应用指南XIV.如何确定临床试验结果对患者的适用性
作者：姜永茂
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版980508 Users' Guides to the Medical Literature
XIV. How to Decide on the Applicability of
Clinical Trial Results to Your Patient
Antonio L.Dans,MD;Leonila F.Dans,MD;Gordon H.Guyatt,MD,MSc;Scott Richardson, MD;
for the Evidence-Based Medicine Working Group
, http://www.100md.com
临床背景
当1例45岁的贫穷男性患者被送到菲律宾一家综合性医院的急诊科时, 你是值班的主治医生。患者主诉严重胸痛2个小时, 伴冷汗。查体血压110/70mmHg,脉搏92次/min, 心脏第一音正常, 两肺清。心电图检查下导联ST段升高3 mm。插好静脉输液管后, 患者被收入冠心病监护病房。此时, 你考虑是否应该给患者使用溶栓剂。尽管你认为患者难以负担这种治疗, 但是对富裕的患者应该采取这种正确的治疗措施。当晚值班结束后, 你决定检索有关使用溶栓治疗的最佳证据,以便为下1例急性心肌梗死患者的治疗做好准备。
资料检索
链激酶可能是唯一的患者能够负担的溶栓剂。因此, 你把查询范围局限在这种药物。并查找最好的临床试验研究, 如果可能, 查找meta分析。采用Grateful Med 软件(国立医学图书馆, Bethesda, Md), 你选择医学主题词心肌梗死检索有关文献。第二个主题词选择链激酶。检索范围局限于英文文献, 以及定量性综述或原始研究。文章类型选择meta分析或随机对照试验。
, 百拇医药
你检索到一篇随机试验的系统性meta分析, 但该文仅研究了疗效1, 未对毒性进行评价。因此, 你又查阅了ISIS-2 协作小组的一篇试验报告2 。你选择该研究是因为其样本量大(17 000例患者)、科研设计强(包括双盲法)，而且研究是在多个不同地点完成的。通过参考我们以前提到的应用指南, 你对研究的有效性3，4以及治疗效果和毒性的大小及准确性进行评价5。这些文章进行了有效标准检验, 治疗可使事件发生率从17.4%降至12.8%1。这种治疗效果大于“需输血出血”的潜在危害, 这种危害在链激酶治疗组的发生率为0.5%, 而在安慰剂组则为0.2%2。
但对于“你能否将该结果用于你的患者”这个最后的问题却不容易得到答案。在上述试验, 亚洲人所占比例很小, 而且你不清楚本院工作人员是否具备使用这种药物的技术及处理并发症的能力。
, http://www.100md.com 因为临床医生需要用随机对照试验指导临床工作, 所以他们必须确定如何将随机对照试验结果用于他们的患者。本应用指南阐述了试验结果适用性问题, 包括试验结果对患者治疗的意义。适用性问题与普遍性及有效性等概念密切相关, 但涉及的范围更广, 包括与具体患者治疗有关的全部问题。在考虑适用性时, 医生须首先确定患者在治疗效果的生物学作用方面是否与试验报告相似；其次, 患者发生事件的危险性；第三, 治疗的副作用；第四, 医生安全有效地进行这种治疗的能力6。对于那些在经济、种族及文化方面与有关试验不同的患者, 临床医生尤其面临适用性问题。这些患者包括那些来自北美内地城市、美国土著居民或工业欠发达国家的患者。临床医生不可能因为适用性存在疑问, 而重复每个临床试验。最终的结果是, 适用性成为一个经常被忽视的问题。
在本系列讲座之前, 我们在治疗和预防文章使用指南中即已阐述了适用性问题。 我们提出:“与教条地应用研究中的纳入和排除标准比较, 寻找患者是否存在不应采用这种治疗的理由是一种较好的方法。”通常是找不到这种理由的, 你常常充满信心地将该结果应用于你的患者3。
, 百拇医药
临床医生在使用该建议时可能遇到困难。 因为我们对“有说服力的理由”并无一明确定义, 没有提供系统阐述这一问题的指南。在此, 我们将通过提供一系列应用指南克服这一缺陷。这些指南将对随机对照试验结果在人群而非试验参加者的适用性作出评价。我们将指南用问题的形式提出，我们将这些问题归纳为一句短语，这样一个肯定的回答将引导医生怀疑一个适用性问题。表1对使用指南进行了归纳, 并将其分类为生物学问题(帮助我们确定治疗是否有用)、社会和经济问题(帮助我们确定治疗是否可行)和流行病学问题(帮助我们确定治疗的效果)。在讨论有关问题时, 我们将通过提供信息来源, 帮助医生回答他们的问题。
应用指南—生物学问题
所研究的疾病是否存在可导致治疗反应减弱的病理生理学差异？
同一种疾病可以表现出重大病理生理学差异。由于发病机理或致病因子生物学的不同,这些差异可导致治疗反应减弱。已经观察到黑人高血压患者对利尿剂的反应相对较大, 而对B-阻滞剂则相对无反应7，8, 这为前者提供了例证。
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疟疾则为致病因子生物学差异可导致病情变化提供了例证。疟疾的治疗方案因耐药类型不同而异9。在这种情况下, 临床医生应该想到治疗反应有所不同, 应避免对试验结果的适用性匆忙下结论。
表1 应用指南 问题
生物学
(1)研究的疾病是否存在可导致治疗反应减弱的病理生理学差异？
(2)患者是否存在可使治疗反应减弱的个体差异？
社会和经济
(3)患者依从性是否存在可使治疗反应减弱的重大差异？
