对药物的安全性采取行动的时候到了
作者：陈 钢
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版980609 Time to Act on Drug Safety
去年9月，食欲抑制药芬氟拉明和右芬氟拉明从市场上撤销了。这是FDA对超声心动描记术研究进行评估后作出的决定。该项研究显示，受试患者31%具有心瓣膜异常1。虽然FDA在收到瓣膜异常报道后即采取了行动，然而在24年前芬氟拉明即已被批准上市了2。1997年12月，广泛使用的非镇静性抗组胺药特非那定也被撤销，因为市场上有了无特非那定那样具潜在致死性心律失常的替代药3，然而特非那定已上市了12年。
上市后发现药物的新的危害是常见现象。总的说来，有51%的药物具有在批准前未被发现的严重不良反应4。发现不良反应本身并不足以保护公众的利益。每年有150万人受到处方药的严重损害，以至他们需要医院治疗，并导致10万人死亡，成为美国一个重要的死亡原因5。就在议会最近通过条例以便使新药审批加快的时候，对现有系统是否足以监测和增强新老已批准药物的安全性进行再评价也是十分重要的。对上市药物有一个更切实有效的安全计划对保护公众健康是必要的。
, http://www.100md.com
虽然FDA有1 400多名职员从事审批新药的工作，然而只有52名正式职员对大约5 000多种已上市的商品药、非注册药和OTC药进行安全监测。这项工作主要是在药物警戒和流行病室(DPE)进行的，仅包括8名成员，其中一名医学博士，一名流行病学博士。有些FDA职员在对新药进行评价的同时，也利用部分时间对上市药品进行监测。另外，FDA最近也有了总额达240万元的年度外研究合同。有4名职员的FDA医药观察办公室负责报道严重不良反应和产品缺陷，其涉及面不仅包括处方药和自买药(OTC)药，也包括医疗器材、生物制品和特殊营养品。1998年期间，FDA进行了一个重组计划，DPE将被改名为上市后药物危害评价办公室，其地位在FDA机构中上升了一级。另外，职员也增加到65名，更大容量的计算机系统也使对不良反应的数据分析更具操作性(Murray Lumpkin, MD,书面信息，1998年1月)。虽然从事药物管理的所有FDA职员对药物的安全性都应该尽其义务，但是FDA仍继续将其主要精力放在对新药的有效性评价上，仅把部分资源和人力用于监测上市后药物的安全性上。
, 百拇医药
对已上市药物安全性监测的精确评价需要充分考虑4方面的工作。这些工作应该或必须含有DPE的广义的使命，即“保护美国公众免受上市药物对其健康的危害”。这些工作包含如下：(1)估计严重伤害和死亡的数量和原因；(2)鉴别新的严重不良反应；(3)监测已有的安全警报反应；(4)实施早期的警报系统。上述每项工作对药物安全性都起到重要的作用。
首先，对上市药物危害监测这样一种合理的计划，应始于对处方药造成的严重危害和死亡有一个可靠的年度估计。没有这些数据，就不可能确定与处方药不良反应有关的严重损害是否在减少，不能确定是否发生了与药物有关的损害。另外，要知道哪些药物或哪一类药物在使用中应予更多的关注，或者需要开发更安全的新药是困难的。这一估计信息对区分预防措施中哪个是优先考虑的对象也是必要的。由于前期试验不充分，由于中断了上市后的监视，由于医师的处方失误，或由于缺乏患者的陈诉，可避免的与药物有关的损害发生了吗?DPE和FDA内的其他机构均未对这类信息作常规的收集、分析或公布。美国政府或一些较大的医学研究机构也只是非常规地收集这方面的信息。就象国家高速公路运输安全委员会在不知道交通事故信息或者联邦航空委员会在不知多少飞机失事发生的情况下运作一样，不知严重损害程度的药物安全性监测也是没有多大意义的。
, 百拇医药
目前DPE的大部分职员和资源被专用于第二项重要的安全性监测工作，即鉴别近期上市药物的新的严重不良反应。这一努力主要是基于自发的轶事性报道。也可直接或从制造商那儿获得来自消费者、医师、药师、护士和其他健康专家的不良反应报道。根据法律，制造商有义务将其收集到的信息向上反映。1994年FDA直接从医师那儿收集到的不良反应报告共3 863份，占总数73 887份的5.2%6，尽管部分医师的报告可能报给了制造商，并且在有些医院不良反应的呈报是由药剂师负责的。所有报告均收入计算机数据库中。大约有三分之二的DPE职员负责这些数据的登记、核实和评价。但是，一旦DPE职员发现严重的不良反应时，其权限到此为止。DPE职员可以通过另外的临床资料寻找确认证据。他们将这些发现报告给FDA原来批准该药的部门。该部门转而可能采取行动，对这些发现提出疑问，或者要求制造商和另外的研究机构根据合作协议进行补充研究。最常见的纠正办法是根据产品暴露出的问题对标签和说明分别进行修改。
