状体，以及大脑皮质，边缘系统等。有趣的是，除纹状体外，D1与D2似乎“不共戴天”。如对猴的研究表明，大脑皮质中D1受体是D2的10～20倍，分布于皮质各层(除IV层外)；而D2在皮质主要V层；杏仁核中D1较多却无D2，海马中D2不少但未见D1。不少研究认为D1与认知功能有关，但至今未发现D1受体与精神分裂症之间有何关系。
D2受体主要存在于基底神经节。其特点是具有突触前与突触后受体二种形式。突触前受体又称自动受体(autoreceptors)，激活后抑制触突中DA的合成，激发(firing)与释放，以调节突触间DA的浓度。D2受体是传统抗精神病药的主要结合靶点。
D3受体与D2的氨基酸排列有52%的相似性，膜穿透能力有75%的相似性。也存在D3长与D3短的异构体。它的mRNA在脑区表达远远少于D2，但D3与DA的结合力却是所有亚型受体中最高的。D3主要位于DA的边缘通路，在D2较多的纹状体中几乎不存在D3。这特点使人们从理论上构想特异性的D3受体配体将有可能既抗精神分裂症的阳性症状，而又不产生锥外系副作用。
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D4受体有人认为至少有18种以上亚型。它在脑内分布与D3的量相似。表达最高的区域在前额皮质，中脑、海马、杏仁核等处，但远远低于此处的D1，D2受体。在皮质层的分布与D2互补，位于I，II，IIIa层。D4的受体功能类似于D2，D3。D4对氯氮平的亲和力是D2的2-20倍，据此被认为是该药物的主要靶点。但D4对其它配体的亲和力低于D2。
D5受体属D1类，与D1受体的氨基酸有50%的相似性，跨膜区域有80%的相似性，对DA的亲和力高出D110倍。主要分布于海马，丘脑侧束核与侧乳头核等处。在前额皮质主要存在于锥体细胞层。
二、 DA在中枢神经系统的通道[3～6，13]
现代认为，DA在颅内主要有三条通道以发挥它的效应。
1.黑质—纹状体通道(Nigrostriatal pathway)：起源于黑质，有一小束起源于黑质邻近的腹侧被盖区(ventral tegmental area, VTA)，主要投射到尾状核与豆状核。此处为颅内DA与DA受体的高密区，含有整个大脑DA含量的80%以上。因此区主要与运动功能有关，表明DA在运动性行为中起很大作用。巴金森氏病则主要与此通道功能失常有关。
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2.中脑边缘通道(Mesolimbic pathway)：主要起源于腹侧被盖区(VTA)，投射到伏隔核(nucleus accumbens, NA)，杏仁核与嗅结节。这条通路主要与动机的识别、感受以及转化为行为效应有关。
因此它被称为稿赏通路(reward pathway)[13]，与成瘾物质滥用相关。近年来认为也是精神分裂症阳性症状的病理区域。
3.中脑皮层通路(Mesocortical pathway)：也源于VTA，投射到前额皮质的几个区域。对此通路以前研究较少。现在认为与认知功能，某些情绪的发生以及精神分裂症的阴性症状有关。
其它的DA能神经束有漏斗结节束(主要调节垂体激素活动)，视网膜束(调节视觉)等。
三、 DA受体功能的临床研究
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1. DA与精神分裂症[1，3，4，7～9，17] DA功能亢进假说是精神分裂症最古老的生物学假说之一。 然而，四十余年来，该学说在不断完善的过程中也不断受到质疑。①单一剂量一次使用氟哌啶醇后可立即阻滞D2受体，但疗效与副作用却很迟发生或不发生。②有些病人应用抗精神病药物直至出现锥外系反应，表明D2受体已阻滞80%以上，有人认为受体阻滞70%以上就产生效应，但此时精神分裂症的阳性症状仍毫无动摇。应用PET测查发现治疗无效的病人其氟哌啶醇对D2受体的结合水平与有效的病人并无差异。③非典型抗精神病药氯氮平治疗浓度仅占据30～60%的D2受体，但可缓解50%的“难治性”病人症状而很少有锥外系副作用。显然，以上问题使精神分裂症阳性症状与多巴胺功能亢进有关的假说受到挑战。
但与阴性症状比起来，阳性症状受到的质疑就微不足道了。首先，主要作用于D2受体的经典抗精神病药对阴性症状几乎无效；而正常人或有DA缺乏的巴金森氏病人服用高剂量的D2受体阻滞剂，却可见到几乎所有的类精神分裂症的阴性症状。据此，最近有人提出不能笼统认为精神分裂症是DA的亢进。其阳性症状可能与皮层下边缘系统，尤其是位于边缘系统与运动系统界面处的伏隔核(NA)DA功能亢进有关；药物的锥外付作用则与纹状体的D2受体受到阻滞有关；但阴性症状则可能为皮层内，尤其是前额皮质DA功能相对低下所致。其依据是①精神分裂症的许多认知缺损症状类似于前额皮质损害的表现；而且阴性症状为主的病人有前额皮质血流的减少，DA代谢降低；②皮层与皮层下DA功能的活动常表现为互相制约。如前额皮质DA功能低下或受抑制时，伏隔核的DA转化增多；而前额皮质DA功能激活或功能活跃时，皮层下DA的转化减少。③有研究报告舒必利在低剂量时(50～300mg/日)对阴性症状有效，高剂量时(400～800mg/日)对阳性症状有效。这一现象有人认为是D2、D3突触前受体对舒必利的敏感性大于突触后受体所致。因此低剂量时舒必利主要作用于突触前受体，使突触前受体对DA神经元DA的合成，释放等抑制作用减弱，使DA释放增多，缓解了阴性症状；而高剂量时因同时拮抗了突触后受体，使DA的突触后效应下降，进而使与DA亢进有关的阳性症状得到缓解。④非典型抗精神病药氯氮平对阴性症状有效。而鼠实验表明，氯氮平可使前额皮质区的DA水平升高。因此，许多作者认为，至少在部分病人中，有前额皮层DA功能的低下，皮层下DA功能亢进的证据。