(4)医疗服务依从性方面是否存在重大差异,可使治疗反应减弱？
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流行病学
(5)我的患者是否合并其它可明显改变治疗潜在益处和危险性的疾患？
(6)未治疗的患者在不良后果危险性方面是否存在可影响疗效的重大差异？
证据来源
疾病病理生理学信息源于基础和实验室研究、动物实验、遗传学研究以及阐明受累个体病理变化, 评价致病因子生物学反应(如观察传染性疾病的耐药类型)的观察性研究10。在某些情况下, 治疗反应的不同可能是发现病理生理学差异的第一线索。黑人高血压就属于这种情况。
为了探讨链激酶治疗对前述菲律宾心肌梗死患者的适用性, 我们查阅了一组菲律宾心肌梗死的尸体解剖资料11。结果表明菲律宾人冠状动脉和心肌的病理改变与北美人相似12, 非动脉粥样硬化引起的冠心病罕见。临床研究证实菲律宾人患冠心病的危险因子与北美人相同13，14。因此, 我们可以确信两地患者的发病机理相似。
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患者是否存在可使治疗
反应减弱的个体差异？
不同人群在治疗反应方面的差异可来自药物代谢、免疫反应或对药物毒性有影响的环境因素等。药物代谢的差异可直接影响治疗方案的有效性。如果对药物代谢方面的差异没有认识, 药物代谢缓慢者将面临更大的毒副作用, 而在代谢快速者, 药物效果将迅速降低。这种差异通常是由于代谢酶活性的遗传性多形性决定的。在这方面，众所周知的例子是肝脏N-乙酰基转移酶,亚洲人该酶活性增高15。因此, 临床医生在应用诸如异烟肼、肼苯达嗪和盐酸普鲁卡因酰胺等药物时, 应该增加药物的用量。其它遗传多形性的例子包括假胆碱脂酶在代谢Suxamethonium中的活性以及葡萄糖-6-磷酸脱氢酶在代谢磺胺和其它药物中的活性16。
患者免疫反应方面的差异也可以影响治疗效果。如流感嗜血杆菌菌苗对Alaskan 本地人的治疗效果就比非本地人差17。最后, 环境因素亦可影响治疗反应。例如, 甲状腺机能低下的发病率在低碘环境和高碘明显环境不同18。
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证据来源
药物动力学和生物可利用性研究是治疗反应差异的重要证据来源。这类研究通常只需要较小的样本和较常用的设备。然而遗憾的是, 许多药物并无可用的分析技术。其它可供选择的方法包括对接受治疗的患者进行剂量-范围研究和描述性研究, 这些研究也可以提供有关信息。药物进入市场后的监测研究和大规模随机对照试验需要大样本和长期随访, 但可以提供有关治疗反应的确切信息(如在Alaskan本地人中流感嗜血杆菌菌苗效果降低)。
尽管我们没有发现菲律宾患者的链激酶药物动力学研究资料, 但是市场研究表明, 给予同等剂量的链激酶, 菲律宾人可发生同样的再灌注心率失常和出血综合征19。这些研究在一定程度上可以肯定这种治疗副作用在两地是相似的。
社会和经济问题
在确定生物性差异不会影响治疗的适用性后, 临床医生必须明确是否存在可减弱治疗效果的社会和环境因素。
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患者在依从性方面是否存在
可减弱治疗反应的重大差异？
临床医生可根据患者依从性的不同, 对治疗效果差异作出估计。人群依从性可因特定地区资源的限制或态度及行为上的不同而异。两种问题均可影响门诊患者服用抗凝剂的安全性。贫穷的患者及其所在社区不可能进行重复临床检查和化验监测治疗反应。酗酒者, 不论其经济状况如何, 都可能不愿接受监测。不管是什么原因, 只要监测不充分, 都有可能增加过度抗凝出血的危险性, 从而改变治疗的利与弊的平衡(甚至达到弊大于利的程度)。
证据来源
临床医生通常只是根据对患者依从性的猜测来进行治疗, 对单个患者或一组患者的依从性进行系统检查有助于识别依从性的类型。医生也可以参考更广泛的信息寻找证据, 例如对某一特殊组群患者社会态度的描述。在菲律宾, 有一种态度被称为bahala na, 指的是缺乏能力或将控制人的命运20。换一种几乎相同的说法,即“我们只能等等看, 我们真的对这种情况无能为力”。这种外部的控制力可对患者的依从性产生不良影响21。对前述病例，我们不用担心依从性问题, 因为我们只是一次性静脉注射链激酶。
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医疗服务依从性是否存在可使治疗
安全性和有效性减弱的重大差异？
在本指南中, 医疗服务依从性指的是临床医生对诊断实验、监测设备、治疗要求和其它技术指标必须满意, 以便能安全有效地进行某项治疗。一个保健中心的经济状况、设备情况、技术熟练程度以及专业人员的数量和技术都可以影响治疗的效果。例如, 尽管在手术相关休克发生率较低时颈动脉动脉内膜切除术对低危患者有益； 但是在手术相关休克发生率较高的治疗中心, 不良后果的发生增加22。
在工业欠发达国家, 许多医院和门诊部均缺少精密的设备, 因此, 医疗服务依从性问题很常见。例如, 尽管风湿性心房纤颤在亚洲国家是个常见问题, 但是在乡村能进行滴度试验(确定华法令剂量)的实验室很少。这种限制有可能使治疗有效性和安全性之间的平衡向相反方向发展。
证据来源
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因为具备使用仪器设备、实验室检查及保健人力资源方面的经验, 所以临床医生本身就是有关治疗能否实施的很好的信息来源。临床医生的这种评价可通过正规的保健质量评价和对副作用的市场后监测加以补充。不管信息来源如何, 全面了解安全和有效治疗的技术要求可以帮助我们确定是否具有依从的能力。