不良反应报告数据对药物安全性的评估是有价值的。例如，1997年DPE发现了来自曲格列酮(troglitazone)的肝损伤，1996年发现曲马朵的癫痫发作和药物依赖危害，1993年发现非氨酯可使再生障碍性贫血上升10倍的危害，以及1992年发现替马沙星(temafloxacin)的血液紊乱作用。一个处方药的严重不良反应被报道后，该信息将迅速传开，并且立即发展成含有设计、实施、分析和报道的一项新的临床研究。
, 百拇医药
自发的轶事性报道的主要缺陷是它很难或者不能可靠地估计不良反应事件发生的频率，因为按FDA估计，只有1%的不良反应事件被报道7。例如，地高辛的毒性作用，包括其典型的严重心律失常，已有证明。对于地高辛，每年FDA收到的不良反应报告平均为82件，这说明其危害不大。但是，对老年人医疗保险记录进行系统研究显示，7年内因地高辛不良反应而需住院治疗者多达202 211例8。另外，具有稳定销售量的同一药物的相同不良反应的自发报道每年可能变化很大9。推测起来，由于系统不能将这些发生率以确切的形式提供，因此FDA并不想对这些已知的不良反应进行追踪，即使每年有150万人因不良反应进行住院治疗也是如此5。
以自发报道为基础的监测系统是不可能发现已批准药物的重要潜在危害的。例如，在一种药物引起的反应被当作该疾病自然进程中的一部分时，就不会引起自发检测系统的注意10。该系统不能发现氟司喹南会因充血性心衰而增加死亡率，不能发现氟卡尼和恩卡尼可致心搏停止。自发报道系统也不能发现把自己装扮成高流行性疾病的不良反应，或者是在暴露与临床表现之间有较长延迟的一类不良反应。癌症就是典型的例证。自发报道的贡献，仅仅是提供了这样的信息。要保护公众免受上市药物对健康的危害需要有步骤的行动。
, http://www.100md.com
在安全监测方面，第三项工作就是保证一旦新的警告或推荐的限制写入药品的标签上，这些信息能有效地传播给处方医师和一般公众。虽然FDA具有很多最新的药方数据，但它并没有一个有组织的计划检查这些重要的警告信息是否被公众留意。有限的资料表明，一些重要的安全信息，例如药品外包装标签上方框内的警告信息，既没有被公众接受，又没有起到多大作用。例如对安定药三唑仑安全性长时间争论的结果之一是增加一个新的药物标签警告，即该药限定只能使用7～10天。几年后FDA的一个工作小组报道，有85%的处方超过了这一使用期限11。同样，有关右丙氧芬成瘾性的新的警告对医师的处方量和超量致死数量亦无警告作用可言12。Ⅰ型抗心律失常药对早产儿心室收缩具有抑制作用，可导致轻度的室性心律失常。在FDA警告不要使用这类药以后，虽然有81%的心内科医师降低了新处方的用量，但仍有同样百分比的医师对他们的患者继续使用这类药物13。
虽然很少有人要求FDA对药品的使用进行管理，但是安全性监测确实应包含一些很重要的已知危害的监视，并应定期报道公众和处方医师的反应。同样，探究为什么重要的安全性警告未被注意也是重要的。是不是“亲爱的医生”这类信件和标签改变被淹没在医药市场及送到医师办公室的广告信息之中?FDA和其他机构均未有组织有计划地探讨重要警告信息是否达到了它的预期的保护公众的目的。如果没有，是否找到了原因。
, http://www.100md.com
上市后监测的第四个要素涉及警戒计划。这些计划侧重于最一般的药物引起的医学问题，而不是特别可疑的药物。与被动等待的自发报道不同，主动监测包含寻找可灵敏指示可能出现问题的标志物。特别是需要进行常规监测以核对报道的先天缺陷。粒细胞缺乏症(主要由药物引起)和再生障碍性贫血(通常由药物引起)是否与药物有关。很多药物如三环类抗抑郁药、治疗偏头痛药、食欲抑制药、Ⅰ型抗心律失常药、非镇静性抗组胺药，以及强心甙等都与心律失常和其他心脏反应有关，因此可以将它们作为心脏的早期预警系统。在过去的20多年中，FDA对药源性疾病建立了一些特别的研究14，15，但是至今还未进行过常规的监测。就象为了监测新的流感毒株需要建立全球警戒系统一样，为了监测未知的药物反应我们也需要建立早期的预警系统。