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当然，用单一的DA功能来解释精神分裂症整个复杂的病理机制显然是过于天真，但抗精神病药的有效性与它的DA作用机制却是千真万确的。尽管研究结果矛盾重重，但研究手段的发展与一些新的发现使这一主题至今方兴未艾。
2.DA与巴金森氏病[2～4，10] 自从50年代发现DA与Parkinson's病(PD)的关系以及应用左旋多巴替代疗法以来，PD的生存率已大大提高。至今，多数研究都比较肯定地认为该病症状是由于黑质致密区的DA细胞变性，导致中枢的，尤其是纹状体的DA减少所致。一般认为黑质DA神经元受损70%以上，使纹状体DA浓度减少80%以上才出现明显的PD症状。问题是，PD病人黑质的DA神经元为什么会耗损至今尚不大清楚。曾有人认为是年老所致。因为随着年龄增加，DA逐渐减少，而且PD又多发生于60岁以后。然而，正常老年化所致的DA减少不足以引起PD症状，而且老化过程中DA减少的解剖部位主要不在黑质纹状体。目前，有些学者认为，原发性PD是由于机体内部或外部环境中的某一有害因素选择性地作用于有某些遗传易感性的个体，使产生DA的黑质中的含黑色素细胞中毒，谷胱肽减少或代谢障碍，氧化过程加快，使细胞中自由基受损，减少了有功能的DA细胞所致。DA神经元对氧化过程特别敏感，本身就能够酶变或自动氧化而形成羟基，因此在上述过程中极易受损。
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值得注意的是，黑质—纹状体通路只是调节运动的基底神经节至丘脑皮质环路的一部分，部分的缺陷为何使病人出现运动障碍以及该环路其它部位受到何种影响，至少也不清楚。同时，PD病人除表现为运动障碍外，绝大多数病人有认知缺损的症状，主要表现为空间定向的困难，记忆障碍，对新知识，新环境的学习与应付困难。15～20%的PD病人可出现痴呆。显然这些症状与额叶功能有关。那么是黑质的DA病变影响到额叶功能，还是其它脑区也同时存在DA或其它神经递质的改变而引起认知缺损症状，仍有待研究证实。
左旋多巴的替代疗法改善了症状，也提高了生存率。但长期使用出现疗效下降，且有严重副作用如不自主摆动等。此时加大剂量，不但不增加疗效，反而使副作用加剧。这提醒我们对外源性与内源性神经递质不能一视同仁。目前一些研究者认为，左旋多巴长期使用实际上加速了DA能神经元的变性。应用左旋多巴治疗时，基底神经节受到非生理量的DA刷洗，使过氧化氢产生增多，加速了神经元的氧化过程，使邻近神经元细胞膜的类脂物过氧化反应，结局是黑质细胞死亡。因此最近有人研究用D2受体激动剂来治疗PD。D2受体激动剂作用于突触前受体，使突触前原幸存的代偿亢进的DA合成减少，也减少了过氧化氢物与氧化过程，保护了幸存的DA细胞；同时通过激活突触后受体功能，缓解了因DA缺乏所致的症状。尽管目前D2受体激活剂应用于临床并无理论上那么良好的疗效，但确实很少出现左旋多巴所致的副作用。因此目前倾向于用低剂量的左旋多巴加上一种D2受体激动剂来治疗PD，以获得较好的疗效与较少的副作用。
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3.DA与成瘾物质滥用[3，4，6，12～16] 1964年，Routtenbery作了一个有名的实验：他在鼠的“快乐中枢”安置了一个微电极，然后让鼠自由选择二个杠杆之一，按压杠杆1可以获得“快乐中枢”的电刺激，按原杠杆2可以获得食物；结果无一例外，所有鼠都欲罢不能地按压电流杠杆以获得“快感”直至活活饿死。后来，人们将电流改为成瘾物质，如可卡因，在猴子中也获得同样结果。而人类个体一旦体会到成瘾物质(如酒、可卡因、海洛因等)的“快感”，象Routtenbery鼠一样迷醉于其中而“生、死、庞、辱皆忘”比比皆是。这份成瘾的“快感”或者欲罢不能的“痛苦”其机理何在
1970年，J.Olds应用颅内自我刺激法(ICSS)，即植入一根与杠杆相连的细电线至鼠脑，鼠压一下杠杆即可获得一次电流刺激。许多次尝试后，Olds发现只有在中央前脑束，即主要包括VTA、NA及投射的额叶皮质区域的电刺激才使鼠出现重复按压杠杆。与此同时，Wise等采用条件性地点偏好方法(CPP)测量在不同脑区微透析管中注入精神活性物质对动物行为的影响，也发现只有在VTA和NA区才能将可卡因，吗啡类药物与动物的地点偏好行为联系起来。后来，神经外科专家R.Heath在病人身上也证实，刺激NA区可产生愉快与满足感。因此，腹侧被盖区(VTA)与伏隔核(NA)被认为是成瘾物质的主要作用区域。而且，人们进一步证实，应用利血平或儿茶酚胺阻滞剂，或DA阻滞剂，均可使动物使用可卡因后不产生“过瘾”感；Gunne等应用DA激活剂苯异丙胺使志愿者产生快感后给予儿茶酚胺阻滞剂AMT，则快感消失；但是，使用α或β肾上腺受体阻滞剂却无类似效应。因此，成瘾物质的强化效应与对稿赏行为的影响显然主要是通过VTA、NA的DA边缘内通路来实现的，与其它儿茶酚胺递质的关系相对较小。