应用链激酶亦有潜在的危险性, 最严重的是出血。因此,必须具备紧急给予血液沉淀物、新鲜冰冻血浆或全血的设备23。在缺乏有效血液银行系统的医院, 紧急处理出血有一定困难。这就增加了治疗的潜在危险性, 使利与弊之间的平衡发生倾斜。
流行病学问题
在确信生物学、社会或经济差异不会影响适用性后, 临床医生必须检查患者的特征, 这些特征可以影响益处或危险性的大小24。本文最后两条指南讨论了这个问题。
患者是否伴发其它可明显
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改变治疗潜在益处和危险的疾患？
特殊部位的其它疾患可从诊断和病因两个方面影响治疗效果。发展中国家对肺炎的治疗可为前者提供相应的例证。
急性呼吸道感染的处理方案包括一个通过症状鉴别肺炎和非肺炎的程序。这个方案可以识别5岁以下的儿童是否需要抗生素治疗。研究证实该方案可有效降低死亡率25。然而遗憾的是, 肺炎和疟疾的临床表现相似。在疟疾流行区, 临床医生可能会发现假性肺炎增加。这些患者具有肺炎样表现但对治疗肺炎的抗生素无反应, 并可导致抗疟疾治疗的延误。如果诊断准确性降低到一定程度, 那么利与弊之间的平衡亦将发生改变。为了解决这一问题, 一些研究者已经进行了一项研究, 以便确定在疟疾流行区急性呼吸道感染治疗方案是否依然有效( S. P. Lupisan, 未发表资料, 1998)。
病因影响益处大小的例子出自某些菲律宾医院对急性心肌梗死的处理。最近有一项研究显示, 在收入某慈善医院的149例患者中, 30例在医院内死亡(ISIP研究组, 未发表资料)。根据Meta分析结果, 临床医生预计链激酶能够将死亡率(20% )降低25%。但是, 当地的结果与原先的研究大不相同。 在原先的研究中, 几乎所有的死亡均为心肌缺血所致。然而在菲律宾的研究中,在全部30例死亡病例中， 非心脏原因(绝大多数是肺炎合并脓毒症)死亡占11 例。链激酶不会降低这些患者的死亡率。对肺炎患者给予适宜的抗生素治疗可使死亡率显著(且更经济)下降。
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除了降低益处外, 其它疾病还可影响危险性的大小。营养不良患者手术死亡率升高,因而亦可改变益处和危险性之间的平衡。偶尔, 其它疾病也可起相反的作用(增加有效性)。例如, 患者因大面积梗死考虑使用华法令,他可能同时患有心房纤颤。因为抗凝治疗可以降低此类患者发生休克的危险, 所以心房纤颤的存在使治疗指证加强。
证据来源
队列研究提供了有关伴发疾病的最可靠的信息。对本例心肌梗死, 我们采用149例本地慈善医院的资料评价其它疾病的影响24。正如前面所述,我们可以预计链激酶能够防止19 例心脏死亡中的5 例(但不能预防其他原因引起的死亡), 所有原因死亡率则从20.1%(149 例死亡30 例)降至16.8%(149 例死亡25 例)。
未治疗的患者在不良后果危险性方
面是否存在可影响疗效的重大差异？
, 百拇医药
在有关治疗的使用指南中, 我们讨论了不良事件危险性与治疗效果的关系。因为这个问题对判断试验结果的适用性非常重要, 所以我们要重新详细讨论。
在使用指南中, 我们介绍了所需治疗例数(NNT)这一概念。考虑NNT需要了解相对危险性、相对危险性降低和绝对危险性降低这些概念。需要充分了解这些概念的读者可以参考以前的文章3。因为NNT估计的是预防一例不良事件所需治疗(暗示伴发的毒性作用和费用)例数, 所以临床医生可用NNT考虑某一治疗的有效性。
NNT与特定人群接受特定治疗而导致的绝对危险性下降成反比。如果未接受治疗时患者的危险性为20%, 那么我们就可预计在100例未接受治疗的患者中, 20例将发生不良事件。当我们进行一种可使相对危险性下降10% 的治疗时, 仅18例经治疗的患者将出现不良事件。因此, 每治疗每100例患者, 我们可预防2例不良事件, NNT等于50。如果未治疗患者不良事件减少一半(即10%), 但相对危险性不变, 那么在100例治疗患者中, 我们只预防了1例不良事件, NNT将加倍变为100。
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这一推理假设相对危险性在亚组间保持不变。然而检验这一假设是困难的26, 在某些情况下这一假设不成立, 临床医生应该警惕这种可能性27，28。幸运的是, 在绝大多数情况下, 这种假设不会导致NNT明显不准确29，30。
预期后果发生率差异的另一个来源是国籍和居住地。Keys31比较了美国、5个欧洲国家和日本20年冠心病的死亡率。虽然对已确认的危险因素进行了基线校正, 但研究仍发现日本人冠心病的死亡率非常低。正在进行的多国心血管疾病监测及其诊断项目的初步报告, 也观察到了同样结果32。该研究项目包括了26个国家的39个中心, 东亚人冠心病的死亡率比西方人低很多。冠心病年龄-标准死亡率日本人最低(40/100 000), 北爱尔兰人最高(414/100 000)。
对于NNT, 在应用某一药物预防冠心病死亡时, 日本人在发生率方面的10倍的差异将转化为NNT 10倍的增加。这种有效性的降低可以提醒你将某一临床试验结果用于低危险性患者时应倍加小心。在确定推荐水平的应用指南中, 我们还需考虑费用与效果的平衡问题33。
