一氧化氮在大鼠肝硬变门静脉高压症形成中的作用及其对血液动力学的影响
作者：张剑 周怀文
单位：550001 贵阳医学院附属医院普外科
关键词：肝硬化；高血压，门静脉；一氧化氮；血液动力学
中华外科杂志/980523
【摘要】 目的 探讨一氧化氮(NO)在肝硬变门静脉高压症(PHT)形成过程中的作用。方法 采用比色法和鲎试验改良基质显色法，对大鼠肝硬变PHT形成过程中，外周血NO、内毒素浓度和血液动力学的变化进行检测,观察了NO合成酶抑制剂L-NMMA对PHT大鼠血液动力学的影响。 结果 (1)在大鼠肝硬变PHT形成过程的早、中、晚三期，血浆NO和内毒素水平显著升高。(2)在肝硬变形成各期门静脉阻力(PVR)和门静脉压力(PVP)均显著升高，平均动脉压(MAP)和内脏血管阻力(SVR)显著下降，门静脉血流量(PVF)变化不明显。(3)NO水平和内毒素、PVP呈显著正相关。(4)注射L-NMMA，肝硬变大鼠MAP、SVR、PVR显著升高；PVF显著下降；PVP变化不明显。 结论 NO参与了PHT时高动力循环状态的形成，在肝硬变PHT的形成和维持中起着重要的作用。
, http://www.100md.com
Nitric oxide in pathogenesis of cirrhotic portal hypertension in rats and its hemodynamic effects Zhang Jian, Zhou Huaiwen. Department of Surgery,Affiliated Hospital of Guiyang Medical College,Guiyang 550001.
【Abstract】 Objective To measure serum nitrite and nitratre levels as an index for in vivo nitric oxide generation in rats at different stages during the development of cirrhosis with portal hypertension. Method Plasma endotoxin and hemodynamic parameters were measured. The effects of NO-monomethl-L-arginine (L-NMMA),an inhibitor of NO biosynthesis were investigated in rats with cirrhosis. Result Significant increase was noted in serum nitrite/nitrate and plasma endotoxin compared with controls at each stage of cirrhosis. At each stage, the mean arterieal pressure(MAP) and splanchnic vascular resistance (SVR) were significantly lower than those of controls, whereas portal venous pressure (PVP) and portal vascular resistance (PVR) significantly increased and portal venous flow (PVF) was not markedly different from that of the controls. In addition, the serum nitrite/nitrate levels significantly were correlated with endotoxemia and PVP.Intravenous bolus administration of L-NMMA(25mg/kg) significantly increased MAP、PVR and SVR in cirrhotic rats. L-NMMA also significantly decreased PVF but did not alter PVP and IVCP. Conclusion The excessive synthesis and release of NO plays a key role in the induction of portal hypertension.