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成瘾物质产生稿赏效应的机理，许多研究认为，各种成瘾物质短期或长期摄入，均可使NA区，VTA区的DA激发(firing)增多，转化与释放增多，或使重吸收减少，使突触间DA浓度增高。而戒断或减少成瘾物质的使用，上述区域的DA功能下降，且持续时间超过成瘾物质的躯体依赖症状期，但可由重新摄入戒断物质而逆转。因此被认为是导致复发与心理渴求的主要生物学基础。进一步研究表明，已成瘾的动物在戒断后(如动物压杠杆获得的是盐水而非成瘾物质)，CPP，ICSS以及自我注射(Self-administration, SA)行为都是先增加(寻求成瘾物质)而后下降直至停止，表明这些行为因为缺少成瘾物质的强化而逐渐消退。如果在NA区预先使用DA受体阻滞剂，即使不停用成瘾物质，动物的CPP、ICSS、SA行为也表现为先增加，而后下降直至停止的现象。如果毁损动物的VTA区的DA系统，动物的ICSS行为则永久性丧失。这表明成瘾物质对行为的强化是通过DA而非成瘾物本身来实现的。如果缺少DA效应，即使体内存在成瘾物质，也无法“过瘾”。而如果将DA激活剂注入动物的NA区，则可减少成瘾物质的摄入量；同样，有人给予DA激动剂溴隐亭(bromocriptine)到慢性酒中毒患者，发现他们对酒的渴求从“很强”降至“非常弱”。这种DA激动剂效应似乎与乙醇本身类似。
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研究表明，鸦片类物质主要通过作用于VTA脑区的GABA能神经元触突末梢的阿片受体而抑制GABA的释放，进而使VTA区的DA神经元脱抑制，释放DA增多而产生“过瘾”效应；同时，也有研究报告，阿片受体的阻滞也可抑制乙醇、可卡因、苯异丙胺的“过瘾”效应。但更多的研究表明，非鸦片类成瘾物质的效应不一定通过内源性鸦片系统对DA起作用，而各有独立的或直接的作用于DA系统的途径。虽然各种成瘾物质之间药理学靶点不同，但最终通过DA稿赏通路的共同效应机制与协调效应，无论在实验室还是临床上，都已有众多发现。
DA与“快感”产生的中间机制尚不清楚。有研究认为，DA增高时，可激活依赖cAMP的蛋白激酶，通过DARPP-32抑制蛋白质磷酸激酶I，解除后者对谷氨酸突触活化的抑制，以保持稳定持久的谷氨酸活化效应。但这一效应到解释“快感”体验还有多远尚不清楚。
DA受体亚型与成瘾行为的关系也有待阐明。曾认为D3受体在稿赏行为中起重要作用，因为它主要分布于边缘区。但遗传学研究未发现成瘾者与对照者之间基因的差异。目前也苦于没有特异性的D3受体配体。D2受体基因3区的RFLP与酒中毒的关系已被多项研究证实，但也有完全否定的报告。
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总之，DA与成瘾行为的关系是非常密切的。虽然我们不能简单地设想研制出一种保持DA浓度的物质就可以解决困扰人们多年的脱瘾后复发的难题，但把NA等脑区的DA受体作为重点靶区之一，来思考与寻找更为有效的防治方法无疑是可取的。
4. DA与精神应激[4，5，17～20] 在应激状态下，许多中枢神经递质，在许多脑区都有变化。而前额皮质与边缘区DA的变化被认为是一个不可忽视的因素。1976年，Thierry等首次发现在急性应激状态下鼠大脑前额叶皮质DA的转换显著性增多，这一结果迅即被《Nature》报道。此后许多研究都重复了这一结论并有更多新的发现。总的说来，应激状态下中枢神经系统内DA的活性与含量是增高的。主要在前额皮质区，其次为NA与VTA区，而应激几乎不影响DA的黑质纹状体区。如有报告，对于可控性应激，前额皮质DA增加80%，NA区的DA增加45%，而纹状体的DA浓度几乎无变化。而另一研究表明，持续15分钟的鼠尾部电击后，前额皮质DA释放增加100%，NA区增加40%，纹状体区虽然也上升了25%，但迟发且持续短暂。应激对DA的激活作用依应激原的严重程度，持续时间，可控制程度，以及不同脑区DA受体的特点及其与其它神经递质的关系而变化。
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几乎一致认为，前额皮质DA系统对几乎所有的应激体验均表现为活性增强。即使尚不足以引起中枢去甲肾上腺素(NE)改变的极轻度应激(如低强度的足部电击)也可引起前额皮质DA的释放增多。而且这种应激体验是心理的而非躯体的。如有人将灯光与电击结合训练鼠以形成恐惧性条件反射后(类似人类的PTSD模型)，发现只要给予灯光刺激，即可使前额皮质DA释放增多。轻度刺激对皮质外DA系统无影响，但较强刺激(如电击电流达230(A)则可同时激活边缘内通路，使其释放增多。
应激的持续时间或应激情境的可否控制性也是影响DA变化的因素。Friedman等报告，囚禁第一天后猴前额皮质的DA与5-HT均增高，但第七天仅5-HT增高，DA已回复正常。如间歇给予鼠灯光加足部电击，第2天可发现前额皮质DA上升，而第6天前额皮质DA则下降。表明应激状态下前额皮质DA的激活有随着时间推移而逐渐回复正常或下降的趋势。尤其是持续暴露于某一无法控制的应激后，DA先升高，随后下降，并伴有行为反应的抑制。如将一对动物置于电击情境中，一只可以通过各种行为反应来中断电击(可应付)，另一只则处于无法中断电击的情境中(无法应付)，应用微透析技术检测，发现处于可应付状态的鼠DA增加，而无法应付状态的鼠DA先升高后降低，Porsolts将动物置入一个大的水容器中，使其无法立足，开始动物持续几分钟游泳，爬壁，此时微透析表明NA区的DA是升高的，数次失败后动物就放弃这种行为，浮在水上不再活动，Porsolt称为“绝望”状态，此时NA区的DA下降了。表明DA的下降与应付的失败相关。