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证据来源
有关未经治疗患者病程的队列研究能对危险性提供非常好的资料, 如果能按危险性不同将其分组, 那么这些研究就会更有价值。在首都马尼拉9个中心进行的队列研究共收集424例适合使用链激酶治疗(但并未使用)的急性心肌梗死菲律宾患者,其中 37例(11.1%)发生心脏死亡24。这对事件发生率的预测提供了很好的数据。假如使用链激酶, 将预防25%的死亡, 绝对死亡率下降到8.3% 。这样2.8% 注定死亡的患者得以存活(绝对危险性降低), NNT 为100除以2.8, 即大约36例患者。
预期的事件发生率在患者亚群有所不同。年轻的小面积梗死患者比老年大面积梗死患者预期死亡率低很多(因此NNT亦大很多)。应用不同亚组的预后信息, 我们设立了表2。该表根据年龄和左心室壁受侵情况分别列出了的预期死亡率,以及各组每挽救1例患者所需的NNT。如表所示, NNT可从16(治疗用于预后差的患者)增加到179(治疗用于预后好的患者)。
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无论你的工作环境如何, 患者危险性的不同均可影响治疗的益处。即使你在进行原始研究的西方三级医院工作, 你面对的仍为高危和低危患者。危险和益处之间的临界点在这些患者组可以变化, 因此要求作出不同的治疗决定30。
表2 菲律宾急性心肌梗死患者未经治疗的基线死亡率以及应用链激酶挽救1例患者所需治疗例数,根据年龄及心室壁受侵情况列表 特征
年龄<60岁
年龄≥60岁
死亡率
所需治疗例数
死亡率
所需治疗例数
心室壁受侵
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梗死
0.02
179
0.13
27
无Q波心肌梗死
0.04
89
0.18
23
前侧壁梗死
0.05
71
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0.19
20
大面积前壁梗死
0.14
26
0.23
16
评论
上述指南讨论了特定试验结果的临床使用问题。尽管本文受到工业欠发达国家现状的启发,但是实际上这些指南适用于所有地区, 因为临床医生均须对适用性作出决定。 临床医生每天均试图在不恰当的广泛推论和决定过于保守之间取得平衡4, 通过将该问题分解为明确的提问, 我们为工作繁忙的临床医生提供了指南。
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如果临床医生怀疑适用性受限(即对上述任何一个问题回答为“是”时), 那么应该怎么做呢？这取决于预期的差异是否重要, 如果重要, 是否可补救。例如, 疾病病理生理学方面的差异(指南1)并不总意味着适用性受限。无论病因如何, 对白内障的处理都可能相同。治疗反应方面的差异(指南2)有时可通过改变治疗方法进行调节(如调整药物剂量)。教育、培训、准备必需的设备及其它达到最佳依从性的努力则可解决患者和医疗服务依从性问题(指南3、4)。
对于合并症或预期事件发生率方面的差异(指南5、6), 临床医生的反应取决于所观察到的差异。如果预期有效性提高(如当疾病预后差或不良后果发生率较大时), 那么医生就容易接受建议并进行相应的治疗。反之, 如有效性降低，临床医生在接受建议进行治疗时则需警惕。
如果对指南中1个或更多问题的回答为“是”,而且其差异重大又不易补救时, 临床医生不应假设可以很容易地使用试验结果。在这种情况下, 另外进行随机对照临床试验可能是正确的。
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解决方案
对本例急性心肌梗死患者是否应予溶栓治疗？没有理由认为菲律宾人的发病机理有所不同, 或对溶栓剂的治疗反应有所不同(指南1、2)。 患者依从性不是一个重要问题, 因为药物是通过静脉一次性给予(指南3)。进行治疗常常有某些技术要求(但并非总是), 如达不到这些要求, 溶栓治疗的弊有可能大于利(指南4)。
有两个问题仍然需要解决, 这两个问题均涉及治疗效果的大小。肺炎是一种重要的合并疾病, 至少在某些慈善医院,合并肺炎导致的死亡占全部死亡的1/3(指南5)。然而心脏病的死亡率仍然非常高(11.1%), 应用链激酶后死亡的相对危险降低(28%)，可使总人群的NNT达到32。对于亚组患者, NNT的范围为16～179, 主要取决于年龄和梗死面积(表2)。
对于患急性心肌梗死的菲律宾患者是否应使用链激酶？ 指南亦可引导我们作出答案。我们已经确定了链激酶溶栓治疗资料的适用性, 但这种治疗须在具有充分血液银行设施的中心进行。我们还根据对菲律宾患者病程的了解, 对治疗的作用进行了精确的估计。这种药物每次治疗的费用约为250美元, 但菲律宾年人均收入仅1 300美元(国家统计办公室, 未发表资料, 1994)34。这些数字充分说明了应用链激酶治疗经济方面的困难。
判断是否使用链激酶取决于谁支付治疗费用(在菲律宾通常是患者自己)、患者和家庭的收入、可利用的资金(在慈善医院通常有限)、需要的紧迫性(例如, 因为肺炎的发病率很高需要抗生素治疗, 不然将导致医院病房拥挤)。对于同样适用的治疗措施, 我们最后的决定倾向于使用费用更低、但同样有效的治疗方法, 例如采用阿司匹林治疗本例心肌梗死患者。
(参考文献从略)
JAMA 1998；279：545～549, http://www.100md.com