, http://www.100md.com
【Key words】 Liver cirrhosis Hypertension,portal Nitric oxide Hemodynamics
一氧化氮(NO)具有很多生物学活性[1]，近来研究表明，NO作为一种新型递质，可能参与了肝硬变门静脉高压症(PHT)和PHT时高动力循环状态的形成，其机理还不清楚。我们通过检测大鼠外周血NO和内毒素水平， 监测血液动力学变化，观察NO合成酶抑制剂L-NMMA对肝硬变PHT大鼠血液动力学的影响，探讨了NO在肝硬变PHT 发病和PHT时高动力循环状态形成、维持中的作用。
材料和方法
1.实验动物和肝硬变模型的复制:(1)雄性Wistar大鼠90只，体重在200～250 g。随机分成实验组和对照组，每组45只。实验组用60%四氯化碳油溶液皮下注射复制肝硬变模型。肝硬变分为三期[2]：早期(第25天)为脂肪变性坏死期；中期(第45天)为纤维增生期；晚期(第65天)为假小叶形成期。于以上三期随机每组各取15只大鼠，作NO-2/NO-3、内毒素、血流动力学测定和肝组织病理检查。(2)雄性Wistar大鼠45只，按上述CCl4法复制肝硬变模型。随机分成A、B、C三组,每组15只。A组经股静脉注入L-NMMA(25 mg/kg)；B组注入L-arginine(300 mg/kg)，5分钟后再注入L-NMMA(25 mg/kg)；C组注入等量的生理盐水。10分钟后测血液动力学指标。临用前以生理盐水配制。
, http://www.100md.com
2.血液动力学测定: 在3%戊巴比妥钠(40 mg/kg)麻醉下：(1)经股动脉插管接压力换能器测平均动脉压(MAP)。(2)剖腹、显露、游离门静脉主干和下腔静脉，应用MFV-1200型电磁血流量计测门静脉血流量(PVF)。(3)直接穿刺门静脉和下腔静脉接压力转换器测门静脉压(PVP)和下腔静脉压(IVCP)。(4)门静脉阻力(PVR)和内脏血管阻力(SVR)由以下公式计算:
PVR＝PVP-IVCPPVF(kPam
l-1min-1)
SVR＝MAP-PVPPVF(kPaml-1min-1)
, http://www.100md.com
3.NO-2/NO-3的测定:采用Green法[3]。试剂由中国军事医学科学院放射医学研究所提供。
4.内毒素的测定：血浆内毒素定量测定采用鲎试验改良基质显色法[4]。
5.肝组织形态学检查：放血处死动物，取出整个肝脏，观察大体形态，称重，以10%甲醛固定，石醋切片，HE染色，光镜观察其组织学变化。
6.统计方法：各组数据采用方差分析，t检验。有关变量采用直线回归相关分析。统计结果以均数±标准差(
±s)表示。
结果
1.NO-2/NO-3和内毒素水平的动态变化结果见表1。
, 百拇医药
2.肝硬变各期血液动力学变化结果见表2。
3.L-NMMA对PHT大鼠血液动力学的影响见表3。
4.NO水平与其它指标的相关性：肝硬变PHT大鼠NO水平与内毒素呈显著正相关(r=0.68，P<0.01)；N0水平和门静脉压力呈显著正相关(r=0.59，P<0.05)。
5.肝脏组织学变化：肝硬变形成早期以脂肪变性坏死为主；中期纤维增生，片状肝细胞坏死；晚期大量假小叶形成。
讨论
NO是一种特殊小分子物质，在生物体内由
L-arginine在NO合成酶(NOS)作用下生成。NOS分为原生酶(cNOS)和诱生酶(iNOS)两种。cNOS主要存在于血管内皮细胞、血小板、平滑肌细胞中，在生理情况下起作用。iNOS主要存在于巨噬细胞、枯否细胞、血管内皮细胞和平滑肌细胞中，在刺激因子
, http://www.100md.com
表1 实验各期大鼠血浆NO-2/NO-3和内毒素水平变化(±s) 观察指标
早 期
中 期
晚 期
对照组
(n=15)
实验组
(n=15)
对照组
(n＝15)
, http://www.100md.com
实验组
(n＝15)
对照组
(n＝15)
实验组
(n＝15)
NO-2/NO-3
(μmol/L)
5.1±0.7
8.2±1.0
5.1±0.7
, 百拇医药
11.6±1.7
5.1±0.6
15.3±1. 5
内毒素(pg/ml)
47.1±7.6
63.4±16.4
43.7±9.4
84.7±19.2