有效的安全监测在对已知药物危害采取行动时需要具有独立性和权威性。在批准前试验中未被发现的严重不良反应的发生对药品研制者以及评价和批准该药的FDA机构都是不受欢迎的消息。目前，DPE的权力只限于将收集到的信息和结论回报给FDA考虑小组，即使这些发现对原来批准该药的决定有疑议也是一样16。安全监测应更具独立性的要求已被留意了很长时间。1970年，美国科学院的一个小组曾建议建立一个国家药物监视中心，直接将信息报告FDA专员17。1980年有关处方药使用联合委员会建议，国会应成立药物监测中心，并应完全与FDA分离18。1993年，由于FDA高级管理层“认为流行病计划正在退化”，因此进行了自身的对上市后安全监测的冗长回顾19。5位局外专家顾问也都建议给予DPE更多的独立性，他们大多倡议成立一个独立办公室直接向FDA专员报告19。
, 百拇医药
在英国，上市药品的安全性监测独立于先前的审批部门，提供的报告比美国的更安全。在英国系统中，一个主要部门进行新药的审批，另一个完全独立的部门对批准的药品进行安全性监测，并且可以要求改变药品标签上的内容，甚至完全从市场上撤销19。法国则有另外一种组织形式，它具有30个地区性药物警戒中心这样发展完备的网络，一个可供医师询问的国家数据库，以及一份重要的关于药物安全性的杂志20。
由于资料有限，加之面对加快新药审批的压力，FDA只能将注意力集中于改善其狭窄使命方面，即鉴别新上市药的不明严重不良反应。没有额外的资金和新的授权，另外3项重要的安全监测工作就不能受到应有的重视。国家仍将在没有可靠资料证实每年有多少人受到严重伤害的情况下，在不知道哪些药需予警惕的情况下，进行药物安全性计划。无法保证重要的安全警告能有效地传播给医师和公众。没有早期预警系统发现最普通的药源性疾病。
国家需要一个药物安全性办公室，它应具有权威性、独立性，应有资金和法定授权进行所有4项主要的药物安全性监测工作。用于这个不断膨胀的安全计划的资金应来自制药公司的经费。在安全性管理费用方面，药物制造业承担的费用不应比核工业部门少。核管理委员会的全部费用均由核工业部门承担。按扣除投资计，制药行业早已是国家最有利可图的行业，即使其对消费者承担全部义务，所增加的钱也是很少的。每张处方只收1个便士，对于药物安全监测计划而言便可产生的2千4百万美元的资金。通过同样方法筹集到的额外资金，可以资助其他需要解决的问题，如周期长的药物试验、安全性研究和国家医学学术中心的教育事业。在药物安全性方面的投资，对拯救成千上万条生命，对避免成千上万人发生严重损害具有很大意义。
, http://www.100md.com
From the Center for Health Policy Research, the George Washington University Medical Center, Washington, DC (Mr Moore); the Cardiovascular Health Research Unit, the Departments of Medicine, Epidemiology, and Health Services, University of Washington, Seattle (Dr Psaty); and the Department of Public Health Sciences, Wake Forest University School of Medicine, Winston-Salem, NC (Dr Furberg)
Thomas J. Moore
Bruce M. Psaty, MD, PhD
, http://www.100md.com
curt D. Furberg, MD, PhD
丁光生 校
JAMA 1998;279:1571～1573
参考文献
1. Food and Drug Adrninistration. FDA Analysis of Cardiac Valvular Dysfunction With Use of Appetite Suppressants. Rockville, Md: Division of Phanziacovigilance and Epidemiology, Food and Drug Administration, US Dept of Health and Human Serviees; 1997. Available at: http//www.fda.gov/cder/news/slides/index.htm Accessed April 10, 1998.