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版980508 Users' Guides to the Medical Literature
XIV. How to Decide on the Applicability of
Clinical Trial Results to Your Patient
Antonio L.Dans,MD;Leonila F.Dans,MD;Gordon H.Guyatt,MD,MSc;Scott Richardson, MD;
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临床背景
当1例45岁的贫穷男性患者被送到菲律宾一家综合性医院的急诊科时, 你是值班的主治医生。患者主诉严重胸痛2个小时, 伴冷汗。查体血压110/70mmHg,脉搏92次/min, 心脏第一音正常, 两肺清。心电图检查下导联ST段升高3 mm。插好静脉输液管后, 患者被收入冠心病监护病房。此时, 你考虑是否应该给患者使用溶栓剂。尽管你认为患者难以负担这种治疗, 但是对富裕的患者应该采取这种正确的治疗措施。当晚值班结束后, 你决定检索有关使用溶栓治疗的最佳证据,以便为下1例急性心肌梗死患者的治疗做好准备。
资料检索
链激酶可能是唯一的患者能够负担的溶栓剂。因此, 你把查询范围局限在这种药物。并查找最好的临床试验研究, 如果可能, 查找meta分析。采用Grateful Med 软件(国立医学图书馆, Bethesda, Md), 你选择医学主题词心肌梗死检索有关文献。第二个主题词选择链激酶。检索范围局限于英文文献, 以及定量性综述或原始研究。文章类型选择meta分析或随机对照试验。
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你检索到一篇随机试验的系统性meta分析, 但该文仅研究了疗效1, 未对毒性进行评价。因此, 你又查阅了ISIS-2 协作小组的一篇试验报告2 。你选择该研究是因为其样本量大(17 000例患者)、科研设计强(包括双盲法)，而且研究是在多个不同地点完成的。通过参考我们以前提到的应用指南, 你对研究的有效性3，4以及治疗效果和毒性的大小及准确性进行评价5。这些文章进行了有效标准检验, 治疗可使事件发生率从17.4%降至12.8%1。这种治疗效果大于“需输血出血”的潜在危害, 这种危害在链激酶治疗组的发生率为0.5%, 而在安慰剂组则为0.2%2。
但对于“你能否将该结果用于你的患者”这个最后的问题却不容易得到答案。在上述试验, 亚洲人所占比例很小, 而且你不清楚本院工作人员是否具备使用这种药物的技术及处理并发症的能力。
, http://www.100md.com 因为临床医生需要用随机对照试验指导临床工作, 所以他们必须确定如何将随机对照试验结果用于他们的患者。本应用指南阐述了试验结果适用性问题, 包括试验结果对患者治疗的意义。适用性问题与普遍性及有效性等概念密切相关, 但涉及的范围更广, 包括与具体患者治疗有关的全部问题。在考虑适用性时, 医生须首先确定患者在治疗效果的生物学作用方面是否与试验报告相似；其次, 患者发生事件的危险性；第三, 治疗的副作用；第四, 医生安全有效地进行这种治疗的能力6。对于那些在经济、种族及文化方面与有关试验不同的患者, 临床医生尤其面临适用性问题。这些患者包括那些来自北美内地城市、美国土著居民或工业欠发达国家的患者。临床医生不可能因为适用性存在疑问, 而重复每个临床试验。最终的结果是, 适用性成为一个经常被忽视的问题。
在本系列讲座之前, 我们在治疗和预防文章使用指南中即已阐述了适用性问题。 我们提出:“与教条地应用研究中的纳入和排除标准比较, 寻找患者是否存在不应采用这种治疗的理由是一种较好的方法。”通常是找不到这种理由的, 你常常充满信心地将该结果应用于你的患者3。
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临床医生在使用该建议时可能遇到困难。 因为我们对“有说服力的理由”并无一明确定义, 没有提供系统阐述这一问题的指南。在此, 我们将通过提供一系列应用指南克服这一缺陷。这些指南将对随机对照试验结果在人群而非试验参加者的适用性作出评价。我们将指南用问题的形式提出，我们将这些问题归纳为一句短语，这样一个肯定的回答将引导医生怀疑一个适用性问题。表1对使用指南进行了归纳, 并将其分类为生物学问题(帮助我们确定治疗是否有用)、社会和经济问题(帮助我们确定治疗是否可行)和流行病学问题(帮助我们确定治疗的效果)。在讨论有关问题时, 我们将通过提供信息来源, 帮助医生回答他们的问题。
应用指南—生物学问题
所研究的疾病是否存在可导致治疗反应减弱的病理生理学差异？
同一种疾病可以表现出重大病理生理学差异。由于发病机理或致病因子生物学的不同,这些差异可导致治疗反应减弱。已经观察到黑人高血压患者对利尿剂的反应相对较大, 而对B-阻滞剂则相对无反应7，8, 这为前者提供了例证。
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疟疾则为致病因子生物学差异可导致病情变化提供了例证。疟疾的治疗方案因耐药类型不同而异9。在这种情况下, 临床医生应该想到治疗反应有所不同, 应避免对试验结果的适用性匆忙下结论。
表1 应用指南 问题
生物学
(1)研究的疾病是否存在可导致治疗反应减弱的病理生理学差异？
(2)患者是否存在可使治疗反应减弱的个体差异？
社会和经济
(3)患者依从性是否存在可使治疗反应减弱的重大差异？