45.4±10.41
113.2±25.9
, 百拇医药
注:对照组各期之间比较P>0.05，实验组与对照组比较P<0.05 表2 大鼠肝硬变PHT形成中血液动力学变化(±s) 观察指标
早 期
中 期
晚 期
对照组
(n=15)
实验组
(n=15)
对照组
(n=15)
, 百拇医药
实验组
(n=15)
对照组
(n=15)
实验组
(n=15)
MAP(kPa)
14.82±1.46
11.75±1.83
14.63±1.65
10.46±1.62
14.95±2.07
, http://www.100md.com
10.32±1.94
PVP(kPa)
0.98±0.14
1.37±0.19
1.03±0.12
1.51±0.17
1.01±0.09
1.98±0.27
IVCP(kPa)
0.62±0.03
0.68±0.07△
, http://www.100md.com
0.65±0.04
0.66±0.05△
0.65±0.05
0.83±0.09
SVR(kPaml-1min-1)
2.18±0.32
1.42±0.42
2.13±0.43
, 百拇医药
1.34±0.37
2.21±0.52
1.23±0.31
PVF
(mlmin-1)
6.30±0.80
7.40±0.90△
6.40±0.70
6.70±1.40△
, 百拇医药
6.20±1.10
6.70±1.80△
PVR
(kPaml-1min-1)
(5.53±0.72)
×10-2
(8.96±1.31)
×10-2
, http://www.100md.com
(5.62±0.93)
×10-2
(12.08±2.31)
×10-2
(5.63±1.04)
×10-2
(17.21±5.36)
×10-2
注：对照组各期之间比较P>0.05；实验组与对照组比较P<0.05，△P>0.05 表3 L-NMMA对PHT大鼠血液动力学的影响 观察指标
, 百拇医药
Nacl组
(n=15)
L-NMMA组
(n=15)
L-NMMA+L
-Arg组(n＝15)
MAP(kPa)
10.94±1.84
15.46±2.13*
11.23±1.42△
PVP(kPa)
, 百拇医药
2.06±0.25
1.97±0.21△
2.04±0.32△
IVCP(kPa)
0.85±0.06
0.78±0.08△
0.81±0.09△
PVR(kPaml-1min-1)
, 百拇医药
0.18±0.04
0.29±0.06*
0.18±0.05△
SVR(kPaml-1min-1)
1.28±0.32
2.95±0.73*
1.37±0.45△
PVF(ml
, http://www.100md.com
min-1)
6.90±1.20
4.10±0.90*
6.70±1.40△
注:与Nacl组比较P<0.05，△P>0.05
作用下，转录、表达、生成NO。NO具有嗜脂性，易扩散透过细胞膜，激活鸟苷酸环化酶，生成环鸟苷酸(cGMP)，引起血管平滑肌舒张，而发挥生物学效应。NO极不稳定，半衰期很短，仅为30秒左右，很快被氧化成亚硝酸盐和硝酸盐。故我们用血浆NO-2/NO-3浓度作为检测NO水平的指标。
, http://www.100md.com 我们实验结果表明，在大鼠肝硬变形成过程早、中、晚三期NO和内毒素水平显著升高，且NO和内毒素水平呈显著正相关。内毒素水平升高是由于肝硬变时，肝脏结构的破坏和肝功能受损，使肝脏对内毒素的屏障作用和吞噬解毒功能减弱，加上PHT时门体静脉侧支循环的形成和门体分流异常，肠源性的内毒素大量进入体循环，导致内毒素血症的发生。内毒素能刺激NO诱生酶(iNOS)基因转录、表达，合成和释放NO[1]。我们认为肝硬变PHT时，内毒素浓度升高是引起NO水平增高的重要原因。
我们对肝硬变形成中血液动力学的动态研究表明，肝硬变大鼠存在高动力循环状态。这种高血液动力学改变表现为：心输出量增加，心率加快，内脏血流量增加，外周血管阻力和内脏血管阻力下降，低平均动脉压。高动力循环状态可能是对血管扩张、有效循环血容量不足的一种反应。我们研究结果显示，NO合成酶抑制剂L-NMMA 引起肝硬变PHT大鼠门静脉血流量减少，内脏和门胸脉血管阻力显著升高，平均动脉压上升，而这种作用被L-arginine所逆转。说明NO能使肝硬变PHT大鼠门静脉血流量增加,内脏和门静脉血管阻力下降，平均动脉压降低。我们认为，肝硬变PHT时，NO合成和释放增多，NO通过激活鸟苷酸环化酶，生成cGMP,直接扩张血管。NO半衰期虽短，但其不断释放，故可引起一个持续的作用。同时,NO还介导了肝硬变PHT时内脏血管对内源性缩血管物质的低敏感性[5]。所以，NO通过直接和间接作用，使门静脉、内脏和周围血管扩张， 血管阻力下降，代偿性引起门静脉血流量和心输出量增加。并且NO能使血管括约肌舒张，引起动静脉短路的开放，也导致门静脉血流量和内脏血流量的增加。我们认为，NO正是通过以上作用参与了肝硬变PHT时高动力循环状态的形成。