, 百拇医药
2. Graham D, Green L. Teamwork Leads to Withdrawal of Diet Drugs. Center for Drug Evaluation and Research, Fed and Drug Administration, US Dept of Health and Human Services; News Aiong the Pike 3:1.
3. Food and Drug Administration Press Office. FDA Approve Allegra-D, Manufacturer to Withdraw Seldane From Marketplace. Food and Drug Administration, US Dept of Health and Human Services; December 29, 1997. FDA Talk Paper.
4. US General Accounting Office. FDA Drug Review: Postapproval Risks, 1976-85. Washington, DC: US General Accounting Office; April 26, 19%. GAO/PEMD-90-15.
, 百拇医药
5. Lazarou J, Pomeranz BH, Corey PN. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patiente: a meta-analysis of prospective studies. JAMA. 1998;279:1200-1204.
6. Reinstein PF, Robinson JI. Annuai adveres drug experence report: 1994. Rockville, Md: Division of Epidemiology and Surveillance, Food and Drug Administration, US Dept of Health and Human Services; undated.
7. Keasler DA. Intreducing Med Watch: a new approach to reporting medication and device adverse effecte and product problems. JAMA. 1993;269:2765-2768.
, 百拇医药
8. Warren JL, McBean AM, Hass SL, Babish JD. Hospitalizations with adverse events caused by digitalis therapy among elderly medic Med. 1994;154:1482-1487.
9. Miwa LJ, Jones JK, Pathiyal A, Hatoum H. Value of epidemiologic studies in determimng the true incidence of adverse effects: the nonsteroidal anti-infiammatory story. Arch Intern Med. 1997,157:2129-2136.
10. Jick H. The discovery of drug in duced illness. N Engi J Med. 1977;296:481-485.
, http://www.100md.com
11. Food and Drug Adminitration. Report of the Halcion Task Force, May 29, 1996. Rockville, Md: Food and Drug Administration, US Dept of Health and Human Services, 1997:35.
12. Sounierai SB, Avoro J, Gortmeder S, Hawley S. Effect of goverment and commercial warnings on reducing prescription misuse: the case of propoxyphene. Am J Public Health. 1987,77:1518-1523.
13. Reiffel JA,Cook JR. Physician attitudes toward the use of lcantiarrhythmics after the Cardiac Arrhythima Suppression Trial (CAST). Am J Cardiol. 1990;66:1262-1264.
, 百拇医药
14. Hine LK, Geretman BB, Wise RP, Tsong Y. Mortality resulting from blood dyscrasias in the United States, 1984. Am J Med. 1990;88:151-153.
15. Strom BL, Carson JL, schinnarR, Snyder ES, ShawM. Descriptive epidemiology of agranulocytosis. Arch Intern Med. 1992;152:1475-1480.
16. Lumpkin MM, Axelrad JA. Final Report of Phase II of the Program Evaluation of the Division of Epidemiology and Drug Surveillance. Rockville, Md: Center for Drug Evaluation and Reserch, Food and Drug Administraion, US Dept of Health and Human Services; 1993.
, 百拇医药
17. Drug Research Board, Nationai Research Council.Report of the International Conference on Adverse Reactions Reporting Systems. Washington, DC: National Academy of Sciences; 1971.
18. Joint Commission on Prescription Drug Use, Inc. Final Report of the Joint Commission on Prescription Drug Use, January 23, 1980. Rockville, Md: Joint Commission on Prescription Drug Use Inc; 1980.
19. Axelrad JA. Program Review of the Division of Epidemiology and Survillance in the Office of Epidemiology and Biostatistics: Phase III Report Summary of Expert Views. Rockville, Md: Center for Drug Evaluation and Research, Food and Drug Administration, US Dept of Health and Human Services; 1993.