(4)医疗服务依从性方面是否存在重大差异,可使治疗反应减弱？
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(5)我的患者是否合并其它可明显改变治疗潜在益处和危险性的疾患？
(6)未治疗的患者在不良后果危险性方面是否存在可影响疗效的重大差异？
证据来源
疾病病理生理学信息源于基础和实验室研究、动物实验、遗传学研究以及阐明受累个体病理变化, 评价致病因子生物学反应(如观察传染性疾病的耐药类型)的观察性研究10。在某些情况下, 治疗反应的不同可能是发现病理生理学差异的第一线索。黑人高血压就属于这种情况。
为了探讨链激酶治疗对前述菲律宾心肌梗死患者的适用性, 我们查阅了一组菲律宾心肌梗死的尸体解剖资料11。结果表明菲律宾人冠状动脉和心肌的病理改变与北美人相似12, 非动脉粥样硬化引起的冠心病罕见。临床研究证实菲律宾人患冠心病的危险因子与北美人相同13，14。因此, 我们可以确信两地患者的发病机理相似。
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患者是否存在可使治疗
反应减弱的个体差异？
不同人群在治疗反应方面的差异可来自药物代谢、免疫反应或对药物毒性有影响的环境因素等。药物代谢的差异可直接影响治疗方案的有效性。如果对药物代谢方面的差异没有认识, 药物代谢缓慢者将面临更大的毒副作用, 而在代谢快速者, 药物效果将迅速降低。这种差异通常是由于代谢酶活性的遗传性多形性决定的。在这方面，众所周知的例子是肝脏N-乙酰基转移酶,亚洲人该酶活性增高15。因此, 临床医生在应用诸如异烟肼、肼苯达嗪和盐酸普鲁卡因酰胺等药物时, 应该增加药物的用量。其它遗传多形性的例子包括假胆碱脂酶在代谢Suxamethonium中的活性以及葡萄糖-6-磷酸脱氢酶在代谢磺胺和其它药物中的活性16。
患者免疫反应方面的差异也可以影响治疗效果。如流感嗜血杆菌菌苗对Alaskan 本地人的治疗效果就比非本地人差17。最后, 环境因素亦可影响治疗反应。例如, 甲状腺机能低下的发病率在低碘环境和高碘明显环境不同18。
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证据来源
药物动力学和生物可利用性研究是治疗反应差异的重要证据来源。这类研究通常只需要较小的样本和较常用的设备。然而遗憾的是, 许多药物并无可用的分析技术。其它可供选择的方法包括对接受治疗的患者进行剂量-范围研究和描述性研究, 这些研究也可以提供有关信息。药物进入市场后的监测研究和大规模随机对照试验需要大样本和长期随访, 但可以提供有关治疗反应的确切信息(如在Alaskan本地人中流感嗜血杆菌菌苗效果降低)。
尽管我们没有发现菲律宾患者的链激酶药物动力学研究资料, 但是市场研究表明, 给予同等剂量的链激酶, 菲律宾人可发生同样的再灌注心率失常和出血综合征19。这些研究在一定程度上可以肯定这种治疗副作用在两地是相似的。
社会和经济问题
在确定生物性差异不会影响治疗的适用性后, 临床医生必须明确是否存在可减弱治疗效果的社会和环境因素。
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患者在依从性方面是否存在
可减弱治疗反应的重大差异？
临床医生可根据患者依从性的不同, 对治疗效果差异作出估计。人群依从性可因特定地区资源的限制或态度及行为上的不同而异。两种问题均可影响门诊患者服用抗凝剂的安全性。贫穷的患者及其所在社区不可能进行重复临床检查和化验监测治疗反应。酗酒者, 不论其经济状况如何, 都可能不愿接受监测。不管是什么原因, 只要监测不充分, 都有可能增加过度抗凝出血的危险性, 从而改变治疗的利与弊的平衡(甚至达到弊大于利的程度)。
证据来源
临床医生通常只是根据对患者依从性的猜测来进行治疗, 对单个患者或一组患者的依从性进行系统检查有助于识别依从性的类型。医生也可以参考更广泛的信息寻找证据, 例如对某一特殊组群患者社会态度的描述。在菲律宾, 有一种态度被称为bahala na, 指的是缺乏能力或将控制人的命运20。换一种几乎相同的说法,即“我们只能等等看, 我们真的对这种情况无能为力”。这种外部的控制力可对患者的依从性产生不良影响21。对前述病例，我们不用担心依从性问题, 因为我们只是一次性静脉注射链激酶。
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医疗服务依从性是否存在可使治疗
安全性和有效性减弱的重大差异？
在本指南中, 医疗服务依从性指的是临床医生对诊断实验、监测设备、治疗要求和其它技术指标必须满意, 以便能安全有效地进行某项治疗。一个保健中心的经济状况、设备情况、技术熟练程度以及专业人员的数量和技术都可以影响治疗的效果。例如, 尽管在手术相关休克发生率较低时颈动脉动脉内膜切除术对低危患者有益； 但是在手术相关休克发生率较高的治疗中心, 不良后果的发生增加22。
在工业欠发达国家, 许多医院和门诊部均缺少精密的设备, 因此, 医疗服务依从性问题很常见。例如, 尽管风湿性心房纤颤在亚洲国家是个常见问题, 但是在乡村能进行滴度试验(确定华法令剂量)的实验室很少。这种限制有可能使治疗有效性和安全性之间的平衡向相反方向发展。
证据来源
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因为具备使用仪器设备、实验室检查及保健人力资源方面的经验, 所以临床医生本身就是有关治疗能否实施的很好的信息来源。临床医生的这种评价可通过正规的保健质量评价和对副作用的市场后监测加以补充。不管信息来源如何, 全面了解安全和有效治疗的技术要求可以帮助我们确定是否具有依从的能力。
