单肺缺血再灌注对对侧肺的影响
作者：向明章 蒋耀光 王如文 范士志 牛会军
单位：向明章 蒋耀光 王如文 范士志 牛会军 400042 重庆,第三军医大学附属大坪医院野战外科研究所胸心外科
关键词：肺缺血再灌注损伤；丙二醛；血栓素；细胞因子
中华创伤杂志980619 【摘要】 目的 探讨单肺缺血再灌注对对侧肺的影响。方法 48只大鼠随机分成缺血再灌注组(IR,鼠数=24)和手术对照组(OC,鼠数=24)。采用左肺在体45分钟热缺血再灌注模型,动态测定双侧肺组织丙二醛(MDA)、血栓素B2(TXB2)、肿瘤坏死因子α(TNFα)和干/湿重(D/W)比值变化。结果 左肺热缺血再灌注后右肺MDA和TXB2含量均呈递增趋势(P<0.05和P<0.01),但升幅明显低于相应时相左肺(P<0.05和P<0.01),右肺TNFα升幅没有左肺大,与OC组相比无显著性差异,D/W比值没有明显变化。结论 左肺热缺血后再灌注不仅造成左肺损伤而且可影响未缺血右肺功能。
, 百拇医药
Effect of Single-Lung-Ischemia-Reperfusion Injury on Contralateral Lung in Rats XIANG Ming-zhang, JIANG Yao-guang, WANG Ru-wen, et al. Dept. of Thoracic Surgery, Daping Hospital, Third Military Medical University, Chongqing 400042
【Abstract】 Aim To investigate the effect of single-lung-ischemia-reperfusion injury on contralateral lung. Methods After the rat models with occlusion of left hilus for 45 minutes was established, forty-eight rats were randomly divided into two groups. In the ischemia-reperfusion (IR) group (n=24), the left lungs were subjected to ischemia without ventilation for 45 minutes, and then reperfused. In the operation control (OC) group (n=24), the lungs were not subjected to ischemia, and was ventilated during the 45-minute ischemia of the IR group. The dynamic changes of malondialdehyde (MDA), thromboxane B2(TXB2), tumor necrosis factor-alpha (TNFα) and dry-wet weight ratioss (D/W) in both lungs were measured. Results In the IR group, with warm ischemia and reperfusion of the left lungs alone, the contents of MDA, TXB2 and TNFα in the right lungs gradually increased compared with those in the OC group (P<0.05 and P<0.01, respectively), but they were significantly inferior to those in the left lungs after the 45-minute period. Conclusion It indicates that warm ischemia for 45 minutes and reperfusion of the left lungs can make deterioration of not only the left lungs but also the contralateral (right) pulmonary function.
, 百拇医药
【Key words】 Lung ischemia-reperfusion injury Malondialdehyde Thromboxane Cytokine
肺移植的移植肺常易发生缺血再灌注损伤。单肺移植是否对对侧肺造成影响有关的研究极少。我们在大鼠左肺在体热缺血再灌注模型上观察了双肺组织丙二醛(MDA)、血栓素B2(TXB2)、肿瘤坏死因子α(TNFα)和干/湿重(D/W)比值的动态变化情况,目的在于研究单肺缺血再灌注对对侧肺的影响。
材料与方法
一、动物模型与分组