20. Aibengres E, Gauthier F, Tillement JP. The current French system of postmarketing surveillance. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol. 1990;28:312-314., 百拇医药
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版980609 Time to Act on Drug Safety
去年9月，食欲抑制药芬氟拉明和右芬氟拉明从市场上撤销了。这是FDA对超声心动描记术研究进行评估后作出的决定。该项研究显示，受试患者31%具有心瓣膜异常1。虽然FDA在收到瓣膜异常报道后即采取了行动，然而在24年前芬氟拉明即已被批准上市了2。1997年12月，广泛使用的非镇静性抗组胺药特非那定也被撤销，因为市场上有了无特非那定那样具潜在致死性心律失常的替代药3，然而特非那定已上市了12年。
上市后发现药物的新的危害是常见现象。总的说来，有51%的药物具有在批准前未被发现的严重不良反应4。发现不良反应本身并不足以保护公众的利益。每年有150万人受到处方药的严重损害，以至他们需要医院治疗，并导致10万人死亡，成为美国一个重要的死亡原因5。就在议会最近通过条例以便使新药审批加快的时候，对现有系统是否足以监测和增强新老已批准药物的安全性进行再评价也是十分重要的。对上市药物有一个更切实有效的安全计划对保护公众健康是必要的。
, http://www.100md.com
虽然FDA有1 400多名职员从事审批新药的工作，然而只有52名正式职员对大约5 000多种已上市的商品药、非注册药和OTC药进行安全监测。这项工作主要是在药物警戒和流行病室(DPE)进行的，仅包括8名成员，其中一名医学博士，一名流行病学博士。有些FDA职员在对新药进行评价的同时，也利用部分时间对上市药品进行监测。另外，FDA最近也有了总额达240万元的年度外研究合同。有4名职员的FDA医药观察办公室负责报道严重不良反应和产品缺陷，其涉及面不仅包括处方药和自买药(OTC)药，也包括医疗器材、生物制品和特殊营养品。1998年期间，FDA进行了一个重组计划，DPE将被改名为上市后药物危害评价办公室，其地位在FDA机构中上升了一级。另外，职员也增加到65名，更大容量的计算机系统也使对不良反应的数据分析更具操作性(Murray Lumpkin, MD,书面信息，1998年1月)。虽然从事药物管理的所有FDA职员对药物的安全性都应该尽其义务，但是FDA仍继续将其主要精力放在对新药的有效性评价上，仅把部分资源和人力用于监测上市后药物的安全性上。
, 百拇医药
对已上市药物安全性监测的精确评价需要充分考虑4方面的工作。这些工作应该或必须含有DPE的广义的使命，即“保护美国公众免受上市药物对其健康的危害”。这些工作包含如下：(1)估计严重伤害和死亡的数量和原因；(2)鉴别新的严重不良反应；(3)监测已有的安全警报反应；(4)实施早期的警报系统。上述每项工作对药物安全性都起到重要的作用。
首先，对上市药物危害监测这样一种合理的计划，应始于对处方药造成的严重危害和死亡有一个可靠的年度估计。没有这些数据，就不可能确定与处方药不良反应有关的严重损害是否在减少，不能确定是否发生了与药物有关的损害。另外，要知道哪些药物或哪一类药物在使用中应予更多的关注，或者需要开发更安全的新药是困难的。这一估计信息对区分预防措施中哪个是优先考虑的对象也是必要的。由于前期试验不充分，由于中断了上市后的监视，由于医师的处方失误，或由于缺乏患者的陈诉，可避免的与药物有关的损害发生了吗?DPE和FDA内的其他机构均未对这类信息作常规的收集、分析或公布。美国政府或一些较大的医学研究机构也只是非常规地收集这方面的信息。就象国家高速公路运输安全委员会在不知道交通事故信息或者联邦航空委员会在不知多少飞机失事发生的情况下运作一样，不知严重损害程度的药物安全性监测也是没有多大意义的。
, 百拇医药