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与其它脑区的DA神经元比较，前额皮质DA神经元缺少突触前DA受体。这一形态学特点使只有前额皮质的DA神经元才不受DA自动受体的控制与调节，进而在即使非常轻度的应激状态下也可以迅速释放与发挥效应。同时，在皮层有多处DA与NE共存的区域，已有越来越多证据表明二者之间有协同作用；而在DA丰富的纹状体区，却少有NE的存在。所以，DA受体本身的特点以及它与其它神经递质的关系，也可能是不同脑区DA对应激反应不一的原因之一。
应激时DA的释放与激活其功能意义何在？如前所述，应激初期，DA释放增多，随着时间推移或者面临无法应付的应激时，DA功能下降。许多作者认为，这表明面临应激，个体在调整或学习应付方式的过程中，DA功能增强，促进了注意与认知过程的功能，有助于个体习得良好的应付。一旦应付方式已经习得(应付成功)或者面临无法控制的应付情境，DA功能就恢复正常或下降。表明应激状态下DA功能的增强是应付方式习得过程中认知强化的重要指标。无独有偶，与DA功能密切相关的精神分裂症，巴金森氏病均有认知功能缺陷，只是经常被该病的其它症状所掩盖。其主要特点就是对新信息的获取与利用线索指导行为的能力受损，类似持久的前额皮质损害的病人或前额局部耗损DA递质的实验猴[4]。其机理被认为是前额皮质的DA功能受损，尤其是D1受体[1～4，7～10]。有作者认为，PTSD的病人可能就是前额皮质DA功能的缺损而导致无法形成有效的心理生理应付方式。这种缺损有一定的遗传倾向，正常状态下不表现出来。只有面临应激或挑战时，皮层DA功能的缺损使皮层DA对皮层下DA的抑制减弱，皮层下DA释放增多，引起PTSD。这可能部分解释PTSD的病人为何对神经安定剂(DA受体阻滞剂)反应差，并持续处于过分警醒状态(Hyper vigilant)。但并非表明PTSD与精神分裂症有共同的病理基础。
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结 语
短短四十余年对DA如此深刻的认识，无疑大部分要归功于近年来分子生物学技术的发展。虽然我们清楚地知道，不可能用单一的神经递质学说就能阐明某一疾病或病态行为复杂的病理生理机制，也不能简单地认为精神分裂症就是某脑区DA的亢进与低下，巴金森氏病就是DA的耗损，成瘾物质应用与精神应激状态下就是DA的增多；但DA作为一个重要的中枢神经递质在其中至关重要的作用，就象DA受体阻滞剂与左旋多巴分别对精神分裂症与巴金森氏病的疗效一样确凿无疑。从分子水平对DA受体作更为深入的分析，加强特异性DA受体亚型配体研制，促进形象技术在活体研究上的应用，将是未来最终揭开DA奥秘的必然途径。
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(收稿日期：1998—08—01), http://www.100md.com
单位：李凌江，郝 伟，湖南医科大学
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多巴胺(Dopamine, DA)是中枢神经系统内与神经精神疾病关系最为密切的一类神经递质。五十年代以前，曾认为它是去甲肾上腺素(NE)合成过程中的中间产物，无自己独特的功能(Blaschko,1939)，1957年，Carlsson等发现DA在纹状体内含量很高，约为全脑的70%，且与NE的分布并不一致，使人认为DA可能是一种独立的神经递质。六十年代，对抗精神病药氯丙嗪的拮抗DA功能作用与拟精神病药苯异丙胺等激活DA功能作用的认识，以及发现巴金森氏病是大脑黑质纹状体内DA耗损，以致首次应用神经递质替代方法(左旋多巴)治疗获得疗效，使人们终于认识到DA不但是一种独立的神经递质，而且与某些精神神经疾病关系密切，有可能是探索某些大脑疾病发生机理的重要窗口之一[1～10]，加之近年来对DA与成瘾物质、精神应激关系的认识[11～20]，更极大地促发了人们对DA的深入研究。本文从DA受体功能的研究现状到它的临床意义作一阐述。
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一、 DA受体功能及特征[3～6]：
自从Brown等(1972)发现DA具有刺激腺苷酸环化酶的活性，据此提出存在DA中枢受体后，不少学者于八十年代初认为应把DA受体分为D1与D2两种类型。随之不久，Sokoloff和Seeman根据受体对配体(ligand)的不同结合力将DA受体分出五个亚型，即D1，D2，D3，D4，D5，首次从药理学上提出了多型DA受体存在的概念。1988年，Bunzow等克隆出第一个DA受体的cRNA(D2)，发现DA受体同属于一个G-蛋白结合受体大家族，使DA受体研究进入了新阶段。随后在很短的时间内，所有五个亚型都被克隆出来。根据传统的DA受体特性与功能，将其分为D1类(D1，D5)，D2类(D2，D3，D4)。事实上，近年来还陆续发现了DA受体有更多的同源异构性，如D2长与D2短，D4受体基因第三外显子的一个48bp序列2～10倍的重复等。