, 百拇医药
近年来研究表明，肝硬变PHT的发病机制不仅与机械梗阻和高血液动力学改变有关，而且与肝硬变时液递质的代谢紊乱有关。80年代初，黄萃庭等[6]提出了“液递物质”学说，认为肝硬变时，肝功能受损，引起一些液递物质代谢紊乱，而这些过剩的递质，作用于血管系统的血管床和括约肌，引起门静脉系统流量和血管阻力的改变，而导致门静脉高压。我们的研究结果显示，肝硬变PHT时，NO水平显著升高，并且与门静脉压力呈显著正相关。NO能显著增加门静脉血流量。PHT形成和维持的两个必要条件是门静脉血流量的增加和血管阻力的增高。而液递物质如胰高血糖素、多巴胺、组织胺、内皮素等，有的引起血流量增加；有的引起血管阻力增加；有的两种作用兼而有之。这些液递质共同作用，导致PHT的形成。我们认为NO作为一种新型递质，通过增加门静脉血流量，参与了肝硬变PHT的形成和维持。
参考文献
1Moncada S,Palmer RMJ,Higgs EA.Nitric oxide:physiology,pathophysioogy,and pharmarcology.Pharmacol Rev,1991,43:109-147.
, 百拇医药
2韩德五，马学慧，赵之昌.肝硬变动物模型的研究.山西医药杂志，1979，4:1.
3Green GL,Wagner DA,Glpgowski B,et al. Analysis of nitrate,nitrite and 15 N-nitrate in biological fluids. Anal Biochem,1982，126:131-138.
4李平，朱无难，周康，等.血浆、尿液、脑背液、腹水及生物制品中微量内毒素的定量检测法-鲎变型细胞裂解物改良基质显色法.上海免疫学杂志,1985,5:39.
5Lee FY,Albillos A,Luis A.The role of nitric oxide in the vascular hyporesponsiveness to methoxamine in portal hypertensive rats.Hepatology,1992, 16:1043-1048.
6黄萃庭，杜如昱，冷希圣.“液递物质”在门静脉高压症发病中的作用.中华外科杂志，1982, 20:513-517., 百拇医药
单位：550001 贵阳医学院附属医院普外科
关键词：肝硬化；高血压，门静脉；一氧化氮；血液动力学
中华外科杂志/980523
【摘要】 目的 探讨一氧化氮(NO)在肝硬变门静脉高压症(PHT)形成过程中的作用。方法 采用比色法和鲎试验改良基质显色法，对大鼠肝硬变PHT形成过程中，外周血NO、内毒素浓度和血液动力学的变化进行检测,观察了NO合成酶抑制剂L-NMMA对PHT大鼠血液动力学的影响。 结果 (1)在大鼠肝硬变PHT形成过程的早、中、晚三期，血浆NO和内毒素水平显著升高。(2)在肝硬变形成各期门静脉阻力(PVR)和门静脉压力(PVP)均显著升高，平均动脉压(MAP)和内脏血管阻力(SVR)显著下降，门静脉血流量(PVF)变化不明显。(3)NO水平和内毒素、PVP呈显著正相关。(4)注射L-NMMA，肝硬变大鼠MAP、SVR、PVR显著升高；PVF显著下降；PVP变化不明显。 结论 NO参与了PHT时高动力循环状态的形成，在肝硬变PHT的形成和维持中起着重要的作用。
, http://www.100md.com
Nitric oxide in pathogenesis of cirrhotic portal hypertension in rats and its hemodynamic effects Zhang Jian, Zhou Huaiwen. Department of Surgery,Affiliated Hospital of Guiyang Medical College,Guiyang 550001.