目前DPE的大部分职员和资源被专用于第二项重要的安全性监测工作，即鉴别近期上市药物的新的严重不良反应。这一努力主要是基于自发的轶事性报道。也可直接或从制造商那儿获得来自消费者、医师、药师、护士和其他健康专家的不良反应报道。根据法律，制造商有义务将其收集到的信息向上反映。1994年FDA直接从医师那儿收集到的不良反应报告共3 863份，占总数73 887份的5.2%6，尽管部分医师的报告可能报给了制造商，并且在有些医院不良反应的呈报是由药剂师负责的。所有报告均收入计算机数据库中。大约有三分之二的DPE职员负责这些数据的登记、核实和评价。但是，一旦DPE职员发现严重的不良反应时，其权限到此为止。DPE职员可以通过另外的临床资料寻找确认证据。他们将这些发现报告给FDA原来批准该药的部门。该部门转而可能采取行动，对这些发现提出疑问，或者要求制造商和另外的研究机构根据合作协议进行补充研究。最常见的纠正办法是根据产品暴露出的问题对标签和说明分别进行修改。
不良反应报告数据对药物安全性的评估是有价值的。例如，1997年DPE发现了来自曲格列酮(troglitazone)的肝损伤，1996年发现曲马朵的癫痫发作和药物依赖危害，1993年发现非氨酯可使再生障碍性贫血上升10倍的危害，以及1992年发现替马沙星(temafloxacin)的血液紊乱作用。一个处方药的严重不良反应被报道后，该信息将迅速传开，并且立即发展成含有设计、实施、分析和报道的一项新的临床研究。
, 百拇医药
自发的轶事性报道的主要缺陷是它很难或者不能可靠地估计不良反应事件发生的频率，因为按FDA估计，只有1%的不良反应事件被报道7。例如，地高辛的毒性作用，包括其典型的严重心律失常，已有证明。对于地高辛，每年FDA收到的不良反应报告平均为82件，这说明其危害不大。但是，对老年人医疗保险记录进行系统研究显示，7年内因地高辛不良反应而需住院治疗者多达202 211例8。另外，具有稳定销售量的同一药物的相同不良反应的自发报道每年可能变化很大9。推测起来，由于系统不能将这些发生率以确切的形式提供，因此FDA并不想对这些已知的不良反应进行追踪，即使每年有150万人因不良反应进行住院治疗也是如此5。
以自发报道为基础的监测系统是不可能发现已批准药物的重要潜在危害的。例如，在一种药物引起的反应被当作该疾病自然进程中的一部分时，就不会引起自发检测系统的注意10。该系统不能发现氟司喹南会因充血性心衰而增加死亡率，不能发现氟卡尼和恩卡尼可致心搏停止。自发报道系统也不能发现把自己装扮成高流行性疾病的不良反应，或者是在暴露与临床表现之间有较长延迟的一类不良反应。癌症就是典型的例证。自发报道的贡献，仅仅是提供了这样的信息。要保护公众免受上市药物对健康的危害需要有步骤的行动。
, http://www.100md.com
在安全监测方面，第三项工作就是保证一旦新的警告或推荐的限制写入药品的标签上，这些信息能有效地传播给处方医师和一般公众。虽然FDA具有很多最新的药方数据，但它并没有一个有组织的计划检查这些重要的警告信息是否被公众留意。有限的资料表明，一些重要的安全信息，例如药品外包装标签上方框内的警告信息，既没有被公众接受，又没有起到多大作用。例如对安定药三唑仑安全性长时间争论的结果之一是增加一个新的药物标签警告，即该药限定只能使用7～10天。几年后FDA的一个工作小组报道，有85%的处方超过了这一使用期限11。同样，有关右丙氧芬成瘾性的新的警告对医师的处方量和超量致死数量亦无警告作用可言12。Ⅰ型抗心律失常药对早产儿心室收缩具有抑制作用，可导致轻度的室性心律失常。在FDA警告不要使用这类药以后，虽然有81%的心内科医师降低了新处方的用量，但仍有同样百分比的医师对他们的患者继续使用这类药物13。
虽然很少有人要求FDA对药品的使用进行管理，但是安全性监测确实应包含一些很重要的已知危害的监视，并应定期报道公众和处方医师的反应。同样，探究为什么重要的安全性警告未被注意也是重要的。是不是“亲爱的医生”这类信件和标签改变被淹没在医药市场及送到医师办公室的广告信息之中?FDA和其他机构均未有组织有计划地探讨重要警告信息是否达到了它的预期的保护公众的目的。如果没有，是否找到了原因。
, http://www.100md.com
上市后监测的第四个要素涉及警戒计划。这些计划侧重于最一般的药物引起的医学问题，而不是特别可疑的药物。与被动等待的自发报道不同，主动监测包含寻找可灵敏指示可能出现问题的标志物。特别是需要进行常规监测以核对报道的先天缺陷。粒细胞缺乏症(主要由药物引起)和再生障碍性贫血(通常由药物引起)是否与药物有关。很多药物如三环类抗抑郁药、治疗偏头痛药、食欲抑制药、Ⅰ型抗心律失常药、非镇静性抗组胺药，以及强心甙等都与心律失常和其他心脏反应有关，因此可以将它们作为心脏的早期预警系统。在过去的20多年中，FDA对药源性疾病建立了一些特别的研究14，15，但是至今还未进行过常规的监测。就象为了监测新的流感毒株需要建立全球警戒系统一样，为了监测未知的药物反应我们也需要建立早期的预警系统。