健康Wistar大鼠48只(大坪医院实验动物中心提供),体重200～250g,雌雄不拘,随机分为二组。按Eppinger等[1]模型,3%戊巴比妥钠40mg/kg腹腔麻醉后,气管切开,插气管导管接呼吸机控制呼吸,右颈动脉、静脉插管分别接水银检压计和微泵,经左第五肋间开胸,游离左肺门后:(1)肺缺血再灌注组(IR,鼠数=24);静脉注射50U肝素5分钟后于吸气末用无创血管夹阻断左主支气管、左肺动脉和左肺静脉,45分钟后开放行再灌注;(2)手术对照组(OC,鼠数=24):不阻断肺门,继续通气治疗。实验期间按4mg.kg-1.h-1经微泵补入林格氏液。每组分4个时相各处死6只动物,留取标本,进行检测。
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二、检测指标和方法
1.肺组织丙二醛(MDA)含量:采用紫外分光光度法测定。
2.TXB2和TNFα含量:均采用放免法测定,药盒由解放军第三O一医院东亚免疫技术研究所提供。
3.肺组织匀浆蛋白质浓度:采用改良Lowry法测定。
4.肺D/W比值:采用干、湿重法测定。
三、统计学分析
数据以
±s表示,采用t检验,以P<0.05和P<0.01分别表示相差显著和相差非常显著。
结 果
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OC组左、右肺组织MDA、TNFα含量和D/W均无明显变化,左肺TXB2含量明显高于右肺(P<0.05),但升幅不如IR组(P<0.01)。IR组左肺组织各时相MDA、TNFα含量较OC组均呈递增趋势(P<0.05和P<0.01),其中,再灌注4小时后,左肺TXB2含量为OC组的2.0倍,D/W递减(P<0.05和P<0.01);再灌注2小时后,右肺MDA和TXB2均明显高于OC组水平(P<0.05),4小时后仍呈升高趋势,但升幅均明显低于相应时相左肺(P<0.05和P<0.01),右肺TNFα水平虽有升高,但与OC组相比无显著性差异,且明显低于左肺水平(P<0.05和P<0.01)),右肺D/W无明显变化(附表)。
附表 肺组织缺血后及再灌注损伤后MDA、TXB2、TNFα含量和D/W变化(鼠数=6,±s) 时间
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MDA(mmol/mg蛋白)
TXB2(pg/mg蛋白)
TNFa(ng/mg蛋白)
E/W
OC组
IR组
OC组
IR组
OC组
IR组
OC组
IR组
, 百拇医药
缺血后
左肺
1.04±0.09
1.16±0.05
75.76±4.42
100.38±4.52**
6.39±1.01
7.80±1.02
0.18±0.03
0.18±0.01
右肺
1.02±0.05
, 百拇医药
1.09±0.04
66.03±3.58△
66.27±8.19△△
5.50±0.99
5.86±0.61△
0.19±0.01
0.19±0.01
再灌注后 1h
左肺
1.05±0.21
1.24±0.05*
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77.90±6.56
114.55±8.46**
6.75±0.84
9.07±0.06*
0.18±0.01
0.16±0.01*
右肺
1.04±0.10
1.12±0.07
68.96±7.03△
74.93±3.93△△
, 百拇医药
5.55±0.70
5.86±0.84△△
0.19±0.01
0.19±0.01△
再灌注后 2h
左肺
1.04±0.15
1.34±0.05**
78.57±4.10
137.87±5.37**
6.93±0.94
, 百拇医药
9.77±0.85**
0.18±0.01
0.15±0.18*
右肺
1.03±0.08
1.19±0.04*△
69.06±8.52
78.53±3.42*△△
5.70±0.79
5.97±0.68△△
, 百拇医药
0.19±0.01
0.18±0.02△
再灌注后 4h
左肺
1.05±0.09
1.43±0.05**
79.57±2.80
157.97±9.14
7.01±1.25
9.94±1.19**
0.19±0.01
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0.14±0.01**
右肺
1.04±0.07
1.23±0.05*△
71.27±5.31△
89.83±3.67**△△
5.90±0.90
6.50±0.58△△
0.18±0.01
0.18±0.02△△
, 百拇医药
与OC比较:*P<0.05 **P<0.01, 与左肺比较:△P<0.05 △△P<0.01
讨 论