应用链激酶亦有潜在的危险性, 最严重的是出血。因此,必须具备紧急给予血液沉淀物、新鲜冰冻血浆或全血的设备23。在缺乏有效血液银行系统的医院, 紧急处理出血有一定困难。这就增加了治疗的潜在危险性, 使利与弊之间的平衡发生倾斜。
流行病学问题
在确信生物学、社会或经济差异不会影响适用性后, 临床医生必须检查患者的特征, 这些特征可以影响益处或危险性的大小24。本文最后两条指南讨论了这个问题。
患者是否伴发其它可明显
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改变治疗潜在益处和危险的疾患？
特殊部位的其它疾患可从诊断和病因两个方面影响治疗效果。发展中国家对肺炎的治疗可为前者提供相应的例证。
急性呼吸道感染的处理方案包括一个通过症状鉴别肺炎和非肺炎的程序。这个方案可以识别5岁以下的儿童是否需要抗生素治疗。研究证实该方案可有效降低死亡率25。然而遗憾的是, 肺炎和疟疾的临床表现相似。在疟疾流行区, 临床医生可能会发现假性肺炎增加。这些患者具有肺炎样表现但对治疗肺炎的抗生素无反应, 并可导致抗疟疾治疗的延误。如果诊断准确性降低到一定程度, 那么利与弊之间的平衡亦将发生改变。为了解决这一问题, 一些研究者已经进行了一项研究, 以便确定在疟疾流行区急性呼吸道感染治疗方案是否依然有效( S. P. Lupisan, 未发表资料, 1998)。
病因影响益处大小的例子出自某些菲律宾医院对急性心肌梗死的处理。最近有一项研究显示, 在收入某慈善医院的149例患者中, 30例在医院内死亡(ISIP研究组, 未发表资料)。根据Meta分析结果, 临床医生预计链激酶能够将死亡率(20% )降低25%。但是, 当地的结果与原先的研究大不相同。 在原先的研究中, 几乎所有的死亡均为心肌缺血所致。然而在菲律宾的研究中,在全部30例死亡病例中， 非心脏原因(绝大多数是肺炎合并脓毒症)死亡占11 例。链激酶不会降低这些患者的死亡率。对肺炎患者给予适宜的抗生素治疗可使死亡率显著(且更经济)下降。
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除了降低益处外, 其它疾病还可影响危险性的大小。营养不良患者手术死亡率升高,因而亦可改变益处和危险性之间的平衡。偶尔, 其它疾病也可起相反的作用(增加有效性)。例如, 患者因大面积梗死考虑使用华法令,他可能同时患有心房纤颤。因为抗凝治疗可以降低此类患者发生休克的危险, 所以心房纤颤的存在使治疗指证加强。
证据来源
队列研究提供了有关伴发疾病的最可靠的信息。对本例心肌梗死, 我们采用149例本地慈善医院的资料评价其它疾病的影响24。正如前面所述,我们可以预计链激酶能够防止19 例心脏死亡中的5 例(但不能预防其他原因引起的死亡), 所有原因死亡率则从20.1%(149 例死亡30 例)降至16.8%(149 例死亡25 例)。
未治疗的患者在不良后果危险性方
面是否存在可影响疗效的重大差异？
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在有关治疗的使用指南中, 我们讨论了不良事件危险性与治疗效果的关系。因为这个问题对判断试验结果的适用性非常重要, 所以我们要重新详细讨论。
在使用指南中, 我们介绍了所需治疗例数(NNT)这一概念。考虑NNT需要了解相对危险性、相对危险性降低和绝对危险性降低这些概念。需要充分了解这些概念的读者可以参考以前的文章3。因为NNT估计的是预防一例不良事件所需治疗(暗示伴发的毒性作用和费用)例数, 所以临床医生可用NNT考虑某一治疗的有效性。
NNT与特定人群接受特定治疗而导致的绝对危险性下降成反比。如果未接受治疗时患者的危险性为20%, 那么我们就可预计在100例未接受治疗的患者中, 20例将发生不良事件。当我们进行一种可使相对危险性下降10% 的治疗时, 仅18例经治疗的患者将出现不良事件。因此, 每治疗每100例患者, 我们可预防2例不良事件, NNT等于50。如果未治疗患者不良事件减少一半(即10%), 但相对危险性不变, 那么在100例治疗患者中, 我们只预防了1例不良事件, NNT将加倍变为100。
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这一推理假设相对危险性在亚组间保持不变。然而检验这一假设是困难的26, 在某些情况下这一假设不成立, 临床医生应该警惕这种可能性27，28。幸运的是, 在绝大多数情况下, 这种假设不会导致NNT明显不准确29，30。
预期后果发生率差异的另一个来源是国籍和居住地。Keys31比较了美国、5个欧洲国家和日本20年冠心病的死亡率。虽然对已确认的危险因素进行了基线校正, 但研究仍发现日本人冠心病的死亡率非常低。正在进行的多国心血管疾病监测及其诊断项目的初步报告, 也观察到了同样结果32。该研究项目包括了26个国家的39个中心, 东亚人冠心病的死亡率比西方人低很多。冠心病年龄-标准死亡率日本人最低(40/100 000), 北爱尔兰人最高(414/100 000)。
对于NNT, 在应用某一药物预防冠心病死亡时, 日本人在发生率方面的10倍的差异将转化为NNT 10倍的增加。这种有效性的降低可以提醒你将某一临床试验结果用于低危险性患者时应倍加小心。在确定推荐水平的应用指南中, 我们还需考虑费用与效果的平衡问题33。