附表 DA受体亚型结构特点
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D1 类
D2 类
D1 D5
D2 D3 D4
染色体位置内
5q35.1 4p15.1～16.1
11q22 ～23
3q13.3
11p15.5
含 子
无 无
有
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有
有
氨基酸残基
446个(鼠) 457(鼠)
446个(人) 477(人)
短 长
415(鼠)444
414(人)443
446(鼠)
400(人)
385(鼠)
387(人)
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mRNA大小
3.8kb 3.0kb
2.5kb
8.3kb
5.3kb
DA受体都是由大约400个氨基酸构成，分子量大约在50，000 dalton左右。氨基酸链锁在细胞外为N-末端，细胞内为C-末端，所有亚型受体都穿透膜七次。在影响配体结合的膜穿透部位，各亚型之间氨基酸排列的相似性为31%；D1类亚型之间为80%，D2类之间为50%。D1类受体第三胞内环链较短，C末端较长，是与G蛋白结合激活腺苷酸环化酶的受体特征；D2类受体则反之。所以D1类受体与Gs蛋白相关连，对腺苷酸环化酶起促进作用；而D2类受体，主要是D2则与Gi蛋白相关联，抑制腺苷酸环化酶。5种受体亚型的分子结构特点见附表。
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各亚型的解剖学特点与功能的关系是一个诱人的问题，但至今尚无定论。D1受体是体内分布最广泛，数目最多的DA突触后受体。主要分布于纹状体，以及大脑皮质，边缘系统等。有趣的是，除纹状体外，D1与D2似乎“不共戴天”。如对猴的研究表明，大脑皮质中D1受体是D2的10～20倍，分布于皮质各层(除IV层外)；而D2在皮质主要V层；杏仁核中D1较多却无D2，海马中D2不少但未见D1。不少研究认为D1与认知功能有关，但至今未发现D1受体与精神分裂症之间有何关系。
D2受体主要存在于基底神经节。其特点是具有突触前与突触后受体二种形式。突触前受体又称自动受体(autoreceptors)，激活后抑制触突中DA的合成，激发(firing)与释放，以调节突触间DA的浓度。D2受体是传统抗精神病药的主要结合靶点。
D3受体与D2的氨基酸排列有52%的相似性，膜穿透能力有75%的相似性。也存在D3长与D3短的异构体。它的mRNA在脑区表达远远少于D2，但D3与DA的结合力却是所有亚型受体中最高的。D3主要位于DA的边缘通路，在D2较多的纹状体中几乎不存在D3。这特点使人们从理论上构想特异性的D3受体配体将有可能既抗精神分裂症的阳性症状，而又不产生锥外系副作用。
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D4受体有人认为至少有18种以上亚型。它在脑内分布与D3的量相似。表达最高的区域在前额皮质，中脑、海马、杏仁核等处，但远远低于此处的D1，D2受体。在皮质层的分布与D2互补，位于I，II，IIIa层。D4的受体功能类似于D2，D3。D4对氯氮平的亲和力是D2的2-20倍，据此被认为是该药物的主要靶点。但D4对其它配体的亲和力低于D2。
D5受体属D1类，与D1受体的氨基酸有50%的相似性，跨膜区域有80%的相似性，对DA的亲和力高出D110倍。主要分布于海马，丘脑侧束核与侧乳头核等处。在前额皮质主要存在于锥体细胞层。
二、 DA在中枢神经系统的通道[3～6，13]
现代认为，DA在颅内主要有三条通道以发挥它的效应。
1.黑质—纹状体通道(Nigrostriatal pathway)：起源于黑质，有一小束起源于黑质邻近的腹侧被盖区(ventral tegmental area, VTA)，主要投射到尾状核与豆状核。此处为颅内DA与DA受体的高密区，含有整个大脑DA含量的80%以上。因此区主要与运动功能有关，表明DA在运动性行为中起很大作用。巴金森氏病则主要与此通道功能失常有关。
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2.中脑边缘通道(Mesolimbic pathway)：主要起源于腹侧被盖区(VTA)，投射到伏隔核(nucleus accumbens, NA)，杏仁核与嗅结节。这条通路主要与动机的识别、感受以及转化为行为效应有关。
因此它被称为稿赏通路(reward pathway)[13]，与成瘾物质滥用相关。近年来认为也是精神分裂症阳性症状的病理区域。
3.中脑皮层通路(Mesocortical pathway)：也源于VTA，投射到前额皮质的几个区域。对此通路以前研究较少。现在认为与认知功能，某些情绪的发生以及精神分裂症的阴性症状有关。
其它的DA能神经束有漏斗结节束(主要调节垂体激素活动)，视网膜束(调节视觉)等。
三、 DA受体功能的临床研究