缺血和再灌注对移植器官是不可避免的。肺的缺血再灌注损伤是影响移植肺功能的重要因素,已有许多实验研究了其发生的可能原因和防治方法[2～4]。热缺血再灌注损伤包括缺血本身和再灌注所引起的细胞损害。当一个器官经受热缺血时,细胞能量代谢即由有氧代谢转变为无氧酵解而使ATP生成减少。由于细胞ATP水平下降直接影响ATP依赖性酶的功能活性和细胞膜离子转运功能,导致细胞膜的去极化、胞内Ca2+和水的积聚[5]。细胞内Ca2+增加,激活黄嘌呤脱氢酶/氧化酶和磷脂酶,使氧自由基(OFR)和花生四烯酸(AA)代谢产物(血栓素、白三烯等)大量产生,引起内皮细胞功能改变和肿胀变性,导致“无复流” 现象发生[6～8]。受损的内皮和肺泡上皮细胞可分泌多种炎症介质和因子,激活补体和凝血系统,导致炎症反应,炎症细胞如中性粒细胞和单核/巨噬细胞又释放OFR、蛋白酶和细胞因子等,引起组织结构成分变性和细胞膜通透性增加,加重内皮和肺泡上皮细胞损害[9，10]。当肺泡毛细血管膜通透性增加时,不仅血循环中炎症介质和因子可进入肺泡内,而且肺泡内炎症介质和因子也可返回血循环,从而使炎症反应不断放大[11]。
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在本研究模型上,IR组在左肺热缺血期间,右肺承受与心输出量相等的血流量,而且由于低氧性肺动脉痉挛和微血栓引起的左肺“无复流”现象,再灌注即刻右肺血流量仍然相当高,这种高血流量可引起血管内皮细胞的机械损害,导致血管外肺水量增加。由于左肺缺血再灌注损伤产生的OFR、血栓素、细胞因子和其他炎症介质和因子被冲洗出和释放到血流中,未被 代谢仍有活性的炎症介质和因子随血流到达右肺,引起右肺损伤。Watanabe等[5]认为由于左肺血管痉挛和微血栓,这种血流中炎症介质和因子甚至可引起比热缺血左肺更严重的右肺损害。
笔者发现,OC组左、右肺MDA、TNFα含量没有明显变化,而TXB2含量左肺明显高于右肺,但升幅不如IR组,提示手术操作亦可诱使左肺损害。IR组各时相左肺MDA、TNFα和TXB2含量均呈递增态势;再灌注2小时后右肺MDA和TXB2也明显高于OC组水平,4小时仍呈升高趋势,但升幅均明显低于左肺,右肺TNFα含量虽有升高,但与OC组相比无显著性差异。这些结果提示左肺45分钟热缺血后再灌注不仅引起同侧肺损伤,而且也对对侧右肺功能造成损害。这可能是因为左肺受手术操作、缺血和再灌注损伤的影响,而未缺血右肺则主要由左肺损伤产生的炎症介质和因子所引起的损害所致。在本研究中,两组间右肺组织D/W比值没有差异,左肺D/W比值IR组明显降低,而OC组没有变化,间接表明左肺缺血再灌注造成同侧肺泡毛细血管膜通透性增加和肺水肿形成,但尚未引起对侧肺泡毛细血管膜通透性改变。这与文献报道的对侧肺血管通透性增加有所不同,可能与缺血时间过短或再灌注观察时间不够有关,但再灌注4小时后,两侧肺均未见恢复迹象,上述介质和因子含量非但没有降低,反而逐渐升高。因此,延长再灌注时间以观察其恢复过程可能是必需的。
, 百拇医药
笔者采用单侧肺门游离热缺血45分钟模型代替自体单肺移植模型,操作简单,手术损伤小。通过本实验研究,我们得出如下结论:左肺缺血再灌注可影响未缺血右肺,表现为右肺MDA、TXB2和TNFα水平升高,但升幅较缺血左肺低,这种影响从肺再灌注2小时后开始,4小时仍在继续。
参考文献
[1]Eppinger MJ, Ward PA, Jones ML, et al. Disparate effects of nitric oxide on lung ischemia-reperfusion injury. Ann Thorac Surg, 1995, 60∶1169.
[2]Yamashita M, Schmid RA, Ando K, et al. Nitroprussside ameliorates lung allograft reperfusion injury. Ann Thorac Surg, 1996, 62∶791.
, http://www.100md.com
[3]Lindberg L, Kimblad PO, Sj
berg T, et al. Inhaled nitric oxide reveals and attenutes endothelial dysfunction after lung transplantation. Ann Thorac Surg, 1996, 62∶1639.
[4]Aoe M, Trachiotis GD, Okabayashi K, et al. Administration of prostaglandin E2 after lung transplantation improves early graft function. Ann Thorac Surg, 1994, 58∶655.
[5]Watanabe A, Kawaharada N, Kusajima K, et al. Contralateral lung injury associated with single-lung-ischemia-reperfusion injury. Ann Thorac Surg, 1996, 62∶1644.