有效的安全监测在对已知药物危害采取行动时需要具有独立性和权威性。在批准前试验中未被发现的严重不良反应的发生对药品研制者以及评价和批准该药的FDA机构都是不受欢迎的消息。目前，DPE的权力只限于将收集到的信息和结论回报给FDA考虑小组，即使这些发现对原来批准该药的决定有疑议也是一样16。安全监测应更具独立性的要求已被留意了很长时间。1970年，美国科学院的一个小组曾建议建立一个国家药物监视中心，直接将信息报告FDA专员17。1980年有关处方药使用联合委员会建议，国会应成立药物监测中心，并应完全与FDA分离18。1993年，由于FDA高级管理层“认为流行病计划正在退化”，因此进行了自身的对上市后安全监测的冗长回顾19。5位局外专家顾问也都建议给予DPE更多的独立性，他们大多倡议成立一个独立办公室直接向FDA专员报告19。
, 百拇医药
在英国，上市药品的安全性监测独立于先前的审批部门，提供的报告比美国的更安全。在英国系统中，一个主要部门进行新药的审批，另一个完全独立的部门对批准的药品进行安全性监测，并且可以要求改变药品标签上的内容，甚至完全从市场上撤销19。法国则有另外一种组织形式，它具有30个地区性药物警戒中心这样发展完备的网络，一个可供医师询问的国家数据库，以及一份重要的关于药物安全性的杂志20。
由于资料有限，加之面对加快新药审批的压力，FDA只能将注意力集中于改善其狭窄使命方面，即鉴别新上市药的不明严重不良反应。没有额外的资金和新的授权，另外3项重要的安全监测工作就不能受到应有的重视。国家仍将在没有可靠资料证实每年有多少人受到严重伤害的情况下，在不知道哪些药需予警惕的情况下，进行药物安全性计划。无法保证重要的安全警告能有效地传播给医师和公众。没有早期预警系统发现最普通的药源性疾病。
国家需要一个药物安全性办公室，它应具有权威性、独立性，应有资金和法定授权进行所有4项主要的药物安全性监测工作。用于这个不断膨胀的安全计划的资金应来自制药公司的经费。在安全性管理费用方面，药物制造业承担的费用不应比核工业部门少。核管理委员会的全部费用均由核工业部门承担。按扣除投资计，制药行业早已是国家最有利可图的行业，即使其对消费者承担全部义务，所增加的钱也是很少的。每张处方只收1个便士，对于药物安全监测计划而言便可产生的2千4百万美元的资金。通过同样方法筹集到的额外资金，可以资助其他需要解决的问题，如周期长的药物试验、安全性研究和国家医学学术中心的教育事业。在药物安全性方面的投资，对拯救成千上万条生命，对避免成千上万人发生严重损害具有很大意义。
, http://www.100md.com
From the Center for Health Policy Research, the George Washington University Medical Center, Washington, DC (Mr Moore); the Cardiovascular Health Research Unit, the Departments of Medicine, Epidemiology, and Health Services, University of Washington, Seattle (Dr Psaty); and the Department of Public Health Sciences, Wake Forest University School of Medicine, Winston-Salem, NC (Dr Furberg)
Thomas J. Moore
Bruce M. Psaty, MD, PhD
, http://www.100md.com
curt D. Furberg, MD, PhD
丁光生 校
JAMA 1998;279:1571～1573
参考文献
1. Food and Drug Adrninistration. FDA Analysis of Cardiac Valvular Dysfunction With Use of Appetite Suppressants. Rockville, Md: Division of Phanziacovigilance and Epidemiology, Food and Drug Administration, US Dept of Health and Human Serviees; 1997. Available at: http//www.fda.gov/cder/news/slides/index.htm Accessed April 10, 1998.