【Abstract】 Objective To measure serum nitrite and nitratre levels as an index for in vivo nitric oxide generation in rats at different stages during the development of cirrhosis with portal hypertension. Method Plasma endotoxin and hemodynamic parameters were measured. The effects of NO-monomethl-L-arginine (L-NMMA),an inhibitor of NO biosynthesis were investigated in rats with cirrhosis. Result Significant increase was noted in serum nitrite/nitrate and plasma endotoxin compared with controls at each stage of cirrhosis. At each stage, the mean arterieal pressure(MAP) and splanchnic vascular resistance (SVR) were significantly lower than those of controls, whereas portal venous pressure (PVP) and portal vascular resistance (PVR) significantly increased and portal venous flow (PVF) was not markedly different from that of the controls. In addition, the serum nitrite/nitrate levels significantly were correlated with endotoxemia and PVP.Intravenous bolus administration of L-NMMA(25mg/kg) significantly increased MAP、PVR and SVR in cirrhotic rats. L-NMMA also significantly decreased PVF but did not alter PVP and IVCP. Conclusion The excessive synthesis and release of NO plays a key role in the induction of portal hypertension.
, http://www.100md.com
【Key words】 Liver cirrhosis Hypertension,portal Nitric oxide Hemodynamics
一氧化氮(NO)具有很多生物学活性[1]，近来研究表明，NO作为一种新型递质，可能参与了肝硬变门静脉高压症(PHT)和PHT时高动力循环状态的形成，其机理还不清楚。我们通过检测大鼠外周血NO和内毒素水平， 监测血液动力学变化，观察NO合成酶抑制剂L-NMMA对肝硬变PHT大鼠血液动力学的影响，探讨了NO在肝硬变PHT 发病和PHT时高动力循环状态形成、维持中的作用。
材料和方法
1.实验动物和肝硬变模型的复制:(1)雄性Wistar大鼠90只，体重在200～250 g。随机分成实验组和对照组，每组45只。实验组用60%四氯化碳油溶液皮下注射复制肝硬变模型。肝硬变分为三期[2]：早期(第25天)为脂肪变性坏死期；中期(第45天)为纤维增生期；晚期(第65天)为假小叶形成期。于以上三期随机每组各取15只大鼠，作NO-2/NO-3、内毒素、血流动力学测定和肝组织病理检查。(2)雄性Wistar大鼠45只，按上述CCl4法复制肝硬变模型。随机分成A、B、C三组,每组15只。A组经股静脉注入L-NMMA(25 mg/kg)；B组注入L-arginine(300 mg/kg)，5分钟后再注入L-NMMA(25 mg/kg)；C组注入等量的生理盐水。10分钟后测血液动力学指标。临用前以生理盐水配制。
, http://www.100md.com
2.血液动力学测定: 在3%戊巴比妥钠(40 mg/kg)麻醉下：(1)经股动脉插管接压力换能器测平均动脉压(MAP)。(2)剖腹、显露、游离门静脉主干和下腔静脉，应用MFV-1200型电磁血流量计测门静脉血流量(PVF)。(3)直接穿刺门静脉和下腔静脉接压力转换器测门静脉压(PVP)和下腔静脉压(IVCP)。(4)门静脉阻力(PVR)和内脏血管阻力(SVR)由以下公式计算:
PVR＝PVP-IVCPPVF(kPam
l-1min-1)SVR＝MAP-PVPPVF(kPaml-1
min-1), http://www.100md.com
3.NO-2/NO-3的测定:采用Green法[3]。试剂由中国军事医学科学院放射医学研究所提供。
4.内毒素的测定：血浆内毒素定量测定采用鲎试验改良基质显色法[4]。
5.肝组织形态学检查：放血处死动物，取出整个肝脏，观察大体形态，称重，以10%甲醛固定，石醋切片，HE染色，光镜观察其组织学变化。
6.统计方法：各组数据采用方差分析，t检验。有关变量采用直线回归相关分析。统计结果以均数±标准差(
±s)表示。结果
1.NO-2/NO-3和内毒素水平的动态变化结果见表1。
, 百拇医药
2.肝硬变各期血液动力学变化结果见表2。
3.L-NMMA对PHT大鼠血液动力学的影响见表3。
4.NO水平与其它指标的相关性：肝硬变PHT大鼠NO水平与内毒素呈显著正相关(r=0.68，P<0.01)；N0水平和门静脉压力呈显著正相关(r=0.59，P<0.05)。
5.肝脏组织学变化：肝硬变形成早期以脂肪变性坏死为主；中期纤维增生，片状肝细胞坏死；晚期大量假小叶形成。
讨论
NO是一种特殊小分子物质，在生物体内由
L-arginine在NO合成酶(NOS)作用下生成。NOS分为原生酶(cNOS)和诱生酶(iNOS)两种。cNOS主要存在于血管内皮细胞、血小板、平滑肌细胞中，在生理情况下起作用。iNOS主要存在于巨噬细胞、枯否细胞、血管内皮细胞和平滑肌细胞中，在刺激因子
, http://www.100md.com
表1 实验各期大鼠血浆NO-2/NO-3和内毒素水平变化(
±s) 观察指标早 期
中 期
晚 期
对照组
(n=15)
实验组
(n=15)
对照组
(n＝15)
, http://www.100md.com
实验组
(n＝15)
对照组
(n＝15)
实验组
(n＝15)
NO-2/NO-3
(μmol/L)
5.1±0.7
8.2±1.0
5.1±0.7
, 百拇医药
11.6±1.7
5.1±0.6
15.3±1. 5
内毒素(pg/ml)
47.1±7.6
63.4±16.4
43.7±9.4
84.7±19.2
45.4±10.41
113.2±25.9
, 百拇医药
注:对照组各期之间比较P>0.05，实验组与对照组比较P<0.05 表2 大鼠肝硬变PHT形成中血液动力学变化(
±s) 观察指标早 期
中 期
晚 期
对照组
(n=15)
实验组
(n=15)
对照组
(n=15)
, 百拇医药
实验组
(n=15)
对照组
(n=15)
实验组
(n=15)
MAP(kPa)
14.82±1.46
11.75±1.83
14.63±1.65
10.46±1.62
14.95±2.07
, http://www.100md.com
10.32±1.94
PVP(kPa)
0.98±0.14
1.37±0.19
1.03±0.12
1.51±0.17
1.01±0.09
1.98±0.27
IVCP(kPa)
0.62±0.03
0.68±0.07△
, http://www.100md.com
0.65±0.04
0.66±0.05△
0.65±0.05
0.83±0.09
SVR(kPa
ml-1min-1)2.18±0.32
1.42±0.42
2.13±0.43
, 百拇医药
1.34±0.37
2.21±0.52
1.23±0.31
PVF
(ml
min-1)6.30±0.80
7.40±0.90△
6.40±0.70
6.70±1.40△
, 百拇医药
6.20±1.10
6.70±1.80△
PVR
(kPa
ml-1min-1)(5.53±0.72)
×10-2
(8.96±1.31)
×10-2
, http://www.100md.com
(5.62±0.93)
×10-2
(12.08±2.31)
×10-2
(5.63±1.04)
×10-2
(17.21±5.36)
×10-2
注：对照组各期之间比较P>0.05；实验组与对照组比较P<0.05，△P>0.05 表3 L-NMMA对PHT大鼠血液动力学的影响 观察指标
, 百拇医药
Nacl组
(n=15)
L-NMMA组
(n=15)
L-NMMA+L
-Arg组(n＝15)
MAP(kPa)
10.94±1.84
15.46±2.13*
11.23±1.42△
PVP(kPa)
, 百拇医药
2.06±0.25
1.97±0.21△
2.04±0.32△
IVCP(kPa)
0.85±0.06
0.78±0.08△
0.81±0.09△
PVR(kPa
ml-1min-1), 百拇医药