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[6]Ljungman AG, Grum CM, Deeb GM, et al. Inhibition of cyclooxygenase metabolite production attenuates ischemia-reperfusion lung injury. Ann Rev Respir Dis, 1991, 143∶610.
[7]McCord JM. Oxygen-derived radicals: A link between reperfusion injury and inflammation. Fed Proc, 1987, 46∶2402.
[8]Schmid-Schonbein GW. Capillary plugging by granulocytes and the no-reflow phenomenon in the microcirculation. Fed Proc, 1987, 46∶2397.
, 百拇医药
[9]Saugsted OD, Hallmann M, Abraham JL, et al. Hypoxanthine and oxygen induced lung injury: A possible basic mechanism of tissue damage. Pediatr Res, 1984, 18∶501.
[10]Movat HZ. Tumor necrosis factor and interleukin-1: Role in acute inflammation and microvascular injury. J Lab Clin Med, 1987, 110∶668.
[11]Tutor JD, Mason CM, Dobard E, et al. Loss of compartmentalization of alveolar tumor necrosis factor after lung injury. Ann J Respi Critr Care Med, 1994, 149∶1107.
(收稿:1998-04-16), 百拇医药
单位：向明章 蒋耀光 王如文 范士志 牛会军 400042 重庆,第三军医大学附属大坪医院野战外科研究所胸心外科
关键词：肺缺血再灌注损伤；丙二醛；血栓素；细胞因子
中华创伤杂志980619 【摘要】 目的 探讨单肺缺血再灌注对对侧肺的影响。方法 48只大鼠随机分成缺血再灌注组(IR,鼠数=24)和手术对照组(OC,鼠数=24)。采用左肺在体45分钟热缺血再灌注模型,动态测定双侧肺组织丙二醛(MDA)、血栓素B2(TXB2)、肿瘤坏死因子α(TNFα)和干/湿重(D/W)比值变化。结果 左肺热缺血再灌注后右肺MDA和TXB2含量均呈递增趋势(P<0.05和P<0.01),但升幅明显低于相应时相左肺(P<0.05和P<0.01),右肺TNFα升幅没有左肺大,与OC组相比无显著性差异,D/W比值没有明显变化。结论 左肺热缺血后再灌注不仅造成左肺损伤而且可影响未缺血右肺功能。
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Effect of Single-Lung-Ischemia-Reperfusion Injury on Contralateral Lung in Rats XIANG Ming-zhang, JIANG Yao-guang, WANG Ru-wen, et al. Dept. of Thoracic Surgery, Daping Hospital, Third Military Medical University, Chongqing 400042
【Abstract】 Aim To investigate the effect of single-lung-ischemia-reperfusion injury on contralateral lung. Methods After the rat models with occlusion of left hilus for 45 minutes was established, forty-eight rats were randomly divided into two groups. In the ischemia-reperfusion (IR) group (n=24), the left lungs were subjected to ischemia without ventilation for 45 minutes, and then reperfused. In the operation control (OC) group (n=24), the lungs were not subjected to ischemia, and was ventilated during the 45-minute ischemia of the IR group. The dynamic changes of malondialdehyde (MDA), thromboxane B2(TXB2), tumor necrosis factor-alpha (TNFα) and dry-wet weight ratioss (D/W) in both lungs were measured. Results In the IR group, with warm ischemia and reperfusion of the left lungs alone, the contents of MDA, TXB2 and TNFα in the right lungs gradually increased compared with those in the OC group (P<0.05 and P<0.01, respectively), but they were significantly inferior to those in the left lungs after the 45-minute period. Conclusion It indicates that warm ischemia for 45 minutes and reperfusion of the left lungs can make deterioration of not only the left lungs but also the contralateral (right) pulmonary function.