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1. DA与精神分裂症[1，3，4，7～9，17] DA功能亢进假说是精神分裂症最古老的生物学假说之一。 然而，四十余年来，该学说在不断完善的过程中也不断受到质疑。①单一剂量一次使用氟哌啶醇后可立即阻滞D2受体，但疗效与副作用却很迟发生或不发生。②有些病人应用抗精神病药物直至出现锥外系反应，表明D2受体已阻滞80%以上，有人认为受体阻滞70%以上就产生效应，但此时精神分裂症的阳性症状仍毫无动摇。应用PET测查发现治疗无效的病人其氟哌啶醇对D2受体的结合水平与有效的病人并无差异。③非典型抗精神病药氯氮平治疗浓度仅占据30～60%的D2受体，但可缓解50%的“难治性”病人症状而很少有锥外系副作用。显然，以上问题使精神分裂症阳性症状与多巴胺功能亢进有关的假说受到挑战。
但与阴性症状比起来，阳性症状受到的质疑就微不足道了。首先，主要作用于D2受体的经典抗精神病药对阴性症状几乎无效；而正常人或有DA缺乏的巴金森氏病人服用高剂量的D2受体阻滞剂，却可见到几乎所有的类精神分裂症的阴性症状。据此，最近有人提出不能笼统认为精神分裂症是DA的亢进。其阳性症状可能与皮层下边缘系统，尤其是位于边缘系统与运动系统界面处的伏隔核(NA)DA功能亢进有关；药物的锥外付作用则与纹状体的D2受体受到阻滞有关；但阴性症状则可能为皮层内，尤其是前额皮质DA功能相对低下所致。其依据是①精神分裂症的许多认知缺损症状类似于前额皮质损害的表现；而且阴性症状为主的病人有前额皮质血流的减少，DA代谢降低；②皮层与皮层下DA功能的活动常表现为互相制约。如前额皮质DA功能低下或受抑制时，伏隔核的DA转化增多；而前额皮质DA功能激活或功能活跃时，皮层下DA的转化减少。③有研究报告舒必利在低剂量时(50～300mg/日)对阴性症状有效，高剂量时(400～800mg/日)对阳性症状有效。这一现象有人认为是D2、D3突触前受体对舒必利的敏感性大于突触后受体所致。因此低剂量时舒必利主要作用于突触前受体，使突触前受体对DA神经元DA的合成，释放等抑制作用减弱，使DA释放增多，缓解了阴性症状；而高剂量时因同时拮抗了突触后受体，使DA的突触后效应下降，进而使与DA亢进有关的阳性症状得到缓解。④非典型抗精神病药氯氮平对阴性症状有效。而鼠实验表明，氯氮平可使前额皮质区的DA水平升高。因此，许多作者认为，至少在部分病人中，有前额皮层DA功能的低下，皮层下DA功能亢进的证据。
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当然，用单一的DA功能来解释精神分裂症整个复杂的病理机制显然是过于天真，但抗精神病药的有效性与它的DA作用机制却是千真万确的。尽管研究结果矛盾重重，但研究手段的发展与一些新的发现使这一主题至今方兴未艾。
2.DA与巴金森氏病[2～4，10] 自从50年代发现DA与Parkinson's病(PD)的关系以及应用左旋多巴替代疗法以来，PD的生存率已大大提高。至今，多数研究都比较肯定地认为该病症状是由于黑质致密区的DA细胞变性，导致中枢的，尤其是纹状体的DA减少所致。一般认为黑质DA神经元受损70%以上，使纹状体DA浓度减少80%以上才出现明显的PD症状。问题是，PD病人黑质的DA神经元为什么会耗损至今尚不大清楚。曾有人认为是年老所致。因为随着年龄增加，DA逐渐减少，而且PD又多发生于60岁以后。然而，正常老年化所致的DA减少不足以引起PD症状，而且老化过程中DA减少的解剖部位主要不在黑质纹状体。目前，有些学者认为，原发性PD是由于机体内部或外部环境中的某一有害因素选择性地作用于有某些遗传易感性的个体，使产生DA的黑质中的含黑色素细胞中毒，谷胱肽减少或代谢障碍，氧化过程加快，使细胞中自由基受损，减少了有功能的DA细胞所致。DA神经元对氧化过程特别敏感，本身就能够酶变或自动氧化而形成羟基，因此在上述过程中极易受损。
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值得注意的是，黑质—纹状体通路只是调节运动的基底神经节至丘脑皮质环路的一部分，部分的缺陷为何使病人出现运动障碍以及该环路其它部位受到何种影响，至少也不清楚。同时，PD病人除表现为运动障碍外，绝大多数病人有认知缺损的症状，主要表现为空间定向的困难，记忆障碍，对新知识，新环境的学习与应付困难。15～20%的PD病人可出现痴呆。显然这些症状与额叶功能有关。那么是黑质的DA病变影响到额叶功能，还是其它脑区也同时存在DA或其它神经递质的改变而引起认知缺损症状，仍有待研究证实。
左旋多巴的替代疗法改善了症状，也提高了生存率。但长期使用出现疗效下降，且有严重副作用如不自主摆动等。此时加大剂量，不但不增加疗效，反而使副作用加剧。这提醒我们对外源性与内源性神经递质不能一视同仁。目前一些研究者认为，左旋多巴长期使用实际上加速了DA能神经元的变性。应用左旋多巴治疗时，基底神经节受到非生理量的DA刷洗，使过氧化氢产生增多，加速了神经元的氧化过程，使邻近神经元细胞膜的类脂物过氧化反应，结局是黑质细胞死亡。因此最近有人研究用D2受体激动剂来治疗PD。D2受体激动剂作用于突触前受体，使突触前原幸存的代偿亢进的DA合成减少，也减少了过氧化氢物与氧化过程，保护了幸存的DA细胞；同时通过激活突触后受体功能，缓解了因DA缺乏所致的症状。尽管目前D2受体激活剂应用于临床并无理论上那么良好的疗效，但确实很少出现左旋多巴所致的副作用。因此目前倾向于用低剂量的左旋多巴加上一种D2受体激动剂来治疗PD，以获得较好的疗效与较少的副作用。
