家族史与遗传危险因素面向未来
作者：郭 梅
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版980509 柯 杨 校
Family History and Genetic Risk Factors
Forward to the Future
Reed Edwin Pyeritz, MD, PhD
家族史一直是评估新患者的参数。家族史通常与遗传(genetic)史同义。这个名词可追溯到传染性疾病相当普遍的年代。那时一直告诫医学生要询问患者是否有结核病家族史。然而，随着发达国家疾病谱的变化1，2，家族史的原始含义也发生了改变。 今天，在人类的医学遗传学知识的驱动之下，变革还在继续。
, http://www.100md.com
迄今为止，医学遗传学研究大多集中于罕见病3，4。对于常见病，要么病因很容易确定(如传染病)，要么很复杂(如动脉粥样硬化和癌症)，但均不考虑其遗传因素，或不认为是遗传病。
然而过去10年来，基因作为常见病的病因日益引起关注。实际上，在某种程度上，许多疾病的发生均涉及遗传因素，这已不再是异端邪说。这种说法甚至对传染病也成立，因为宿主基因在疾病表达中起着关键作用，甚至对极具传染性的疾病也是如此5。
家族史在以孟德尔方式遗传的疾病中很明确，甚至当表型高度可变时亦如此。一个特殊种族个体的症状能促使医生想到某个特殊的诊断或去筛选携带者。Eng等6的研究清楚证明，针对3种在Ashkenaziom相对常见的常染色体隐性遗传病杂合性而精心设计的教育、劝告和试验是行之有效的，并可被广泛接受。对于显形和X染色体连锁的遗传病，清楚多代受累有助于确定症状前的但注定会发病的亲属。
, 百拇医药
孟德尔式疾病并不简单，只是在与多因素疾病相比看似简单。致病单基因在多因素疾病的发现，例如家族性高胆固醇血症的低密度脂蛋白受体基因缺陷，使单因素疾病与常见多因素疾病之间的界限逐渐消失。然而，目前多数单基因及其突变均被视为易感基因而非直接致病基因。
这一观念在癌症的发生中很有代表性。对恶性肿瘤的发展，某些基因的突变是必不可少的。许多突变是在生命过程中后天获得的。某些可能被遗传下去，例如抑癌基因的一个等位基因或某个增变基因的突变，它的正常功能是修复可使DNA发生突变的损伤。国立癌症研究所最近进行了一项癌基因剖析计划，以确定与所有癌症有关的所有的基因7，8。这些研究最终可使我们轻易地鉴别出癌症高危人群。
随着癌基因剖析计划的最终完成，我们即将面临的两个主要挑战是对基因与基因以及基因与环境相互作用的了解。这方面的研究有助于解释为什么一些人易感基因发生了突变却不会发生肿瘤，并可据此制定出相应的预防和治疗策略。
, 百拇医药
随着人类基因组芯片的日益临近9，10，家族史还有用吗?本期杂志Cr
nberg等11的阐述提示，那些近亲有人患前列腺癌的男性，尤其是近亲发病较早者，应该更早和更频繁地进行普查。在与1号染色体长臂一个位点(1q24～25)连锁的前列腺癌家族，有发病可能的男性可根据是否携带特殊风险因子而被认定。因为该基因很有可能在不久的将来被鉴定出来，突变的携带者可进一步研究，相反，那些没有突变的男性发生前列腺癌的危险性则减少到与一般人群相等。
在本期杂志，Shattuck-Eidens等12报道，具有乳腺癌和卵巢癌高度危险的女性均检出BRCA1等位基因的突变。该研究很好地说明了如下几点。首先，这个基因的许多突变均有发生肿瘤的倾向。第二，一些女性在一个等位基因上有罕见的改变，目前该变化的性质还不清楚。这些突变有致癌倾向吗?它们是否以某种未知方式提高另一个基因的致病性?第三，许多有乳腺癌家族史的女性并未在BRCA1或BRCA2检到突变。在一定程度上，这或许是由于目前所用方法不能检出调节区域及大基因编码序列中的所有突变。在今后几年内，临床对这些问题采取什么措施仍是一个难题。
, 百拇医药
已经清楚某些基因是特异癌症的诱发因素。例如，每例视网膜母细胞瘤都有BR1两个等位基因的失活。本期杂志Wong等13的研究表明，继承RB1突变的人由于对原发癌症(视网膜母细胞瘤)的化疗发生反应，形成第二种肿瘤的危险性极高。继承RB1突变的人通常父母有一方受累，因此家族史有助于指导治疗。
遗传状况的普查，包括详细的家族史，对于患者及他(她)的亲属无任何危害。正如Eng等人6及以前的报道14，他们描述了患者的不同的态度及情绪。此外，除了立法规定的保护措施之外，当今在美国各类保险及用人单位均存在歧视这样一种真正的危害。只有在发现的易感基因足以说明所有人都处于某些疾病的威胁之下时，才会产生一种理智的让人满意的解决方法。由于共同承担危险，医学遗传学是掌握社区保险定价的关键。
家族史的重要性在将来只能更加重要。即使个体基因组可以显示在微芯片上，在很大程度上，有关资料的解释亦取决于生物和环境状况，要在这种条件下对基因组进行表述。家庭的环境(家族史)与其它因素同等重要。医生可通过谨慎的家庭及社会史，帮助其确定各因素的关系。在患者与医生交流时间日渐减少的情况下，如何获得和解释这些家族史才是研究的关键。
(参考文献从略)
JAMA 1997；278：1284～1285, http://www.100md.com