0.18±0.04
0.29±0.06*
0.18±0.05△
SVR(kPa
ml-1min-1)1.28±0.32
2.95±0.73*
1.37±0.45△
PVF(ml
, http://www.100md.com
min-1)
6.90±1.20
4.10±0.90*
6.70±1.40△
注:与Nacl组比较P<0.05，△P>0.05
作用下，转录、表达、生成NO。NO具有嗜脂性，易扩散透过细胞膜，激活鸟苷酸环化酶，生成环鸟苷酸(cGMP)，引起血管平滑肌舒张，而发挥生物学效应。NO极不稳定，半衰期很短，仅为30秒左右，很快被氧化成亚硝酸盐和硝酸盐。故我们用血浆NO-2/NO-3浓度作为检测NO水平的指标。
, http://www.100md.com 我们实验结果表明，在大鼠肝硬变形成过程早、中、晚三期NO和内毒素水平显著升高，且NO和内毒素水平呈显著正相关。内毒素水平升高是由于肝硬变时，肝脏结构的破坏和肝功能受损，使肝脏对内毒素的屏障作用和吞噬解毒功能减弱，加上PHT时门体静脉侧支循环的形成和门体分流异常，肠源性的内毒素大量进入体循环，导致内毒素血症的发生。内毒素能刺激NO诱生酶(iNOS)基因转录、表达，合成和释放NO[1]。我们认为肝硬变PHT时，内毒素浓度升高是引起NO水平增高的重要原因。
我们对肝硬变形成中血液动力学的动态研究表明，肝硬变大鼠存在高动力循环状态。这种高血液动力学改变表现为：心输出量增加，心率加快，内脏血流量增加，外周血管阻力和内脏血管阻力下降，低平均动脉压。高动力循环状态可能是对血管扩张、有效循环血容量不足的一种反应。我们研究结果显示，NO合成酶抑制剂L-NMMA 引起肝硬变PHT大鼠门静脉血流量减少，内脏和门胸脉血管阻力显著升高，平均动脉压上升，而这种作用被L-arginine所逆转。说明NO能使肝硬变PHT大鼠门静脉血流量增加,内脏和门静脉血管阻力下降，平均动脉压降低。我们认为，肝硬变PHT时，NO合成和释放增多，NO通过激活鸟苷酸环化酶，生成cGMP,直接扩张血管。NO半衰期虽短，但其不断释放，故可引起一个持续的作用。同时,NO还介导了肝硬变PHT时内脏血管对内源性缩血管物质的低敏感性[5]。所以，NO通过直接和间接作用，使门静脉、内脏和周围血管扩张， 血管阻力下降，代偿性引起门静脉血流量和心输出量增加。并且NO能使血管括约肌舒张，引起动静脉短路的开放，也导致门静脉血流量和内脏血流量的增加。我们认为，NO正是通过以上作用参与了肝硬变PHT时高动力循环状态的形成。
, 百拇医药
近年来研究表明，肝硬变PHT的发病机制不仅与机械梗阻和高血液动力学改变有关，而且与肝硬变时液递质的代谢紊乱有关。80年代初，黄萃庭等[6]提出了“液递物质”学说，认为肝硬变时，肝功能受损，引起一些液递物质代谢紊乱，而这些过剩的递质，作用于血管系统的血管床和括约肌，引起门静脉系统流量和血管阻力的改变，而导致门静脉高压。我们的研究结果显示，肝硬变PHT时，NO水平显著升高，并且与门静脉压力呈显著正相关。NO能显著增加门静脉血流量。PHT形成和维持的两个必要条件是门静脉血流量的增加和血管阻力的增高。而液递物质如胰高血糖素、多巴胺、组织胺、内皮素等，有的引起血流量增加；有的引起血管阻力增加；有的两种作用兼而有之。这些液递质共同作用，导致PHT的形成。我们认为NO作为一种新型递质，通过增加门静脉血流量，参与了肝硬变PHT的形成和维持。
参考文献
1Moncada S,Palmer RMJ,Higgs EA.Nitric oxide:physiology,pathophysioogy,and pharmarcology.Pharmacol Rev,1991,43:109-147.
, 百拇医药
2韩德五，马学慧，赵之昌.肝硬变动物模型的研究.山西医药杂志，1979，4:1.
3Green GL,Wagner DA,Glpgowski B,et al. Analysis of nitrate,nitrite and 15 N-nitrate in biological fluids. Anal Biochem,1982，126:131-138.
4李平，朱无难，周康，等.血浆、尿液、脑背液、腹水及生物制品中微量内毒素的定量检测法-鲎变型细胞裂解物改良基质显色法.上海免疫学杂志,1985,5:39.
5Lee FY,Albillos A,Luis A.The role of nitric oxide in the vascular hyporesponsiveness to methoxamine in portal hypertensive rats.Hepatology,1992, 16:1043-1048.
6黄萃庭，杜如昱，冷希圣.“液递物质”在门静脉高压症发病中的作用.中华外科杂志，1982, 20:513-517., 百拇医药