, 百拇医药
2. Graham D, Green L. Teamwork Leads to Withdrawal of Diet Drugs. Center for Drug Evaluation and Research, Fed and Drug Administration, US Dept of Health and Human Services; News Aiong the Pike 3:1.
3. Food and Drug Administration Press Office. FDA Approve Allegra-D, Manufacturer to Withdraw Seldane From Marketplace. Food and Drug Administration, US Dept of Health and Human Services; December 29, 1997. FDA Talk Paper.
4. US General Accounting Office. FDA Drug Review: Postapproval Risks, 1976-85. Washington, DC: US General Accounting Office; April 26, 19%. GAO/PEMD-90-15.
, 百拇医药
5. Lazarou J, Pomeranz BH, Corey PN. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patiente: a meta-analysis of prospective studies. JAMA. 1998;279:1200-1204.
6. Reinstein PF, Robinson JI. Annuai adveres drug experence report: 1994. Rockville, Md: Division of Epidemiology and Surveillance, Food and Drug Administration, US Dept of Health and Human Services; undated.
7. Keasler DA. Intreducing Med Watch: a new approach to reporting medication and device adverse effecte and product problems. JAMA. 1993;269:2765-2768.
, 百拇医药
8. Warren JL, McBean AM, Hass SL, Babish JD. Hospitalizations with adverse events caused by digitalis therapy among elderly medic Med. 1994;154:1482-1487.
9. Miwa LJ, Jones JK, Pathiyal A, Hatoum H. Value of epidemiologic studies in determimng the true incidence of adverse effects: the nonsteroidal anti-infiammatory story. Arch Intern Med. 1997,157:2129-2136.
10. Jick H. The discovery of drug in duced illness. N Engi J Med. 1977;296:481-485.
, http://www.100md.com
11. Food and Drug Adminitration. Report of the Halcion Task Force, May 29, 1996. Rockville, Md: Food and Drug Administration, US Dept of Health and Human Services, 1997:35.
12. Sounierai SB, Avoro J, Gortmeder S, Hawley S. Effect of goverment and commercial warnings on reducing prescription misuse: the case of propoxyphene. Am J Public Health. 1987,77:1518-1523.
13. Reiffel JA,Cook JR. Physician attitudes toward the use of lcantiarrhythmics after the Cardiac Arrhythima Suppression Trial (CAST). Am J Cardiol. 1990;66:1262-1264.
, 百拇医药
14. Hine LK, Geretman BB, Wise RP, Tsong Y. Mortality resulting from blood dyscrasias in the United States, 1984. Am J Med. 1990;88:151-153.
15. Strom BL, Carson JL, schinnarR, Snyder ES, ShawM. Descriptive epidemiology of agranulocytosis. Arch Intern Med. 1992;152:1475-1480.
16. Lumpkin MM, Axelrad JA. Final Report of Phase II of the Program Evaluation of the Division of Epidemiology and Drug Surveillance. Rockville, Md: Center for Drug Evaluation and Reserch, Food and Drug Administraion, US Dept of Health and Human Services; 1993.
, 百拇医药
17. Drug Research Board, Nationai Research Council.Report of the International Conference on Adverse Reactions Reporting Systems. Washington, DC: National Academy of Sciences; 1971.
18. Joint Commission on Prescription Drug Use, Inc. Final Report of the Joint Commission on Prescription Drug Use, January 23, 1980. Rockville, Md: Joint Commission on Prescription Drug Use Inc; 1980.
19. Axelrad JA. Program Review of the Division of Epidemiology and Survillance in the Office of Epidemiology and Biostatistics: Phase III Report Summary of Expert Views. Rockville, Md: Center for Drug Evaluation and Research, Food and Drug Administration, US Dept of Health and Human Services; 1993.
20. Aibengres E, Gauthier F, Tillement JP. The current French system of postmarketing surveillance. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol. 1990;28:312-314., 百拇医药