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证据来源
有关未经治疗患者病程的队列研究能对危险性提供非常好的资料, 如果能按危险性不同将其分组, 那么这些研究就会更有价值。在首都马尼拉9个中心进行的队列研究共收集424例适合使用链激酶治疗(但并未使用)的急性心肌梗死菲律宾患者,其中 37例(11.1%)发生心脏死亡24。这对事件发生率的预测提供了很好的数据。假如使用链激酶, 将预防25%的死亡, 绝对死亡率下降到8.3% 。这样2.8% 注定死亡的患者得以存活(绝对危险性降低), NNT 为100除以2.8, 即大约36例患者。
预期的事件发生率在患者亚群有所不同。年轻的小面积梗死患者比老年大面积梗死患者预期死亡率低很多(因此NNT亦大很多)。应用不同亚组的预后信息, 我们设立了表2。该表根据年龄和左心室壁受侵情况分别列出了的预期死亡率,以及各组每挽救1例患者所需的NNT。如表所示, NNT可从16(治疗用于预后差的患者)增加到179(治疗用于预后好的患者)。
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无论你的工作环境如何, 患者危险性的不同均可影响治疗的益处。即使你在进行原始研究的西方三级医院工作, 你面对的仍为高危和低危患者。危险和益处之间的临界点在这些患者组可以变化, 因此要求作出不同的治疗决定30。
表2 菲律宾急性心肌梗死患者未经治疗的基线死亡率以及应用链激酶挽救1例患者所需治疗例数,根据年龄及心室壁受侵情况列表 特征
年龄<60岁
年龄≥60岁
死亡率
所需治疗例数
死亡率
所需治疗例数
心室壁受侵
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梗死
0.02
179
0.13
27
无Q波心肌梗死
0.04
89
0.18
23
前侧壁梗死
0.05
71
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0.19
20
大面积前壁梗死
0.14
26
0.23
16
评论
上述指南讨论了特定试验结果的临床使用问题。尽管本文受到工业欠发达国家现状的启发,但是实际上这些指南适用于所有地区, 因为临床医生均须对适用性作出决定。 临床医生每天均试图在不恰当的广泛推论和决定过于保守之间取得平衡4, 通过将该问题分解为明确的提问, 我们为工作繁忙的临床医生提供了指南。
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如果临床医生怀疑适用性受限(即对上述任何一个问题回答为“是”时), 那么应该怎么做呢？这取决于预期的差异是否重要, 如果重要, 是否可补救。例如, 疾病病理生理学方面的差异(指南1)并不总意味着适用性受限。无论病因如何, 对白内障的处理都可能相同。治疗反应方面的差异(指南2)有时可通过改变治疗方法进行调节(如调整药物剂量)。教育、培训、准备必需的设备及其它达到最佳依从性的努力则可解决患者和医疗服务依从性问题(指南3、4)。
对于合并症或预期事件发生率方面的差异(指南5、6), 临床医生的反应取决于所观察到的差异。如果预期有效性提高(如当疾病预后差或不良后果发生率较大时), 那么医生就容易接受建议并进行相应的治疗。反之, 如有效性降低，临床医生在接受建议进行治疗时则需警惕。
如果对指南中1个或更多问题的回答为“是”,而且其差异重大又不易补救时, 临床医生不应假设可以很容易地使用试验结果。在这种情况下, 另外进行随机对照临床试验可能是正确的。
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解决方案
对本例急性心肌梗死患者是否应予溶栓治疗？没有理由认为菲律宾人的发病机理有所不同, 或对溶栓剂的治疗反应有所不同(指南1、2)。 患者依从性不是一个重要问题, 因为药物是通过静脉一次性给予(指南3)。进行治疗常常有某些技术要求(但并非总是), 如达不到这些要求, 溶栓治疗的弊有可能大于利(指南4)。
有两个问题仍然需要解决, 这两个问题均涉及治疗效果的大小。肺炎是一种重要的合并疾病, 至少在某些慈善医院,合并肺炎导致的死亡占全部死亡的1/3(指南5)。然而心脏病的死亡率仍然非常高(11.1%), 应用链激酶后死亡的相对危险降低(28%)，可使总人群的NNT达到32。对于亚组患者, NNT的范围为16～179, 主要取决于年龄和梗死面积(表2)。
对于患急性心肌梗死的菲律宾患者是否应使用链激酶？ 指南亦可引导我们作出答案。我们已经确定了链激酶溶栓治疗资料的适用性, 但这种治疗须在具有充分血液银行设施的中心进行。我们还根据对菲律宾患者病程的了解, 对治疗的作用进行了精确的估计。这种药物每次治疗的费用约为250美元, 但菲律宾年人均收入仅1 300美元(国家统计办公室, 未发表资料, 1994)34。这些数字充分说明了应用链激酶治疗经济方面的困难。
判断是否使用链激酶取决于谁支付治疗费用(在菲律宾通常是患者自己)、患者和家庭的收入、可利用的资金(在慈善医院通常有限)、需要的紧迫性(例如, 因为肺炎的发病率很高需要抗生素治疗, 不然将导致医院病房拥挤)。对于同样适用的治疗措施, 我们最后的决定倾向于使用费用更低、但同样有效的治疗方法, 例如采用阿司匹林治疗本例心肌梗死患者。
(参考文献从略)
JAMA 1998；279：545～549, http://www.100md.com