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版980509 柯 杨 校
Family History and Genetic Risk Factors
Forward to the Future
Reed Edwin Pyeritz, MD, PhD
家族史一直是评估新患者的参数。家族史通常与遗传(genetic)史同义。这个名词可追溯到传染性疾病相当普遍的年代。那时一直告诫医学生要询问患者是否有结核病家族史。然而，随着发达国家疾病谱的变化1，2，家族史的原始含义也发生了改变。 今天，在人类的医学遗传学知识的驱动之下，变革还在继续。
, http://www.100md.com
迄今为止，医学遗传学研究大多集中于罕见病3，4。对于常见病，要么病因很容易确定(如传染病)，要么很复杂(如动脉粥样硬化和癌症)，但均不考虑其遗传因素，或不认为是遗传病。
然而过去10年来，基因作为常见病的病因日益引起关注。实际上，在某种程度上，许多疾病的发生均涉及遗传因素，这已不再是异端邪说。这种说法甚至对传染病也成立，因为宿主基因在疾病表达中起着关键作用，甚至对极具传染性的疾病也是如此5。
家族史在以孟德尔方式遗传的疾病中很明确，甚至当表型高度可变时亦如此。一个特殊种族个体的症状能促使医生想到某个特殊的诊断或去筛选携带者。Eng等6的研究清楚证明，针对3种在Ashkenaziom相对常见的常染色体隐性遗传病杂合性而精心设计的教育、劝告和试验是行之有效的，并可被广泛接受。对于显形和X染色体连锁的遗传病，清楚多代受累有助于确定症状前的但注定会发病的亲属。
, 百拇医药
孟德尔式疾病并不简单，只是在与多因素疾病相比看似简单。致病单基因在多因素疾病的发现，例如家族性高胆固醇血症的低密度脂蛋白受体基因缺陷，使单因素疾病与常见多因素疾病之间的界限逐渐消失。然而，目前多数单基因及其突变均被视为易感基因而非直接致病基因。
这一观念在癌症的发生中很有代表性。对恶性肿瘤的发展，某些基因的突变是必不可少的。许多突变是在生命过程中后天获得的。某些可能被遗传下去，例如抑癌基因的一个等位基因或某个增变基因的突变，它的正常功能是修复可使DNA发生突变的损伤。国立癌症研究所最近进行了一项癌基因剖析计划，以确定与所有癌症有关的所有的基因7，8。这些研究最终可使我们轻易地鉴别出癌症高危人群。
随着癌基因剖析计划的最终完成，我们即将面临的两个主要挑战是对基因与基因以及基因与环境相互作用的了解。这方面的研究有助于解释为什么一些人易感基因发生了突变却不会发生肿瘤，并可据此制定出相应的预防和治疗策略。
, 百拇医药
随着人类基因组芯片的日益临近9，10，家族史还有用吗?本期杂志Cr
nberg等11的阐述提示，那些近亲有人患前列腺癌的男性，尤其是近亲发病较早者，应该更早和更频繁地进行普查。在与1号染色体长臂一个位点(1q24～25)连锁的前列腺癌家族，有发病可能的男性可根据是否携带特殊风险因子而被认定。因为该基因很有可能在不久的将来被鉴定出来，突变的携带者可进一步研究，相反，那些没有突变的男性发生前列腺癌的危险性则减少到与一般人群相等。在本期杂志，Shattuck-Eidens等12报道，具有乳腺癌和卵巢癌高度危险的女性均检出BRCA1等位基因的突变。该研究很好地说明了如下几点。首先，这个基因的许多突变均有发生肿瘤的倾向。第二，一些女性在一个等位基因上有罕见的改变，目前该变化的性质还不清楚。这些突变有致癌倾向吗?它们是否以某种未知方式提高另一个基因的致病性?第三，许多有乳腺癌家族史的女性并未在BRCA1或BRCA2检到突变。在一定程度上，这或许是由于目前所用方法不能检出调节区域及大基因编码序列中的所有突变。在今后几年内，临床对这些问题采取什么措施仍是一个难题。
, 百拇医药
已经清楚某些基因是特异癌症的诱发因素。例如，每例视网膜母细胞瘤都有BR1两个等位基因的失活。本期杂志Wong等13的研究表明，继承RB1突变的人由于对原发癌症(视网膜母细胞瘤)的化疗发生反应，形成第二种肿瘤的危险性极高。继承RB1突变的人通常父母有一方受累，因此家族史有助于指导治疗。
遗传状况的普查，包括详细的家族史，对于患者及他(她)的亲属无任何危害。正如Eng等人6及以前的报道14，他们描述了患者的不同的态度及情绪。此外，除了立法规定的保护措施之外，当今在美国各类保险及用人单位均存在歧视这样一种真正的危害。只有在发现的易感基因足以说明所有人都处于某些疾病的威胁之下时，才会产生一种理智的让人满意的解决方法。由于共同承担危险，医学遗传学是掌握社区保险定价的关键。
家族史的重要性在将来只能更加重要。即使个体基因组可以显示在微芯片上，在很大程度上，有关资料的解释亦取决于生物和环境状况，要在这种条件下对基因组进行表述。家庭的环境(家族史)与其它因素同等重要。医生可通过谨慎的家庭及社会史，帮助其确定各因素的关系。在患者与医生交流时间日渐减少的情况下，如何获得和解释这些家族史才是研究的关键。
(参考文献从略)
JAMA 1997；278：1284～1285, http://www.100md.com