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【Key words】 Lung ischemia-reperfusion injury Malondialdehyde Thromboxane Cytokine
肺移植的移植肺常易发生缺血再灌注损伤。单肺移植是否对对侧肺造成影响有关的研究极少。我们在大鼠左肺在体热缺血再灌注模型上观察了双肺组织丙二醛(MDA)、血栓素B2(TXB2)、肿瘤坏死因子α(TNFα)和干/湿重(D/W)比值的动态变化情况,目的在于研究单肺缺血再灌注对对侧肺的影响。
材料与方法
一、动物模型与分组
健康Wistar大鼠48只(大坪医院实验动物中心提供),体重200～250g,雌雄不拘,随机分为二组。按Eppinger等[1]模型,3%戊巴比妥钠40mg/kg腹腔麻醉后,气管切开,插气管导管接呼吸机控制呼吸,右颈动脉、静脉插管分别接水银检压计和微泵,经左第五肋间开胸,游离左肺门后:(1)肺缺血再灌注组(IR,鼠数=24);静脉注射50U肝素5分钟后于吸气末用无创血管夹阻断左主支气管、左肺动脉和左肺静脉,45分钟后开放行再灌注;(2)手术对照组(OC,鼠数=24):不阻断肺门,继续通气治疗。实验期间按4mg.kg-1.h-1经微泵补入林格氏液。每组分4个时相各处死6只动物,留取标本,进行检测。
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二、检测指标和方法
1.肺组织丙二醛(MDA)含量:采用紫外分光光度法测定。
2.TXB2和TNFα含量:均采用放免法测定,药盒由解放军第三O一医院东亚免疫技术研究所提供。
3.肺组织匀浆蛋白质浓度:采用改良Lowry法测定。
4.肺D/W比值:采用干、湿重法测定。
三、统计学分析
数据以
±s表示,采用t检验,以P<0.05和P<0.01分别表示相差显著和相差非常显著。结 果
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OC组左、右肺组织MDA、TNFα含量和D/W均无明显变化,左肺TXB2含量明显高于右肺(P<0.05),但升幅不如IR组(P<0.01)。IR组左肺组织各时相MDA、TNFα含量较OC组均呈递增趋势(P<0.05和P<0.01),其中,再灌注4小时后,左肺TXB2含量为OC组的2.0倍,D/W递减(P<0.05和P<0.01);再灌注2小时后,右肺MDA和TXB2均明显高于OC组水平(P<0.05),4小时后仍呈升高趋势,但升幅均明显低于相应时相左肺(P<0.05和P<0.01),右肺TNFα水平虽有升高,但与OC组相比无显著性差异,且明显低于左肺水平(P<0.05和P<0.01)),右肺D/W无明显变化(附表)。
附表 肺组织缺血后及再灌注损伤后MDA、TXB2、TNFα含量和D/W变化(鼠数=6,
±s) 时间, http://www.100md.com
MDA(mmol/mg蛋白)
TXB2(pg/mg蛋白)
TNFa(ng/mg蛋白)
E/W
OC组
IR组
OC组
IR组
OC组
IR组
OC组
IR组
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缺血后
左肺
1.04±0.09
1.16±0.05
75.76±4.42
100.38±4.52**
6.39±1.01
7.80±1.02
0.18±0.03
0.18±0.01
右肺
1.02±0.05
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1.09±0.04
66.03±3.58△
66.27±8.19△△
5.50±0.99
5.86±0.61△
0.19±0.01
0.19±0.01
再灌注后 1h
左肺
1.05±0.21
1.24±0.05*
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77.90±6.56
114.55±8.46**
6.75±0.84
9.07±0.06*
0.18±0.01
0.16±0.01*
右肺
1.04±0.10
1.12±0.07
68.96±7.03△
74.93±3.93△△
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5.55±0.70
5.86±0.84△△
0.19±0.01
0.19±0.01△
再灌注后 2h
左肺
1.04±0.15
1.34±0.05**
78.57±4.10
137.87±5.37**
6.93±0.94
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9.77±0.85**