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3.DA与成瘾物质滥用[3，4，6，12～16] 1964年，Routtenbery作了一个有名的实验：他在鼠的“快乐中枢”安置了一个微电极，然后让鼠自由选择二个杠杆之一，按压杠杆1可以获得“快乐中枢”的电刺激，按原杠杆2可以获得食物；结果无一例外，所有鼠都欲罢不能地按压电流杠杆以获得“快感”直至活活饿死。后来，人们将电流改为成瘾物质，如可卡因，在猴子中也获得同样结果。而人类个体一旦体会到成瘾物质(如酒、可卡因、海洛因等)的“快感”，象Routtenbery鼠一样迷醉于其中而“生、死、庞、辱皆忘”比比皆是。这份成瘾的“快感”或者欲罢不能的“痛苦”其机理何在
1970年，J.Olds应用颅内自我刺激法(ICSS)，即植入一根与杠杆相连的细电线至鼠脑，鼠压一下杠杆即可获得一次电流刺激。许多次尝试后，Olds发现只有在中央前脑束，即主要包括VTA、NA及投射的额叶皮质区域的电刺激才使鼠出现重复按压杠杆。与此同时，Wise等采用条件性地点偏好方法(CPP)测量在不同脑区微透析管中注入精神活性物质对动物行为的影响，也发现只有在VTA和NA区才能将可卡因，吗啡类药物与动物的地点偏好行为联系起来。后来，神经外科专家R.Heath在病人身上也证实，刺激NA区可产生愉快与满足感。因此，腹侧被盖区(VTA)与伏隔核(NA)被认为是成瘾物质的主要作用区域。而且，人们进一步证实，应用利血平或儿茶酚胺阻滞剂，或DA阻滞剂，均可使动物使用可卡因后不产生“过瘾”感；Gunne等应用DA激活剂苯异丙胺使志愿者产生快感后给予儿茶酚胺阻滞剂AMT，则快感消失；但是，使用α或β肾上腺受体阻滞剂却无类似效应。因此，成瘾物质的强化效应与对稿赏行为的影响显然主要是通过VTA、NA的DA边缘内通路来实现的，与其它儿茶酚胺递质的关系相对较小。
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成瘾物质产生稿赏效应的机理，许多研究认为，各种成瘾物质短期或长期摄入，均可使NA区，VTA区的DA激发(firing)增多，转化与释放增多，或使重吸收减少，使突触间DA浓度增高。而戒断或减少成瘾物质的使用，上述区域的DA功能下降，且持续时间超过成瘾物质的躯体依赖症状期，但可由重新摄入戒断物质而逆转。因此被认为是导致复发与心理渴求的主要生物学基础。进一步研究表明，已成瘾的动物在戒断后(如动物压杠杆获得的是盐水而非成瘾物质)，CPP，ICSS以及自我注射(Self-administration, SA)行为都是先增加(寻求成瘾物质)而后下降直至停止，表明这些行为因为缺少成瘾物质的强化而逐渐消退。如果在NA区预先使用DA受体阻滞剂，即使不停用成瘾物质，动物的CPP、ICSS、SA行为也表现为先增加，而后下降直至停止的现象。如果毁损动物的VTA区的DA系统，动物的ICSS行为则永久性丧失。这表明成瘾物质对行为的强化是通过DA而非成瘾物本身来实现的。如果缺少DA效应，即使体内存在成瘾物质，也无法“过瘾”。而如果将DA激活剂注入动物的NA区，则可减少成瘾物质的摄入量；同样，有人给予DA激动剂溴隐亭(bromocriptine)到慢性酒中毒患者，发现他们对酒的渴求从“很强”降至“非常弱”。这种DA激动剂效应似乎与乙醇本身类似。
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研究表明，鸦片类物质主要通过作用于VTA脑区的GABA能神经元触突末梢的阿片受体而抑制GABA的释放，进而使VTA区的DA神经元脱抑制，释放DA增多而产生“过瘾”效应；同时，也有研究报告，阿片受体的阻滞也可抑制乙醇、可卡因、苯异丙胺的“过瘾”效应。但更多的研究表明，非鸦片类成瘾物质的效应不一定通过内源性鸦片系统对DA起作用，而各有独立的或直接的作用于DA系统的途径。虽然各种成瘾物质之间药理学靶点不同，但最终通过DA稿赏通路的共同效应机制与协调效应，无论在实验室还是临床上，都已有众多发现。
DA与“快感”产生的中间机制尚不清楚。有研究认为，DA增高时，可激活依赖cAMP的蛋白激酶，通过DARPP-32抑制蛋白质磷酸激酶I，解除后者对谷氨酸突触活化的抑制，以保持稳定持久的谷氨酸活化效应。但这一效应到解释“快感”体验还有多远尚不清楚。
DA受体亚型与成瘾行为的关系也有待阐明。曾认为D3受体在稿赏行为中起重要作用，因为它主要分布于边缘区。但遗传学研究未发现成瘾者与对照者之间基因的差异。目前也苦于没有特异性的D3受体配体。D2受体基因3区的RFLP与酒中毒的关系已被多项研究证实，但也有完全否定的报告。
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总之，DA与成瘾行为的关系是非常密切的。虽然我们不能简单地设想研制出一种保持DA浓度的物质就可以解决困扰人们多年的脱瘾后复发的难题，但把NA等脑区的DA受体作为重点靶区之一，来思考与寻找更为有效的防治方法无疑是可取的。