0.18±0.01
0.15±0.18*
右肺
1.03±0.08
1.19±0.04*△
69.06±8.52
78.53±3.42*△△
5.70±0.79
5.97±0.68△△
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再灌注后 4h
左肺
1.05±0.09
1.43±0.05**
79.57±2.80
157.97±9.14
7.01±1.25
9.94±1.19**
0.19±0.01
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0.14±0.01**
右肺
1.04±0.07
1.23±0.05*△
71.27±5.31△
89.83±3.67**△△
5.90±0.90
6.50±0.58△△
0.18±0.01
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与OC比较:*P<0.05 **P<0.01, 与左肺比较:△P<0.05 △△P<0.01
讨 论
缺血和再灌注对移植器官是不可避免的。肺的缺血再灌注损伤是影响移植肺功能的重要因素,已有许多实验研究了其发生的可能原因和防治方法[2～4]。热缺血再灌注损伤包括缺血本身和再灌注所引起的细胞损害。当一个器官经受热缺血时,细胞能量代谢即由有氧代谢转变为无氧酵解而使ATP生成减少。由于细胞ATP水平下降直接影响ATP依赖性酶的功能活性和细胞膜离子转运功能,导致细胞膜的去极化、胞内Ca2+和水的积聚[5]。细胞内Ca2+增加,激活黄嘌呤脱氢酶/氧化酶和磷脂酶,使氧自由基(OFR)和花生四烯酸(AA)代谢产物(血栓素、白三烯等)大量产生,引起内皮细胞功能改变和肿胀变性,导致“无复流” 现象发生[6～8]。受损的内皮和肺泡上皮细胞可分泌多种炎症介质和因子,激活补体和凝血系统,导致炎症反应,炎症细胞如中性粒细胞和单核/巨噬细胞又释放OFR、蛋白酶和细胞因子等,引起组织结构成分变性和细胞膜通透性增加,加重内皮和肺泡上皮细胞损害[9，10]。当肺泡毛细血管膜通透性增加时,不仅血循环中炎症介质和因子可进入肺泡内,而且肺泡内炎症介质和因子也可返回血循环,从而使炎症反应不断放大[11]。
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在本研究模型上,IR组在左肺热缺血期间,右肺承受与心输出量相等的血流量,而且由于低氧性肺动脉痉挛和微血栓引起的左肺“无复流”现象,再灌注即刻右肺血流量仍然相当高,这种高血流量可引起血管内皮细胞的机械损害,导致血管外肺水量增加。由于左肺缺血再灌注损伤产生的OFR、血栓素、细胞因子和其他炎症介质和因子被冲洗出和释放到血流中,未被 代谢仍有活性的炎症介质和因子随血流到达右肺,引起右肺损伤。Watanabe等[5]认为由于左肺血管痉挛和微血栓,这种血流中炎症介质和因子甚至可引起比热缺血左肺更严重的右肺损害。
笔者发现,OC组左、右肺MDA、TNFα含量没有明显变化,而TXB2含量左肺明显高于右肺,但升幅不如IR组,提示手术操作亦可诱使左肺损害。IR组各时相左肺MDA、TNFα和TXB2含量均呈递增态势;再灌注2小时后右肺MDA和TXB2也明显高于OC组水平,4小时仍呈升高趋势,但升幅均明显低于左肺,右肺TNFα含量虽有升高,但与OC组相比无显著性差异。这些结果提示左肺45分钟热缺血后再灌注不仅引起同侧肺损伤,而且也对对侧右肺功能造成损害。这可能是因为左肺受手术操作、缺血和再灌注损伤的影响,而未缺血右肺则主要由左肺损伤产生的炎症介质和因子所引起的损害所致。在本研究中,两组间右肺组织D/W比值没有差异,左肺D/W比值IR组明显降低,而OC组没有变化,间接表明左肺缺血再灌注造成同侧肺泡毛细血管膜通透性增加和肺水肿形成,但尚未引起对侧肺泡毛细血管膜通透性改变。这与文献报道的对侧肺血管通透性增加有所不同,可能与缺血时间过短或再灌注观察时间不够有关,但再灌注4小时后,两侧肺均未见恢复迹象,上述介质和因子含量非但没有降低,反而逐渐升高。因此,延长再灌注时间以观察其恢复过程可能是必需的。
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笔者采用单侧肺门游离热缺血45分钟模型代替自体单肺移植模型,操作简单,手术损伤小。通过本实验研究,我们得出如下结论:左肺缺血再灌注可影响未缺血右肺,表现为右肺MDA、TXB2和TNFα水平升高,但升幅较缺血左肺低,这种影响从肺再灌注2小时后开始,4小时仍在继续。
参考文献
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(收稿:1998-04-16), 百拇医药