4. DA与精神应激[4，5，17～20] 在应激状态下，许多中枢神经递质，在许多脑区都有变化。而前额皮质与边缘区DA的变化被认为是一个不可忽视的因素。1976年，Thierry等首次发现在急性应激状态下鼠大脑前额叶皮质DA的转换显著性增多，这一结果迅即被《Nature》报道。此后许多研究都重复了这一结论并有更多新的发现。总的说来，应激状态下中枢神经系统内DA的活性与含量是增高的。主要在前额皮质区，其次为NA与VTA区，而应激几乎不影响DA的黑质纹状体区。如有报告，对于可控性应激，前额皮质DA增加80%，NA区的DA增加45%，而纹状体的DA浓度几乎无变化。而另一研究表明，持续15分钟的鼠尾部电击后，前额皮质DA释放增加100%，NA区增加40%，纹状体区虽然也上升了25%，但迟发且持续短暂。应激对DA的激活作用依应激原的严重程度，持续时间，可控制程度，以及不同脑区DA受体的特点及其与其它神经递质的关系而变化。
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几乎一致认为，前额皮质DA系统对几乎所有的应激体验均表现为活性增强。即使尚不足以引起中枢去甲肾上腺素(NE)改变的极轻度应激(如低强度的足部电击)也可引起前额皮质DA的释放增多。而且这种应激体验是心理的而非躯体的。如有人将灯光与电击结合训练鼠以形成恐惧性条件反射后(类似人类的PTSD模型)，发现只要给予灯光刺激，即可使前额皮质DA释放增多。轻度刺激对皮质外DA系统无影响，但较强刺激(如电击电流达230(A)则可同时激活边缘内通路，使其释放增多。
应激的持续时间或应激情境的可否控制性也是影响DA变化的因素。Friedman等报告，囚禁第一天后猴前额皮质的DA与5-HT均增高，但第七天仅5-HT增高，DA已回复正常。如间歇给予鼠灯光加足部电击，第2天可发现前额皮质DA上升，而第6天前额皮质DA则下降。表明应激状态下前额皮质DA的激活有随着时间推移而逐渐回复正常或下降的趋势。尤其是持续暴露于某一无法控制的应激后，DA先升高，随后下降，并伴有行为反应的抑制。如将一对动物置于电击情境中，一只可以通过各种行为反应来中断电击(可应付)，另一只则处于无法中断电击的情境中(无法应付)，应用微透析技术检测，发现处于可应付状态的鼠DA增加，而无法应付状态的鼠DA先升高后降低，Porsolts将动物置入一个大的水容器中，使其无法立足，开始动物持续几分钟游泳，爬壁，此时微透析表明NA区的DA是升高的，数次失败后动物就放弃这种行为，浮在水上不再活动，Porsolt称为“绝望”状态，此时NA区的DA下降了。表明DA的下降与应付的失败相关。
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与其它脑区的DA神经元比较，前额皮质DA神经元缺少突触前DA受体。这一形态学特点使只有前额皮质的DA神经元才不受DA自动受体的控制与调节，进而在即使非常轻度的应激状态下也可以迅速释放与发挥效应。同时，在皮层有多处DA与NE共存的区域，已有越来越多证据表明二者之间有协同作用；而在DA丰富的纹状体区，却少有NE的存在。所以，DA受体本身的特点以及它与其它神经递质的关系，也可能是不同脑区DA对应激反应不一的原因之一。
应激时DA的释放与激活其功能意义何在？如前所述，应激初期，DA释放增多，随着时间推移或者面临无法应付的应激时，DA功能下降。许多作者认为，这表明面临应激，个体在调整或学习应付方式的过程中，DA功能增强，促进了注意与认知过程的功能，有助于个体习得良好的应付。一旦应付方式已经习得(应付成功)或者面临无法控制的应付情境，DA功能就恢复正常或下降。表明应激状态下DA功能的增强是应付方式习得过程中认知强化的重要指标。无独有偶，与DA功能密切相关的精神分裂症，巴金森氏病均有认知功能缺陷，只是经常被该病的其它症状所掩盖。其主要特点就是对新信息的获取与利用线索指导行为的能力受损，类似持久的前额皮质损害的病人或前额局部耗损DA递质的实验猴[4]。其机理被认为是前额皮质的DA功能受损，尤其是D1受体[1～4，7～10]。有作者认为，PTSD的病人可能就是前额皮质DA功能的缺损而导致无法形成有效的心理生理应付方式。这种缺损有一定的遗传倾向，正常状态下不表现出来。只有面临应激或挑战时，皮层DA功能的缺损使皮层DA对皮层下DA的抑制减弱，皮层下DA释放增多，引起PTSD。这可能部分解释PTSD的病人为何对神经安定剂(DA受体阻滞剂)反应差，并持续处于过分警醒状态(Hyper vigilant)。但并非表明PTSD与精神分裂症有共同的病理基础。
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结 语
短短四十余年对DA如此深刻的认识，无疑大部分要归功于近年来分子生物学技术的发展。虽然我们清楚地知道，不可能用单一的神经递质学说就能阐明某一疾病或病态行为复杂的病理生理机制，也不能简单地认为精神分裂症就是某脑区DA的亢进与低下，巴金森氏病就是DA的耗损，成瘾物质应用与精神应激状态下就是DA的增多；但DA作为一个重要的中枢神经递质在其中至关重要的作用，就象DA受体阻滞剂与左旋多巴分别对精神分裂症与巴金森氏病的疗效一样确凿无疑。从分子水平对DA受体作更为深入的分析，加强特异性DA受体亚型配体研制，促进形象技术在活体研究上的应用，将是未来最终揭开DA奥秘的必然途径。
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